β-肾上腺素受体阻断药

1、-肾上腺素受体阻断药 19481948年年Ahlquist肾上腺素受体有肾上腺素受体有-R-R和和-R-R。 理论太过新颖理论太过新颖 药理学和实验疗法通讯杂志药理学和实验疗法通讯杂志拒之门外拒之门外 “亚伯奖（亚伯奖（AbelAwardAbelAward）” 美国生理学杂志美国生理学杂志 伟大的生理学者W.Hamilton 私交n 1958年年 礼来公司和正寻找长效专一支气管扩张剂礼来公司和正寻找长效专一支气管扩张剂IsopIsop，制备了制备了二氯异丙肾上腺素二氯异丙肾上腺素 (dichloroisoprenaline,DCI)。第一个。第一个-R阻断药阻断药 James W.Black,

2、 James W.Black, 19581958被英国皇家工业集团（被英国皇家工业集团（ICIICI集团）集团）高级药理学家高级药理学家 BlackBlack设想冠心病的治疗与其增加冠脉流量，不设想冠心病的治疗与其增加冠脉流量，不如阻断交感神经，减少心肌耗氧量。如阻断交感神经，减少心肌耗氧量。 他深入研究他深入研究DCIDCI的药理学特性和细胞间的信息传的药理学特性和细胞间的信息传递的出现使寻找递的出现使寻找-R-R阻断剂成为药理学的一个鲜阻断剂成为药理学的一个鲜明的课题。明的课题。 6262年年 丙奈洛尔（丙奈洛尔（pronethalol,ICI38174）问世。小）问世。小鼠胸腺癌鼠胸腺癌

3、 不久没有严重不良反应更有效的普奈洛尔不久没有严重不良反应更有效的普奈洛尔（propranololpropranolol，PPPP）研制成功。）研制成功。 1988 1988 他和葛兰素的他和葛兰素的G.G.艾利昂和艾利昂和G.G.希钦斯因为药希钦斯因为药物治疗重要原理的发现物治疗重要原理的发现 诺贝尔医学奖诺贝尔医学奖Avalanche-like increase in commercially available -sympatholyticsICI ：普萘诺尔，阿替诺尔，普拉诺尔Hssle：alprenolol阿斯特拉：metoprolol道山士：pindolol汽巴：oxprenolo

4、l。竞争性竞争性The effect in an anesthetized dog of the injection of epinephrine before and after propranolol. 本类药对本类药对-受体具有高度受体具有高度选择性；选择性；对对-受体亚型的选择性受体亚型的选择性选择性指数受体选择性指数受体1之之PA2受体受体2之之PA2(partial agonistic activity,PAA) 内在拟交感活性内在拟交感活性 药物药物50 二氯异丙肾二氯异丙肾, 吲哚洛尔吲哚洛尔25-50 普拉洛尔普拉洛尔 ， INPEA10-25 阿普洛尔阿普洛尔 ， 氧烯洛尔

5、氧烯洛尔0-10 醋丁洛尔醋丁洛尔 ， 阿替洛尔阿替洛尔 美托洛尔美托洛尔 ， 纳多洛尔纳多洛尔 普奈洛尔普奈洛尔 ， 噻吗洛尔噻吗洛尔：PD对高血压的疗效与对高血压的疗效与PP等无等无PAA的的-R阻断药比较并无显著差别，对于心绞痛阻断药比较并无显著差别，对于心绞痛的疗效也不亚于普奈洛尔。的疗效也不亚于普奈洛尔。：给给18例有例有PP致支气管痉挛史的病致支气管痉挛史的病人应用人应用PD并未招致并未招致1秒钟强行呼气量秒钟强行呼气量/同期量同期量的恶化；具有的恶化；具有PAA的的-受体阻断药久用不易受体阻断药久用不易发生发生VLDL的升高，的升高，HDL胆固醇降低。胆固醇降低。（1 m）停药后

6、对异丙肾上腺素的反应）停药后对异丙肾上腺素的反应是：用是：用PP和美托洛尔的病人全部出现反跳性和美托洛尔的病人全部出现反跳性增敏现象，在增敏现象，在PD组组10人中则均未出现。人中则均未出现。 多数为异丙肾上腺素的衍生物多数为异丙肾上腺素的衍生物 基本结构包括：一个芳香环（儿基本结构包括：一个芳香环（儿茶酚环、苯环、萘环或其他芳香茶酚环、苯环、萘环或其他芳香环、杂环）；一个乙胺基链，胺环、杂环）；一个乙胺基链，胺基头可连接不同的集团；芳香环基头可连接不同的集团；芳香环与乙胺基链之间加上与乙胺基链之间加上“OCHO”，可加强，可加强-受体阻断作用。受体阻断作用。本类药阻断本类药阻断-AR作用强度

7、取决作用强度取决于机体受去甲肾上腺素能神经控于机体受去甲肾上腺素能神经控制的程度，例如对正常人安静休制的程度，例如对正常人安静休息时的心脏作用较弱；而对交感息时的心脏作用较弱；而对交感神经控制较强的心脏如剧烈活动神经控制较强的心脏如剧烈活动或病理状态时则作用显著。或病理状态时则作用显著。药物药物 剂量剂量 静息静息HR 运动运动HR (mg) (bmp) (bmp)对照对照 0 730 1636普奈洛尔普奈洛尔 7832 618 1158*美托洛尔美托洛尔 8133 566* 1168*吲哚洛尔吲哚洛尔 751.7 7110 1244*一、心脏：心率减慢；传导减慢；一、心脏：心率减慢；传导减慢

8、；心排出量减少；心肌收缩速率降心排出量减少；心肌收缩速率降低。低。 机制：阻断心脏机制：阻断心脏1-受体。受体。违禁药1.阻断阻断2-R介导的血管舒张效应；介导的血管舒张效应；各器官除脑血管外，血流量不同程各器官除脑血管外，血流量不同程度下降，具度下降，具PAA的可使血流量增加。的可使血流量增加。2.抑制肾上腺素神经系统激活所抑制肾上腺素神经系统激活所 致的肾素分泌。致的肾素分泌。3.短期效果可致外周阻力升高，短期效果可致外周阻力升高， 长期应用可降低外周阻力。长期应用可降低外周阻力。机制机制:1.心脏抑制心脏抑制2.抑制肾素释放抑制肾素释放3.抑制去甲肾上腺素释放抑制去甲肾上腺素释放4.抑制

9、中枢神经系统抑制中枢神经系统 使之收缩而气道阻力增加使之收缩而气道阻力增加对正常人影响小选择性1-R阻断药此作用较弱支哮患者可诱发或加重哮喘，应禁用非选择行-R阻断药。不影响糖正常人血糖水平，影响糖正常人血糖水平，也不影响胰岛素的降低血糖糖代谢：也不影响胰岛素的降低血糖糖代谢：不影响糖正常人血糖水平，也不影响不影响糖正常人血糖水平，也不影响胰岛素的降低血糖作用；但能延缓用胰岛素的降低血糖作用；但能延缓用胰岛素后血糖的恢复。普奈洛尔可略胰岛素后血糖的恢复。普奈洛尔可略降低葡萄糖耐量。降低葡萄糖耐量。TG、 VLDL HDL-R阻断药能减少交感神阻断药能减少交感神经兴奋所致肾素的释放。经兴奋所致肾

10、素的释放。抑制肾素释放不是其降压抑制肾素释放不是其降压的主要机制。的主要机制。具有局部麻醉作用，在心肌电生具有局部麻醉作用，在心肌电生理研究中表现为奎尼丁样稳定膜理研究中表现为奎尼丁样稳定膜电位作用。电位作用。高浓度产生，与高浓度产生，与-R阻断无关。阻断无关。局部麻醉作用成为局部滴眼治疗局部麻醉作用成为局部滴眼治疗青光眼时的副作用。青光眼时的副作用。缓解焦虑基本药理作用基本药理作用一、一、 -受体阻断受体阻断I.心脏心脏: :阴性四变阴性四变II.血管血管: :短期外周阻力短期外周阻力， 长期应用外周阻力长期应用外周阻力III.血压血压: :血压缓慢血压缓慢IV.支气管支气管: :气道阻力气

11、道阻力V、代谢的影响、代谢的影响: :对血脂对血脂( (TG , ,HDL )、血糖有、血糖有一定不良影响一定不良影响VI、抑制肾素释放：、抑制肾素释放：二、部分激动活性：二、部分激动活性：对特殊病人有益对特殊病人有益三、膜稳定作用：三、膜稳定作用：与治疗作用无明显关系与治疗作用无明显关系-受体阻断药的不良反应受体阻断药的不良反应 心脏抑制：心脏抑制： 1-受体阻断，与钙通道阻滞剂合用：重症低血受体阻断，与钙通道阻滞剂合用：重症低血压、心动过缓、充血性心力衰竭和心脏传导异常等。压、心动过缓、充血性心力衰竭和心脏传导异常等。 外周血管阻力增加外周血管阻力增加: 加重呼吸道阻塞症状：加重呼吸道阻塞

12、症状： 对中枢神经系统影响：对中枢神经系统影响：镇静、睡眠紊乱和抑郁镇静、睡眠紊乱和抑郁 停药反应：逐渐减量停药反应：逐渐减量 对糖尿病和甲亢病人的影响：对糖尿病和甲亢病人的影响：加重低血糖反应；掩盖加重低血糖反应；掩盖甲状腺机能亢进病情进展的临床征兆甲状腺机能亢进病情进展的临床征兆。 以受体亚型的选择性和以受体亚型的选择性和PAA为纲，将为纲，将-R阻断药分为五类。阻断药分为五类。1类：类：1, 2-受体阻断药受体阻断药 (有第一代-R阻断药之称)。 1A类：类： 无无PAA的的1, 2-受体阻断药受体阻断药 ，普奈，普奈 洛洛 尔，噻吗洛尔等属之。尔，噻吗洛尔等属之。 1B类：有类：有PA

13、A1, 2-受体阻断药受体阻断药 ,吲哚洛尔吲哚洛尔2类：类： 1-受体阻断药受体阻断药 (第二代-受体阻断药) 2A类：无类：无PAA的的1-R阻断药阻断药 ，阿替洛尔、美托洛尔，阿替洛尔、美托洛尔 2B类：有类：有PAA的的-受体阻断药受体阻断药 ，醋丁洛尔，醋丁洛尔,塞利洛尔塞利洛尔3类：类： ,-受体阻断药受体阻断药 拉贝洛尔拉贝洛尔一、吸收一、吸收 大部分大部分-受体阻断药口服吸收良好，峰受体阻断药口服吸收良好，峰浓度在用药后浓度在用药后1-3h1-3h出现，普奈洛尔和美托洛尔可制出现，普奈洛尔和美托洛尔可制成持续释放制剂。成持续释放制剂。二、二、生物利用度生物利用度：脂溶性高者吸收

14、好，生物利用度脂溶性高者吸收好，生物利用度 低；水溶性高者，吸收率较低，生物利用度较低。低；水溶性高者，吸收率较低，生物利用度较低。三、三、分布分布：脂溶性高者，分布广泛，脂溶性高者，分布广泛，VdVd较大，脑脊液较大，脑脊液中浓度高。中浓度高。四、四、消除消除 脂溶性高者脂溶性高者，肝代谢，半衰期短，肝代谢，半衰期短 脂溶性低者脂溶性低者，原形肾排泄，半衰期长。，原形肾排泄，半衰期长。 脂溶性脂溶性 水溶性水溶性口服吸收口服吸收 快而完全快而完全 较差较差首过消除首过消除 多多 少少生物利用度生物利用度 低低 高高代谢器官代谢器官 肝脏肝脏 肾脏肾脏个体差异个体差异 大大 小小T1/2 短短

15、 长长血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 较高较高 较低较低分布分布 广泛广泛 不广不广透过血脑屏障透过血脑屏障 易易 少少 阿替洛尔和美托洛尔的比较阿替洛尔和美托洛尔的比较 阿替洛尔阿替洛尔 美托洛尔美托洛尔选择指数选择指数 1.71 1.46降低降低FEV1 （）（） 6.6 23.1分配系数分配系数(辛醇辛醇/水水) 0.015 0.98口服吸收率口服吸收率 (%) 46-62 90首过消除首过消除 (%) 0-10 50-60 生物利用度生物利用度 (%) 50-60 40-50t1/2 (h) 6-9 3-4个体差异个体差异 4倍倍 5-20倍倍蛋白结合率蛋白结合率(%) 5% 12%透过

16、血脑屏障透过血脑屏障 不易不易 可透过可透过主要消除途径主要消除途径 肾脏肾脏 肝脏肝脏 共同适应证：高血压、心绞痛、心律失常。共同适应证：高血压、心绞痛、心律失常。 并发哮喘并发哮喘即其它支气管痉挛病人避免使用，必即其它支气管痉挛病人避免使用，必需时，应用需时，应用2 2类，以类，以2B2B类更适用类更适用。 糖尿病、外周血管痉挛性疾病糖尿病、外周血管痉挛性疾病亦避免应用，必亦避免应用，必需时需时2B2B类为宜。类为宜。 甲亢甲亢不宜选用具有不宜选用具有PAAPAA的的B B类，应选用类，应选用A A类类. 心衰病人的应用。心衰病人的应用。美多洛尔控（缓）释美多洛尔控（缓）释剂（剂（MERI

17、T-HF）34%41%49%比索洛尔治比索洛尔治CHF（CIBISI,II）34%21%美国卡维地洛治美国卡维地洛治CHF（US CHFS）65%卡维地洛前瞻随机累卡维地洛前瞻随机累积生存试验积生存试验（COPERNICUS）24%34%35%时衰竭心肌的时衰竭心肌的-R-R向上调节，增加心肌对儿茶向上调节，增加心肌对儿茶酚的敏感性。酚的敏感性。纠正由于交感神经支配不均造成的室壁局部异纠正由于交感神经支配不均造成的室壁局部异常运动，改善心脏舒张功能。常运动，改善心脏舒张功能。抑制抑制RAASRAAS，逆转心肌肥厚。，逆转心肌肥厚。血中儿茶酚，缓解血中儿茶酚，缓解CACA心肌损害，阻止细胞心肌损害，阻止细胞凋亡。凋亡。降低心肌耗氧量和乳酸，纠正心肌细胞中异常降低心肌耗氧量和乳酸，纠正心肌细胞中异常的钙离子。的钙离子。 药动学相互作用药动学相互作用 1.肝药酶诱导使肝药酶诱导使-受体阻断药代谢增加受体阻断药代谢增加 2.血