医用高分子材料稳定及降解

1、医用高分子材料稳定及降解医用高分子材料稳定及降解Applications of Biodegradable Polymers “人耳人耳”老鼠老鼠国家国家“973”计划首席科学家、上计划首席科学家、上海组织工程与开发中心主任海组织工程与开发中心主任 曹谊曹谊林教授林教授方法是将裸鼠的背上割开一个口方法是将裸鼠的背上割开一个口子，然后将已经培养好的子，然后将已经培养好的“耳朵耳朵”植入后缝合。植入后缝合。“耳朵耳朵”是在此之是在此之前一周开始制备的。先用一种高前一周开始制备的。先用一种高分子化学材料分子化学材料聚羟基乙酸作聚羟基乙酸作成成“人耳人耳”的模型支架，然后让的模型支架，然后让细胞在这个

2、支架上繁殖生长。支细胞在这个支架上繁殖生长。支架最后会自己降解消失，架最后会自己降解消失，“耳朵耳朵”便与老鼠浑然成为一体。便与老鼠浑然成为一体。什么是生物医用材料什么是生物医用材料 生物医用材料是一类用于诊断、治疗生物医用材料是一类用于诊断、治疗或替换人体组织、器官或增进其功能的新或替换人体组织、器官或增进其功能的新型高技术材料，是材料科学技术中的一个型高技术材料，是材料科学技术中的一个正在发展的新领域，不仅技术含量和经济正在发展的新领域，不仅技术含量和经济价值高，而且与患者生命和健康密切相关。价值高，而且与患者生命和健康密切相关。近近10多年以来，生物医用材料及制品的多年以来，生物医用材料

3、及制品的市场一直保持市场一直保持20左右的增长率。左右的增长率。 生物医用材料可分为医用金属材料、生物医用材料可分为医用金属材料、医用陶瓷材料和医用高分子材料三大类医用陶瓷材料和医用高分子材料三大类 意义和目的意义和目的 生物医学材料应用广泛，仅高分子材料，生物医学材料应用广泛，仅高分子材料，全世界在医学上应用的就有全世界在医学上应用的就有90多个品种、多个品种、1800余种制品，西方国家在医学上消耗余种制品，西方国家在医学上消耗的高分子材料每年以的高分子材料每年以1020的速度的速度增长。随着现代科学技术的发展尤其是生增长。随着现代科学技术的发展尤其是生物技术的重大突破，生物材料的应用将更物

4、技术的重大突破，生物材料的应用将更加广泛。加广泛。 生物材料市场发展势头迅猛，其发展态势生物材料市场发展势头迅猛，其发展态势已可以与信息、汽车产业在世界经济中的已可以与信息、汽车产业在世界经济中的地位相比。地位相比。 2000年全球医疗器械市场己达年全球医疗器械市场己达1650亿美亿美元，其中生物医学材料及制品约占元，其中生物医学材料及制品约占4050。 组织工程支架材料、药物缓释材料、心血组织工程支架材料、药物缓释材料、心血管系统修复材料、血液净化材料、外科修管系统修复材料、血液净化材料、外科修复和矫形装置等都是高速增长的领域。复和矫形装置等都是高速增长的领域。 生物材料前沿研究不断取得进展

5、，将开拓生物材料前沿研究不断取得进展，将开拓更为广阔的市场空间，并为常规材料的改更为广阔的市场空间，并为常规材料的改整和创新提供导向。预计在今后整和创新提供导向。预计在今后1520年间，生物医学材料产业可达到相当于药年间，生物医学材料产业可达到相当于药物市场份额的规模。物市场份额的规模。我国是生物材料和器械的需求大国我国是生物材料和器械的需求大国 775万肢残患者和每年新增的万肢残患者和每年新增的300万骨损伤患者万骨损伤患者需要大量骨修复材料，需要大量骨修复材料， 2000万心血管病患者每年需要万心血管病患者每年需要24万套人工心瓣万套人工心瓣膜，膜， 2亿至亿至3亿肝炎患者每年需要亿肝炎患

6、者每年需要30万个人工肝，万个人工肝， 肾衰患者每年需要肾衰患者每年需要12万个肾透析器。万个肾透析器。 在亚洲，肿瘤是死亡的主要原因之一；在亚洲，肿瘤是死亡的主要原因之一； 随着人们生活质量的提高，整形、美容正在兴随着人们生活质量的提高，整形、美容正在兴起；起； 计划生育对生物医学材料市场的需求正在增长。计划生育对生物医学材料市场的需求正在增长。 人造皮肤、组织粘合剂、防组织粘连剂等的年人造皮肤、组织粘合剂、防组织粘连剂等的年增长率达增长率达45%左右。左右。 8.1 医用高分子材料体内降解机医用高分子材料体内降解机理理 希望稳定长期植入的材料希望稳定长期植入的材料 希望降解短期、释放生物活

7、性物质希望降解短期、释放生物活性物质 与聚合物本身结构、聚合单体、添加剂、分子与聚合物本身结构、聚合单体、添加剂、分子量及其分布、结晶度、表面形态等性质有关量及其分布、结晶度、表面形态等性质有关 与材料在体内所处的环境有关，包括体液、有与材料在体内所处的环境有关，包括体液、有机大分子（如蛋白质等）、酶、自由基、细胞机大分子（如蛋白质等）、酶、自由基、细胞等等The hypothesis concerning cell/polymer feedback control of biodegradation of biomedical polymerpolymerCell AdhesionCell

8、ActivationMediator SecretionCell RespiratoryBurstPolymer surface degradationPolymer degradation productsComposition, Additives Surface Properties and MorphologyProtein adsorption: Composition Density Coverage ActivityDensity Coverage生物学环境生物学环境 定义：定义：指处于生物系统中的生物医用材料周围的情况指处于生物系统中的生物医用材料周围的情况或条件，包括与其接触

9、的体液、有机大分子、酶、自由或条件，包括与其接触的体液、有机大分子、酶、自由基、细胞等多种因素。基、细胞等多种因素。 生物学环境可分为四个级别：生物学环境可分为四个级别： 生理环境：生理环境：受化学和热学条件控制受化学和热学条件控制 生物生理环境：生物生理环境：生物学条件加上适当的细胞产物（如血清的蛋生物学条件加上适当的细胞产物（如血清的蛋白、酶）白、酶） 生物环境：生物环境：生物生理条件加上适当的有生命的活跃的细胞生物生理条件加上适当的有生命的活跃的细胞 细胞周围环境：细胞周围环境：生物环境的一种特殊情况，即：直接邻近生物环境的一种特殊情况，即：直接邻近有生命的有生命的 活跃细胞周围的条件活

10、跃细胞周围的条件降解机理降解机理 水解作用水解作用 酶解作用酶解作用 细胞免疫细胞免疫 机械应力或应变机械应力或应变Mechanisms of Hydrolysis (One example, for polyesters)Acid-catalyzed hydrolysis:Base-catalyzed hydrolysis (saponification):环境应力开裂环境应力开裂金属离子氧化降解金属离子氧化降解降解机理总结降解机理总结 经过大量研究表明，炎性反应细胞所释放的酶经过大量研究表明，炎性反应细胞所释放的酶（氧化酶和水解酶）、氧化剂（氧化酶和水解酶）、氧化剂（O2 ，H2O2，OH

11、）、酸性物质（如脂肪酸）以及体液中的物）、酸性物质（如脂肪酸）以及体液中的物质（质（Ca2+, 磷脂，胆固醇）等构成了降解环境。磷脂，胆固醇）等构成了降解环境。 所有非内皮化人工合成材料表面在体内均激发所有非内皮化人工合成材料表面在体内均激发一定程度的免疫反应，如炎性反应，因此，在一定程度的免疫反应，如炎性反应，因此，在体内所有的材料都有降解的可能。体内所有的材料都有降解的可能。 材料炎性反应取决于材料表面与体液中蛋白质材料炎性反应取决于材料表面与体液中蛋白质的相互作用，蛋白的吸附和变性是细胞和材料的相互作用，蛋白的吸附和变性是细胞和材料界面上生物学反应的原因。界面上生物学反应的原因。 生物医

12、用高分子的稳定化生物医用高分子的稳定化 添加生物抗氧剂添加生物抗氧剂 如维生素如维生素E 结构上设计生物稳定的结构结构上设计生物稳定的结构 含硅的聚合物含硅的聚合物 含氟的聚合物含氟的聚合物8.3 可降解的生物医用高分子材可降解的生物医用高分子材料料 定义定义：是指在生物体内经水解、酶解等过是指在生物体内经水解、酶解等过程，逐渐降解成低分子量化合物或单体，程，逐渐降解成低分子量化合物或单体，降解产物能被排出体外或能参加体内正常降解产物能被排出体外或能参加体内正常新陈代谢而消失的材料。新陈代谢而消失的材料。按在活体内分解的性质分类按在活体内分解的性质分类 水解型：低级脂肪族聚酯（如聚乳酸、水解型

13、：低级脂肪族聚酯（如聚乳酸、 聚乙醇酸）、聚己内酯、聚酸酐、聚乙醇酸）、聚己内酯、聚酸酐、 聚原酸酯等聚原酸酯等 酶解型：天然蛋白质、合成多肽、多糖类、酶解型：天然蛋白质、合成多肽、多糖类、 核酸、聚羟基丁酸等核酸、聚羟基丁酸等按天然和人工合成分类按天然和人工合成分类 天然材料：胶原、壳聚糖、纤维素、蛋白天然材料：胶原、壳聚糖、纤维素、蛋白 质、天然珊瑚质、天然珊瑚 合成材料：聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、合成材料：聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、 聚酸酐、聚原酸酯等聚酸酐、聚原酸酯等天然的可降解聚合物材料天然的可降解聚合物材料 胶原胶原 优点优点 无抗原性无抗原性 生物相容性好生物相容性好 可参与

14、组织愈合过程可参与组织愈合过程 缺点缺点 降解快降解快 机械强度小机械强度小 应用应用 烧伤创伤敷料烧伤创伤敷料 骨移植替代材料骨移植替代材料 组织再生诱导物组织再生诱导物 交联方法交联方法 物理交联物理交联 化学交联化学交联 纤维蛋白纤维蛋白 一类主要的不溶于水的蛋白质，通常都含一类主要的不溶于水的蛋白质，通常都含有呈现相同二级结构的多肽链有呈现相同二级结构的多肽链,多存在于多存在于血液中，当我们为了不让新鲜的猪血凝固，血液中，当我们为了不让新鲜的猪血凝固，而搅拌猪血，就是破坏了纤维蛋白。许多而搅拌猪血，就是破坏了纤维蛋白。许多纤维蛋白结合紧密，并为单个细胞或整个纤维蛋白结合紧密，并为单个细

15、胞或整个生物体提供机械强度，起着保护或结构上生物体提供机械强度，起着保护或结构上的作用的作用。 纤维蛋白纤维蛋白 纤维蛋白使最早使用的医学材料之一纤维蛋白使最早使用的医学材料之一 纤维蛋白本身作为天然细胞外介质成分，纤维蛋白本身作为天然细胞外介质成分，有较好介导细胞间信号传导及相互作用的有较好介导细胞间信号传导及相互作用的性能。性能。 应用：软骨组织工程应用：软骨组织工程甲壳素及其衍生物甲壳素及其衍生物 甲壳素甲壳素(chitin)亦称甲壳质亦称甲壳质,化学名称为聚化学名称为聚(1,4)-2-乙酚氨基乙酚氨基-2-脱氧脱氧-D-葡萄糖葡萄糖,广泛存在于昆广泛存在于昆虫、甲壳纲动物外壳及真菌细胞

16、壁中虫、甲壳纲动物外壳及真菌细胞壁中,是自然界是自然界中产量仅次于纤维素的天然多糖，是一种低等中产量仅次于纤维素的天然多糖，是一种低等动植物的组成部分，是少见的带正电荷的聚合动植物的组成部分，是少见的带正电荷的聚合物。物。 自然界每年合成的甲壳素估计有数十亿吨之多。自然界每年合成的甲壳素估计有数十亿吨之多。 特点特点 无毒性、无刺激性无毒性、无刺激性 生物相容性生物相容性 生物可降解性生物可降解性 应用应用 人工皮肤人工皮肤 骨修复材料骨修复材料 手术缝线手术缝线 抗凝血材料抗凝血材料 肾用膜肾用膜人工合成的可降解聚合物材料人工合成的可降解聚合物材料Biodegradable solids m

17、ay have differing modes of degradation: Scanning electron micrographs of PLA and PLGA polymer samples undergoing bulk or surface erosion by altering degradation conditions聚原酸酯聚原酸酯(Polyorthoesters,POE) POE是通过多元酸或多元原酸酯与多元是通过多元酸或多元原酸酯与多元醇类经无水条件下缩合形成原酸酯键而制醇类经无水条件下缩合形成原酸酯键而制成。成。 疏水型聚合物疏水型聚合物 不溶于水，溶于不溶于水，

18、溶于THF等有机溶剂等有机溶剂 降解产物无毒、无副作用降解产物无毒、无副作用 降解为降解为“表面融蚀表面融蚀”（surface erosion）POE的水解机理的水解机理按主链结构的不同按主链结构的不同POE分三类分三类二元醇与原酸酯和原碳酸酯经酯交换反应合成的二元醇与原酸酯和原碳酸酯经酯交换反应合成的POE其中其中R1是一个多价烃基是一个多价烃基,R2和和R3也是烃基也是烃基,但其中至少有一个与图中的但其中至少有一个与图中的碳原子通过一个氧原子连接。碳原子通过一个氧原子连接。这类这类POE的水解反应的水解反应其降解产物中有结构为其降解产物中有结构为H-O-C(R2R3)-O-H的有机酸的有机

19、酸,这种这种酸性能催化酯键的水解酸性能催化酯键的水解,因此这类因此这类POE有能够自催化降解有能够自催化降解的功能。的功能。此类此类POE的特点的特点 在加工过程中在加工过程中,因为这类因为这类POE是固体是固体,所以可通所以可通过熔融挤出成形过熔融挤出成形,制成片状制成片状,棒状或纤维状棒状或纤维状,或压或压制成形制成形,还可以用溶剂挥发法成膜。还可以用溶剂挥发法成膜。 在其临床应用中在其临床应用中,可将其制成膜状可将其制成膜状,包载消炎药物包载消炎药物和止血药物和止血药物,贴在创口上贴在创口上,促进创口的愈合促进创口的愈合;制成制成小片小片,植入眼腔内植入眼腔内,释放药物治疗眼疾释放药物治

20、疗眼疾;还可以制还可以制成骨钉等短期体内植入物。成骨钉等短期体内植入物。2. 双烯酮与多元醇反应制备的双烯酮与多元醇反应制备的POE双烯酮与多元醇制备双烯酮与多元醇制备POE的聚合反应的聚合反应赋形剂赋形剂 酸赋形剂加速酸赋形剂加速POE水解水解衣康酸、己二酸、辛二酸等小分子有机酸衣康酸、己二酸、辛二酸等小分子有机酸 碱赋形剂减缓碱赋形剂减缓POE水解水解 常用常用NaOH这类这类POE的特点的特点 在聚合过程中在聚合过程中,若混入三元醇若混入三元醇,则会形则会形成支链或交联的网状结构成支链或交联的网状结构,这种交联这种交联POE的降解也是发生在酯键处的降解也是发生在酯键处,但由于交联作但由于

21、交联作用用,不能马上分解为可溶于水的小分子不能马上分解为可溶于水的小分子,融融蚀作用不明显蚀作用不明显,而且由于降解引起了基材而且由于降解引起了基材结构的缺陷结构的缺陷,药物分子可通过这些缺陷溶药物分子可通过这些缺陷溶于水中于水中,这种药物控释机理由原来的以降这种药物控释机理由原来的以降解控制为主变为以扩散控制为主。解控制为主变为以扩散控制为主。3. 由烷基原酸酯与三元醇聚合成的由烷基原酸酯与三元醇聚合成的POE 所用原酸酯主要有三甲基原乙酸酯所用原酸酯主要有三甲基原乙酸酯,三乙基原乙酸酯。三乙基原乙酸酯。 三元醇：直链的三元醇：直链的1,2,6-己三醇和环状的己三醇和环状的1,1,4-环己三

22、甲醇等。环己三甲醇等。这种这种POE的优点的优点 固体药物能与和聚合物直接通过机械方法固体药物能与和聚合物直接通过机械方法混合均匀混合均匀,不用加热不用加热,也无需溶剂协助也无需溶剂协助,操作操作简便。简便。 可以用较粗的针式注射器注入体内。可以用较粗的针式注射器注入体内。聚酸酐（聚酸酐（polyanlydrides） 20世纪世纪80年代，年代，MIT的的 Langer 注意到酸酐注意到酸酐易于水解的特性，成功将聚酸酐用于药物控易于水解的特性，成功将聚酸酐用于药物控释领域，开创了聚酸酐研究的新纪元。释领域，开创了聚酸酐研究的新纪元。 1996年，年，FDA批准聚酸酐应用于复发恶性脑批准聚酸酐

23、应用于复发恶性脑胶质瘤的术后辅助化疗。胶质瘤的术后辅助化疗。合成方法合成方法 高真空熔融缩聚法普遍采用高真空熔融缩聚法普遍采用 光气或双光气法基本不采用光气或双光气法基本不采用 酰氯羧酸酰化法分子量小，机械强酰氯羧酸酰化法分子量小，机械强度度 差，无实用性差，无实用性 开环聚合法转化率、分子量有待提高开环聚合法转化率、分子量有待提高聚酸酐的降解聚酸酐的降解优异性能优异性能 表面融蚀特性生物可降解材料使药物表面融蚀特性生物可降解材料使药物接近零级释放的重要条件接近零级释放的重要条件 降解速度和药物释放速度可调降解速度和药物释放速度可调 无突释效应，保证了释药体系的安全性无突释效应，保证了释药体系

24、的安全性 良好的生物相容性，细胞毒性小，无致炎、良好的生物相容性，细胞毒性小，无致炎、致热、致突变、致畸等严重病变致热、致突变、致畸等严重病变 组成的药物控释体系具有很好的稳定性组成的药物控释体系具有很好的稳定性在临床医疗上的应用在临床医疗上的应用 脑胶质瘤等恶性实体瘤脑胶质瘤等恶性实体瘤 骨髓炎骨髓炎 胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病局部给药，药剂量小，毒副作用小，持续给药时局部给药，药剂量小，毒副作用小，持续给药时间长间长聚氨基酸聚氨基酸（Polyamineacid） 降解产物为人体必须的氨基酸降解产物为人体必须的氨基酸,生物相容生物相容性较好性较好 氨基酸本身具有多个活性基团点位氨基

25、酸本身具有多个活性基团点位,不论不论是均聚或共聚是均聚或共聚,它都保留着某些活性基团它都保留着某些活性基团,这些基团为材料的功能化具备了条件。这些基团为材料的功能化具备了条件。聚氨基酸材料的功能性聚氨基酸材料的功能性 对聚氨基酸材料的研制中对聚氨基酸材料的研制中,一方面要寻找氨基酸一方面要寻找氨基酸最佳母体结构配比最佳母体结构配比,另一方面则可对已合成的材另一方面则可对已合成的材料进行功能化。在合成过程中可通过对材料开料进行功能化。在合成过程中可通过对材料开环或键入功能性基团使所制备的材料具有智能环或键入功能性基团使所制备的材料具有智能性。性。 一般而言一般而言,在药物接入率相同的情况下在药物

26、接入率相同的情况下,侧链基越侧链基越长长,释放越快释放越快;由于空间位阻的影响由于空间位阻的影响,药物本身的药物本身的结构也有影响结构也有影响,结构复杂的药物易与长侧链的母结构复杂的药物易与长侧链的母体材料结合。体材料结合。聚氨基酸的降解聚氨基酸的降解 通过酰胺键的酶解来实现通过酰胺键的酶解来实现 不同个体之间酶活性的差异很大，很难不同个体之间酶活性的差异很大，很难重现和控制它在体内的降解速度重现和控制它在体内的降解速度假聚氨基酸假聚氨基酸 原因：酰胺键在聚合物主链中反复出现，原因：酰胺键在聚合物主链中反复出现，影响了它的机械性能。影响了它的机械性能。 定义：天然氨基酸通过非酰胺键结合在一定义

27、：天然氨基酸通过非酰胺键结合在一起的聚合物。起的聚合物。 特点：经过主链结构调整的特点：经过主链结构调整的“假聚氨基假聚氨基酸酸”与天然氨基酸相比，机械性能得到改与天然氨基酸相比，机械性能得到改善。善。应用应用 手术缝合线材料手术缝合线材料 人工皮肤人工皮肤 药物控释体系药物控释体系聚己内酯（聚己内酯（polycaprolactone PCL) 结构：由单体结构：由单体己内酯在阳离子、自由己内酯在阳离子、自由基及混合型催化剂作用下开环聚合而成。基及混合型催化剂作用下开环聚合而成。2. 降解降解 酯键的水解，水解中间产物末端的羧基基酯键的水解，水解中间产物末端的羧基基团对团对PCL的降解起催化作

28、用分子量不的降解起催化作用分子量不断下降，不发生形变和失重断下降，不发生形变和失重 体内酶对体内酶对PCL片段的进一步降解起主要作片段的进一步降解起主要作用分子量降低到一定数值后，材料开用分子量降低到一定数值后，材料开始变为碎片并发生失重，逐渐被机体吸收、始变为碎片并发生失重，逐渐被机体吸收、排泄排泄PCL的降解3.性质性质 - -己内酯单体和己内酯单体和PCL PCL 无毒性，生物相容无毒性，生物相容性好性好 PCLPCL的降解速度慢，且多种治疗型药物在的降解速度慢，且多种治疗型药物在PCLPCL中具有良好的通透性。中具有良好的通透性。 可降解性可降解性 原料易得原料易得聚乳酸（聚乳酸（PL

29、A)与聚乙交酯（与聚乙交酯（PGA) 聚乳酸聚乳酸(PLA) 聚乳酸聚乳酸(PLA)又称聚丙交酯又称聚丙交酯,是目前最有前途是目前最有前途的可生物降解聚合物之一。的可生物降解聚合物之一。 的原材料的原材料(淀粉和纤维素淀粉和纤维素)是不会增加是不会增加大气中二氧化碳的农产品。大气中二氧化碳的农产品。 的最终降解产物是的最终降解产物是H2O和和CO2，中间产中间产物乳酸也是体内正常得糖代谢产物。物乳酸也是体内正常得糖代谢产物。1.PLA 的合成的合成 直接法 该法生产出的聚乳酸的相对分子量小于该法生产出的聚乳酸的相对分子量小于4000,强强度低度低,所以实用性不强。所以实用性不强。 间接法 首先

30、将首先将-乳酸用粉末为催化剂减压缩合形成乳酸用粉末为催化剂减压缩合形成丙交酯丙交酯将合成的丙交酯在高温下以为催化剂真空聚合将合成的丙交酯在高温下以为催化剂真空聚合生成聚乳酸。此法合成的分子量高达生成聚乳酸。此法合成的分子量高达7.31042. PLA在生物医学领域的应用在生物医学领域的应用 药物控释体系药物控释体系 骨科固定及组织修复材料骨科固定及组织修复材料 眼科植入材料眼科植入材料 外科手术缝合线外科手术缝合线聚乙交酯（聚乙交酯（PGA） 聚乙交酯（聚乙交酯（PGA）又称聚乙醇酸或聚羟基乙酸。）又称聚乙醇酸或聚羟基乙酸。 它是一种可以被人体吸收的合成聚酯类材料它是一种可以被人体吸收的合成聚

31、酯类材料,也是也是第一种用作可吸收手术缝合线的聚合物。第一种用作可吸收手术缝合线的聚合物。 生物可吸收周期为生物可吸收周期为60。 聚乙交酯的降解速度不仅与聚合物的分子量、结聚乙交酯的降解速度不仅与聚合物的分子量、结晶度、熔点有关晶度、熔点有关,更重要的是受试样几何形状及外更重要的是受试样几何形状及外界环境影响。界环境影响。聚乙交酯（聚乙交酯（PGA） 在现有可生物降解聚合物中聚乙交酯的降解速在现有可生物降解聚合物中聚乙交酯的降解速度较快度较快,尤其是短时间内强度衰减快。尤其是短时间内强度衰减快。 聚乙交酯无毒性聚乙交酯无毒性,有良好的生物相容性和再吸收有良好的生物相容性和再吸收性。性。 然而

32、它的熔点高然而它的熔点高,熔融纺丝有一定困难熔融纺丝有一定困难, 而且它的纤维柔性较差而且它的纤维柔性较差,不易弯曲不易弯曲,编织不便编织不便,且且纤维机械强度不高纤维机械强度不高,难于制成复杂的形状如螺钉难于制成复杂的形状如螺钉等等,所以可以通过与其他材料共聚来改善其性能。所以可以通过与其他材料共聚来改善其性能。共聚物及其特点共聚物及其特点 聚乳酸氨基酸衍生物共聚物聚乳酸氨基酸衍生物共聚物 氨基酸链段的引入氨基酸链段的引入,可以调节聚乳酸材料的降可以调节聚乳酸材料的降解性能解性能; 氨基酸链段带有反应性的官能团侧基氨基酸链段带有反应性的官能团侧基,如如-2,-等等,可以用来固定具有生物活性可

33、以用来固定具有生物活性的分子的分子,如蛋白质如蛋白质,糖类糖类,多肽等多肽等,可改善材料与可改善材料与细胞之间的相互作用。细胞之间的相互作用。 聚乳酸聚乳酸-赖氨酸共聚物赖氨酸共聚物()是聚乳酸是聚乳酸-氨氨基酸共聚物中研究最多的一类。基酸共聚物中研究最多的一类。共聚物及其特点共聚物及其特点 聚乳酸聚氧乙烯共聚物聚乳酸聚氧乙烯共聚物 亲水性的段可以改善的疏水性能亲水性的段可以改善的疏水性能,调节调节其降解速率。其降解速率。 材料表面的可以阻止非特异性蛋白的吸附材料表面的可以阻止非特异性蛋白的吸附, 利用链端头的官能基团固定生物活性分子利用链端头的官能基团固定生物活性分子,还还可以改善细胞可以改

34、善细胞/材料界面材料界面,促进细胞在材料表面的粘附、促进细胞在材料表面的粘附、铺展、分化等。铺展、分化等。 -共聚物不适于作为骨修复、牙修补等共聚物不适于作为骨修复、牙修补等高机械强度要求的材料高机械强度要求的材料,但可用于药物控制释放体系但可用于药物控制释放体系的载体材料的载体材料,通过控制释放药物、细胞生长因子诱导通过控制释放药物、细胞生长因子诱导组织的重建。组织的重建。 -作为一些半衰期短作为一些半衰期短,稳定性差稳定性差,易降解易降解及毒副作用大的药物控释制剂的可溶蚀基材及毒副作用大的药物控释制剂的可溶蚀基材,有效拓有效拓宽了给药途径宽了给药途径,减少给药次数和给药量减少给药次数和给药

35、量,提高了药物的提高了药物的生物利用度生物利用度,最大程度减少了药物对全身特别是肝、最大程度减少了药物对全身特别是肝、肾的毒副作用。肾的毒副作用。Example Structures, Properties, and Applications:8.4 生物降解材料在医学上的生物降解材料在医学上的应用应用 缓释药物缓释药物 small molecules peptides proteins DNA (gene therapy)药物释放模型 生物降解性是药物载体或基因载体的重要特征生物降解性是药物载体或基因载体的重要特征之一，通过降解，载体与药物基因片段定向之一，通过降解，载体与药物基因片段定向进

36、入靶细胞之后，表层的载体被生物降解，芯进入靶细胞之后，表层的载体被生物降解，芯部的药物释放出来发挥疗效，避免了药物在其部的药物释放出来发挥疗效，避免了药物在其他组织中释放。他组织中释放。 可降解性高分子纳米药物和基因载体已成为目可降解性高分子纳米药物和基因载体已成为目前恶性肿瘤诊断与治疗研究中主流，前恶性肿瘤诊断与治疗研究中主流， 研究和发明中超过研究和发明中超过60的药物或基因片段采用的药物或基因片段采用可降解性高分子生物材料作为载体，如聚丙交可降解性高分子生物材料作为载体，如聚丙交酯（酯（ P LA）、聚已交酯（）、聚已交酯（PGA）、聚己内酯）、聚己内酯（PCL）、）、PMMA、聚苯乙烯

37、（、聚苯乙烯（PS）、纤维素、）、纤维素、纤维素聚乙烯、聚羟基丙酸酯、明胶以及它纤维素聚乙烯、聚羟基丙酸酯、明胶以及它们之间的共聚物。们之间的共聚物。 这类材料最突出的特点是生物降解性和生物相这类材料最突出的特点是生物降解性和生物相容性。通过成分控制和结构设计，生物降解的容性。通过成分控制和结构设计，生物降解的速率可以控制，部分聚丙交酯、聚已交酯、聚速率可以控制，部分聚丙交酯、聚已交酯、聚己内酯、明胶及它们共聚物可降解成细胞正常己内酯、明胶及它们共聚物可降解成细胞正常代谢物质代谢物质水和二氧化碳。水和二氧化碳。药物缓释凝胶肿瘤靶向药物药物胶囊结构药物胶囊结构缓释药物的发展方向 Carriers

38、 to Assist Membrane Permeability - Tissue friendly Biocompatible-Bioerodible Injectable Polymers - Embracing the diverse properties of new and emerging drugs Stimuli-Sensitive Polymer - Responding to pH, temperature, and electrochemical stimuli as well as to more subtle specific biochemical triggers

39、 Kinetic- and Equilibrium-Modulated Polymers Platforms for Tissue Engineering 在组织工程中的应用在组织工程中的应用 组织工程学是应用生物学和工程学的原理，组织工程学是应用生物学和工程学的原理，研制和开发能够修复和改善损伤或缺失组织功研制和开发能够修复和改善损伤或缺失组织功能的人造组织或器官的一门新兴学科。组织工能的人造组织或器官的一门新兴学科。组织工程的提出和建立只有程的提出和建立只有10年时间，却得到了迅猛年时间，却得到了迅猛的发展：软骨、骨、肌健等组织再造的成功，的发展：软骨、骨、肌健等组织再造的成功，已展示了其

40、广阔的发展前景；血管、气管等复已展示了其广阔的发展前景；血管、气管等复合组织的再生，标志着组织工程已由单一组织合组织的再生，标志着组织工程已由单一组织再造向复合组织预制迈出了重大一步，而在胰再造向复合组织预制迈出了重大一步，而在胰腺、肝脏等组织再生研究中取得的突破性进展，腺、肝脏等组织再生研究中取得的突破性进展，更向人们展示了人类有能力再生具有复杂组织更向人们展示了人类有能力再生具有复杂组织结构和生理功能的器官。随着组织工程研究的结构和生理功能的器官。随着组织工程研究的不断深入和发展，它必将给生命科学带来革命不断深入和发展，它必将给生命科学带来革命性变化。性变化。 应用工程学和生命科学的原理和

41、方法来了应用工程学和生命科学的原理和方法来了解正常的和病理的哺乳类组织的结构解正常的和病理的哺乳类组织的结构-功功能的关系，并研制活的生物组织代用品，能的关系，并研制活的生物组织代用品，用于修复、维持、改善人体组织的功能。用于修复、维持、改善人体组织的功能。 为了恢复或代替组织和器官的功能而研制为了恢复或代替组织和器官的功能而研制可移植部件或装置时，除了用细胞外基质可移植部件或装置时，除了用细胞外基质之外，还要用活细胞，因此，材料科学和之外，还要用活细胞，因此，材料科学和细胞生物学、细胞工程学占据非常重要的细胞生物学、细胞工程学占据非常重要的地位地位 细胞载体材料细胞载体材料 分离的细胞自身不

42、可能形成组织，它分离的细胞自身不可能形成组织，它们需要生长的临时支架材料，这种三维支们需要生长的临时支架材料，这种三维支架常常模拟其自然对应物架常常模拟其自然对应物-体内的细胞外体内的细胞外基质，它们既起物理支架的作用，又是实基质，它们既起物理支架的作用，又是实质细胞载体外培养和后期植入的粘附物质质细胞载体外培养和后期植入的粘附物质 细胞的分离和培养细胞的分离和培养 从供体组织的健康部位收集个体细胞，从供体组织的健康部位收集个体细胞，分离后，再移植到患者所需要的部位。分离后，再移植到患者所需要的部位。 细胞生长因子细胞生长因子 在组织器官的再造中，各类组织诱导在组织器官的再造中，各类组织诱导因

43、子、生长因子和血管形成刺激因子将有因子、生长因子和血管形成刺激因子将有利于组织的形成，但它不能直接植入体内。利于组织的形成，但它不能直接植入体内。 Tissue engineering : fabrication of biodegradable scaffold, harvest of specific cell populations, seeding of cells on the scaffold, tissue culture in a bioreactor, surgical transplantation, assimilation/remodeling.Schematic re

44、presentation of tissue engineering (J.L. Marler et al., Adv. Drug. Deliv. Rev., 1998, 33, 165).组织工程器官组织工程器官 肝脏肝脏 liver, 尿道组织尿道组织 urological tissue, 皮肤皮肤 skin, 软骨软骨 cartilage, 骨骨 bone, 心血管组织心血管组织 cardiovascular tissues.Schematic comparison of in vitro and in vivo tissue engineering approaches外科修复和矫形装

45、置外科修复和矫形装置 骨夹板骨夹板 韧带和肌键损失的修复韧带和肌键损失的修复 牙周诱导再生和牙槽骨再生牙周诱导再生和牙槽骨再生 颞颌关节盘的修复颞颌关节盘的修复/置换置换 血管支架血管支架神经诱导修复神经诱导修复 基于生物可吸收性高分子可在体内自行降解和基于生物可吸收性高分子可在体内自行降解和被吸收的特性，因此用之于进行神经诱导修复被吸收的特性，因此用之于进行神经诱导修复手术后，可以不必再行二次手术将其取出，是手术后，可以不必再行二次手术将其取出，是理想的神经诱导修复材料。理想的神经诱导修复材料。 近年来国际上已开始了用各种生物可吸收性材近年来国际上已开始了用各种生物可吸收性材料进行神经修复的

46、研究，例如用乙交酯共聚物、料进行神经修复的研究，例如用乙交酯共聚物、用改性的骨胶原和用乳酸己内酯共聚物、脱用改性的骨胶原和用乳酸己内酯共聚物、脱水交联明胶等材料制成管状物进行神经修复的水交联明胶等材料制成管状物进行神经修复的研究，已在断段间研究，已在断段间1015mm左右的神经缺损左右的神经缺损修复上取得了一定的效果。修复上取得了一定的效果。 但是由于这些材料在力学性能、降解和吸收速但是由于这些材料在力学性能、降解和吸收速度等方面还存在着这样那样的问题，特别是还度等方面还存在着这样那样的问题，特别是还不能为受损神经提供所需要的营养物质，因此不能为受损神经提供所需要的营养物质，因此至今都只处于动物试验的阶段。至今都只处于动物试验的阶段。 目前国内骨损伤患者每年约目前国内骨损伤患者每年约300万，对骨万，对骨修复材料的需求为修复材料的需求为200万，实际用量为万，实际用量为50万，万，80%来源于进