新药开发的途径与方法-先导化合物的发现

1、新药开发的途径与方法-先导化合物的发现2 2.1 2.1 先导化合物的发现先导化合物的发现(Lead Compounds) (Lead Compounds) 先导化合物先导化合物是指在药效、选择性、药代动力学性质、理化性质和新是指在药效、选择性、药代动力学性质、理化性质和新颖性等方面表现良好，通过改造有望发展成为药物的化合物。颖性等方面表现良好，通过改造有望发展成为药物的化合物。一、随机发现（偶然发现）一、随机发现（偶然发现）例例1 1 青霉素青霉素例例2 2 心血管药物普萘洛尔（心血管药物普萘洛尔（b b- -受体阻断剂）受体阻断剂） HOHNHCH3CH3ClClHOHNHCH3CH3HO

2、HNHCH3CH3HOHOHOHNHCH3CH3O异异丙丙肾肾上上腺腺素素3 3, ,4 4- -二二氯氯肾肾上上腺腺素素丙丙萘萘洛洛尔尔普普萘萘洛洛尔尔（治疗哮喘）（治疗哮喘）改改造造（活性降低）（活性降低）（活性消失）（活性消失）改改造造合成中偶然用合成中偶然用a a- -萘酚代替萘酚代替b b- -萘酚萘酚（作用相反）（作用相反）3二、从天然化合物的活性成分中获得二、从天然化合物的活性成分中获得OOOOOCH3CH3H3COOOOCH3CH3CH3H3C青蒿素蒿甲醚例例1 1 青蒿素青蒿素我国自主开我国自主开发的抗疟疾新药发的抗疟疾新药从重要黄从重要黄花蒿中提取花蒿中提取含过氧桥的倍半萜

3、含过氧桥的倍半萜(tie)(tie)内酯内酯例例2 2 紫杉醇紫杉醇红豆杉提取（树皮中含量最高，但仅为红豆杉提取（树皮中含量最高，但仅为0.01%0.01%，红豆杉生长缓慢，保护植物），红豆杉生长缓慢，保护植物） 全合成复杂，无工业应用价值。全合成复杂，无工业应用价值。 市场上用市场上用叶子提取得到紫杉醇前体叶子提取得到紫杉醇前体 半合成半合成 4三、以现有突破性药物作先导三、以现有突破性药物作先导模仿新药（模仿新药（mee-too drug)mee-too drug)原型药物（原型药物（prototype drugprototype drug）咪康唑（咪康唑（1968/19711968/19

4、71）硫康唑（硫康唑（1974/19851974/1985）奥昔康唑（奥昔康唑（1975/19831975/1983）SNNClClClNNNClClClClONNClClOOONNO酮康唑（酮康唑（1977/19811977/1981）OHNNNFFNNN氟康唑（氟康唑（1981/19881981/1988）. . 芬替康唑芬替康唑 （1978/19871978/1987） 伊曲康唑伊曲康唑 （1983/19881983/1988）抗真菌药抗真菌药ONNClClClCl5四、四、以体内内源型活性物质作为先导化合物以体内内源型活性物质作为先导化合物 人体是由各种细胞、组织形成的统一机体，通过各

5、种生化反应来调节机体的正常功能。人体内除了含各种生物大分子外，还存在许多其调节作用的小分子。如神经递质乙酰胆碱，各种氨基酸、多肽（松果体素脑白金）。 NHNNH2组组胺胺组胺作用于组胺作用于HH2 2受体，可受体，可刺激胃酸分泌。刺激胃酸分泌。 抗溃疡药物抗溃疡药物西咪替丁西咪替丁NHNSNHNHCH3NCN6五、五、从药物代谢物中寻找从药物代谢物中寻找 药物代谢（转化）大部分失活，通常是降低毒副作用，保留部分活性。 少部分产生其它新的作用。例如例如 磺胺磺胺SOONH2NNNH2H2N百浪多息百浪多息SOONH2H2N磺胺磺胺六、六、从药物合成中间体中发现从药物合成中间体中发现 中间体与目标

6、产物存在结构上的相似性，经过筛选也可成为先导化合物。 如：抗结核药物的寻找NCH3NCOOHNCONHNH2NCHONHC NCSNH2HNH2NCSNH2HN异烟肼异烟醛异烟醛硫代缩氨脲NCONHNH27七、七、通过观察药物的新适应症、副作用（老药新用）通过观察药物的新适应症、副作用（老药新用） 许多药物在临床应用过程中，表现出对某些疾病的非预期的作用，从而发现了新的适应症。 临床偶然发现的新活性化合物临床偶然发现的新活性化合物8八、八、组合化学和高通量筛选组合化学和高通量筛选九、九、基于生物大分子结构设计而得（合理药物设计）基于生物大分子结构设计而得（合理药物设计）通常采用计算机辅助设计方

7、法基于 “锁钥原理” 进行。药物（配体药物（配体, Ligand, Ligand）靶标（受体靶标（受体, , 酶）酶）9十、十、其它其它反义寡核苷酸反义寡核苷酸 （主要用于抗病毒药物）根据核酸间碱基互补碱基互补原理，利用一小段外源性的RNA，与病毒的DNA形成杂合体，从而阻止病毒的复制和转录。10一、烷基链或环的改造一、烷基链或环的改造例例 吗啡的结构改造吗啡的结构改造最简单的先导化合物改造（环链；链环；增加或减少双键） 环链环链天然产物通常为多环结构，将先导物的不同环系分别破裂是一种常用的方法。 ONCH3OHOH吗啡NCH3OHOH吗啡喃NCH3OH苯吗喃NCH3COOC2H5苯基哌啶NO

8、CH3H3CH3CCH3美沙酮 2.2 2.2 先导化合物的优化先导化合物的优化11二、生物电子等排原理二、生物电子等排原理三、前药原理三、前药原理单独讲解12四、软药四、软药近年来为设计安全且温和的药物而提出的一个概念。目的：降低药物的毒副作用。目的：降低药物的毒副作用。 HOOHOH3COCOH2CO3-螺噻唑衍生物 体内HOOHOH3COCOH2CSNHRRCOOC4H9R=H, CH313五、硬药五、硬药软药软药药物本身毒性较大，代谢后毒性变小，设法使其代谢。硬药硬药药物本身毒性小，但代谢后毒性变大，因此设法使其不代谢。 直接从胆汁或肾排泄。（比较少见） 人们已成功应用“硬药设计”原理

9、成功设计了目前临床广泛应用的骨吸收抑制剂双膦酸盐(biophosphonates)（治疗骨质疏松症）。 阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠第二代双膦酸盐14六、孪药六、孪药 （协同性前药）（协同性前药）孪药孪药指将两种药物的结构拼合在同一分子内，或将两者的药效基指将两种药物的结构拼合在同一分子内，或将两者的药效基团兼容于同一分子中，使形成的药物或兼容两者的性质、强化药理作团兼容于同一分子中，使形成的药物或兼容两者的性质、强化药理作用、减少各自的毒副作用，或使两者取长补短、发挥各自的药理作用，用、减少各自的毒副作用，或使两者取长补短、发挥各自的药理作用，协同完成治疗过程。协同完成治疗过程。例例1 1（作用类型

10、相同的药物拼合）（作用类型相同的药物拼合） 含羧酸的阿司匹林阿司匹林和含有酚羟基的对乙酰氨基酚（扑热息痛扑热息痛）拼合成酯前药扑炎痛扑炎痛（贝诺酯），它既保留二者原有作用，又降低了胃肠道副作用（儿童用药）。优于该两药等剂量混合服用。 OOHNOOOHNOHOOHOOO+阿司匹林阿司匹林扑热息痛扑热息痛扑炎痛扑炎痛15例例2 2（作用类型相近的药物拼合）（作用类型相近的药物拼合） HNNH2ONSOHOOOHOSNOOO氨苄西林氨苄西林 青霉烷砜酸青霉烷砜酸 ( (舒巴坦舒巴坦) )+HNNH2ONSOOOOOSNOOO舒他西林舒他西林 氨苄西林氨苄西林为广谱抗生素，但对-内酰氨酶稳定性差，青霉

11、烷砜酸（舒巴坦）青霉烷砜酸（舒巴坦）是一个-内酰氨酶抑制剂，本身抗菌作用微弱或无抗菌活性；利用拼合原理将二者通过亚甲基二酯键(缩醛) 拼合起来，生成舒他西林舒他西林，该双酯进入体内后，经酯酶分解为氨苄西林和青霉烷砜酸，发挥药物协同作用，且口服效果好。OEtOEtH+16例例3 3（作用类型不同的药物拼合）（作用类型不同的药物拼合） 联合用药联合用药在治疗某些疾病方面有一定的优势（中药复方、鸡尾酒疗法）。如利尿药与-受体阻断剂联合使用被广泛用于一线治疗高血压。OOHNHR-受体阻断剂H2NSClSO2NH2OO利尿药OOHNHHNSClSO2NH2OOBS320BS320+ +17七、定量结构七

12、、定量结构- -活性关系（活性关系（QSAR）活性活性 结构结构pKi=5.3 pKipKi描述符描述符预测模型预测模型(QSAR方程方程):pKi = a(V) + b(m) + c(Estate) + d多元线性回归多元线性回归优点：优点：只要有分子结构，就可以从QSAR模型预测该化合物的药效。计算计算V，m m，EstatepKi18 2.3 2.3 生物电子等排原理生物电子等排原理( (mee-too Drugmee-too Drug）生物电子等排原理定义生物电子等排原理定义用新的原子或基团替换原药物分子结构中的某些原子或基团用新的原子或基团替换原药物分子结构中的某些原子或基团 药物药

13、物设计方法。设计方法。使新化合物优于、近于或拮抗原药物使新化合物优于、近于或拮抗原药物外层电子数相等或理化性质相近的外层电子数相等或理化性质相近的19二、药物开发中的生物电子等排体二、药物开发中的生物电子等排体20OHCO2HOOHOHHOOOOHOHO1987年默克公司开发的洛伐他汀洛伐他汀属于第一个上市的羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂药物，将其3-甲基用羟基取代，并且内酯环开环，形成普伐他汀普伐他汀（1991年上市）。普伐他汀及其代谢物在血浆和尿中无积蓄性，是安全性、耐受性及疗效都较好的药物，适用于原发性及继发性高胆固醇血症的治疗。 洛伐他汀洛伐他汀普伐他汀普伐他汀1. 1. 一价生物电子等

14、排体修饰三、经典的生物电子等排体三、经典的生物电子等排体NNClNNBr氯苯那敏氯苯那敏 溴苯那敏溴苯那敏 丙胺类H1受体拮抗剂 NNOClNNOClFH安定安定 氯地西泮氯地西泮 H和F虽然电子结构不尽相同，但是属原子半径，体积最小的元素，它们之间的交换可以得到药理作用相近或者拮抗作用的药物。 212. 2. 二价生物电子等排体修饰普鲁卡因普鲁卡因和普鲁卡因酰胺普鲁卡因酰胺，都具有局麻作用，但前者活性强，其局部麻醉作用是后者的100倍；普鲁卡因酰胺具有改善心律失常的作用而成为抗心律失常药物；普鲁卡因酰胺不受酯酶催化水解而稳定性增加，故普鲁卡因酰胺可以口服给药，维持时间为3h，而普鲁卡因注射给

15、药维持时间为3045min。 H2NONOH2NNHNO普鲁卡因普鲁卡因普鲁卡因酰胺普鲁卡因酰胺氯丙嗪氯丙嗪为典型的抗精神病药，当其吩噻嗪环上的硫原子被生物电子等排体CH2CH2取代后，形成二苯并氮杂卓类药物氯米氯米帕明帕明，为一安全可靠、起效迅速的抗抑郁药物。 SNClNNNCl氯丙嗪氯丙嗪氯米帕明氯米帕明223. 3. 三价生物电子等排体修饰氯普噻吨氯普噻吨的侧链与氯丙嗪氯丙嗪相同，但抗精神病作用较弱而镇静催眠作用较氯丙嗪强，并有明显的抗抑郁和抗焦虑作用。 SNClNSClN氯丙嗪氯丙嗪氯普噻吨氯普噻吨用类似方法将丙丙咪嗪咪嗪二苯并氮杂卓母核中的的氮原子以碳原子取代，并通过双键与侧链相连，

16、形成二苯并环庚二烯类抗抑郁药阿阿米替林米替林。阿米替林在三环类抗抑郁药中镇静作用最强，可使抑郁症患者情绪明显改善。 NNN丙咪嗪丙咪嗪阿米替林阿米替林抗抑郁药234. 4. 四价生物电子等排体修饰甲丙氨酯甲丙氨酯具有镇静、催眠、抗惊厥和中枢性肌松作用，广泛用作镇静催眠药，将=C=用其生物电子等排体=Si=替换形成的化合物硅甲丙氨硅甲丙氨酯酯药理活性大小与甲丙氨酯相似。 OCONH2OCONH2SiOCONH2OCONH2甲丙氨酯甲丙氨酯硅甲丙氨酯硅甲丙氨酯5. 5. 等价环生物电子等排体修饰酮洛芬酮洛芬和舒洛芬舒洛芬均为2-芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药。舒洛芬系酮洛芬的生物电子等排体，合成方法类

17、似，其镇痛效果比酮洛芬强。1987年撤市（上市仅16个月）。CO2HOOSCO2H酮洛芬酮洛芬舒洛芬舒洛芬24氯氮平氯氮平是广谱的抗精神病药，尤其适用于难治疗的精神分裂症。但有严重的副作用,长期使用会有成瘾性。将氯氮平的稠合苯环用噻吩环替代，得到奥氮平。奥氮平奥氮平对精神病有广泛的疗效，副作用明显小于氯氮平，适用于各种精神分裂症。 NNHNNClNNHNNS氯氮平氯氮平奥氮平奥氮平在喹诺酮类抗菌药的发现中，以稠骈的吡啶环交换苯环，可由诺氟沙星诺氟沙星得到新药依诺沙星依诺沙星。 HNNNOHOOFHNNNNOHOOF诺氟沙星诺氟沙星依诺沙星依诺沙星25药物药物开发开发中的中的生物生物电子电子等排

18、等排体体1. 1. 一价生物电子等排体修饰经典的生物电子等经典的生物电子等排体排体5. 5. 等价环生物电子等排体修饰2. 2. 二价生物电子等排体修饰 非经典的生物电子非经典的生物电子等排体等排体非经典的生物电子等排体不仅包括经典生物电子等排体以外经典生物电子等排体以外具有相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体，还包括疏水性、电性疏水性、电性和空间效应等重要参数相近和空间效应等重要参数相近，并有相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体。因此这类等排体涉及的范围相当广泛。 261. 1. 基团反转等排体修饰苯基哌啶类镇痛药盐酸哌替啶盐酸哌替啶是哌啶羧酸乙酯，而盐酸阿法罗定盐酸阿法罗定是哌啶醇的丙酸酯

19、，两者具有相似的溶解度，药理作用相同。但后者镇痛作用比前者增强了15倍。 ONO. HClON. HClO盐酸哌替啶盐酸哌替啶盐酸阿法罗定盐酸阿法罗定H2NNHNOHNNO如利多卡因利多卡因和普鲁卡因胺普鲁卡因胺均为局麻药，二者之间的结构关系是通过酰胺基团的反转而实现的。二者有相似的疏水性、空间效应和电性效应，有相似的药理活性。RNHOHNRO利多卡因利多卡因普鲁卡因胺普鲁卡因胺和272. 2. pKa值相近的生物电子等排体修饰从结构上看，苯肾上腺素苯肾上腺素和苯肾苯肾上腺素烷基磺酰胺上腺素烷基磺酰胺，一个是苯环上的取代基是OH，另一个则是CH3SO2NH，差别很大。但这两个基因的pKa值很相

20、近，而且研究表明这些化合物的活性主要与pKa值相关，从而也决定了苯肾上腺素和苯肾上腺素的烷基磺酰胺具有相似的生物活性。 NHCH3OHHONHCH3OHNHSOH3COpKa苯肾上腺素苯肾上腺素苯肾上腺素烷基磺酰胺苯肾上腺素烷基磺酰胺pKaNCOOHNNNHNN羧基的pKa值4.24.4与四氮唑pKa值4.9相近，二者互换产生相似或相抵抗的药理作用。如烟烟酸酸为降血脂药，主要作用是降低血中甘油三脂的含量，将其羧基用四氮唑取代四氮唑取代后降低血中胆固醇作用增加三倍，副作用减轻。 四氮唑类似物四氮唑类似物 烟酸烟酸283. 3. 环与非环生物电子等排体修饰OONOOONO止咳药奥昔拉定奥昔拉定和喷

21、托维林喷托维林分别是开环和闭环化合物，前者的二乙基被四亚甲基代替，成为环戊化合物。 奥昔拉定奥昔拉定喷托维林喷托维林H2NSO2NHHNSH2NSO2NHHNO1942年磺胺噻唑类衍生物异丙磺胺噻唑异丙磺胺噻唑用于治疗伤寒时，却发现使血糖降到了一个致命的水平，后经噻唑环开环修饰得到硫脲，最后用=O代替=S产生了胺磺丁脲胺磺丁脲。 胺磺丁脲胺磺丁脲异丙磺胺噻唑异丙磺胺噻唑NNNNNNNNNNNN三乙蜜胺三乙蜜胺是最早应用于临床的乙撑亚胺类抗肿瘤药，将其乙撑基开链，得到六甲蜜胺六甲蜜胺。后者的抗肿瘤谱广，用于治疗肺癌、淋巴肉瘤、卵巢癌、乳腺癌等。 六甲蜜胺六甲蜜胺三乙蜜胺三乙蜜胺29 2.3 2.

22、3 前药原理前药原理一、前药定义一、前药定义药物经化学结构修饰得到的化合物，在体外没有活性，在生物体或人体内转化为原来的药物而发挥药效，称原来的药物为母体药物（原药）（原药） ，结构修饰后的化合物为前体药物，简称前药前药。前药原理前药原理就是指用化学方法化学方法把具有生物活性的原药转变为体外无活性的衍生物的一种药物设计方法药物设计方法。转变后的化合物在体外无活性，但在体内经酶解或非酶性水解释放出原药而发挥药效。 前药与原药的关系：前药与原药的关系：前药前药原药原药结构修饰结构修饰体内酶解体内酶解30 （a a）提高药物的选择性（靶向性）提高药物的选择性（靶向性） （b b）增加药物稳定性）增加

23、药物稳定性 （c c）延长药物作用时间）延长药物作用时间 （d d）改善药物的吸收，提高生物利用度）改善药物的吸收，提高生物利用度 （e e）减小毒副作用）减小毒副作用（f f）改善药物的溶解性以及掩饰不适臭味等。）改善药物的溶解性以及掩饰不适臭味等。 以上这些缺点和不足不能被常规的药学方法或改变给药途径以上这些缺点和不足不能被常规的药学方法或改变给药途径所克服。此时前药的设计成为一种较可靠的选择。所克服。此时前药的设计成为一种较可靠的选择。 二、前药设计的目的二、前药设计的目的三、前药的分类三、前药的分类载体前药载体前药生物前体前药生物前体前药协同前药（孪药）协同前药（孪药）载体前药载体前药

24、载体前药载体前药载体前药载体前药载体前药载体前药31前药前药原药原药化学反应化学反应方法：方法：四、前药设计的方法四、前药设计的方法32五、载体前药五、载体前药什么是载体前药？载体前药载体前药是将活性分子活性分子与运载部分运载部分暂时连接而形成的前药。运载部分常具有亲脂性，在适当的时候通过简单的水解反应将运转部分与原药分开。 酯类载体前药羧酸酯前药羧酸酯前药氯霉素氯霉素是一个治疗伤寒和沙门菌感染的特效药。但味道极苦，做成胶囊或糖衣片可以掩蔽其苦味，但对于吞咽能力差的婴幼儿来说，一般要求服用液体制剂。鉴于这个原因，现在一般经酰化制成无活性的前药氯霉素棕榈酸酯氯霉素棕榈酸酯（称为无味氯霉素）。这种

25、酯类前药服用后通过小肠中存在酯酶水解释放出活性母体药物氯霉素。 OHO2NNHCOCHCl2OHOHO2NNHCOCHCl2OC15H31O氯霉素氯霉素氯霉素棕榈酸酯氯霉素棕榈酸酯酯酯酶酶水水解解33 甘油酯前药甘油酯前药 口服抗淋巴瘤药物苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥通常经甘油二酯酯化成棕榈酸甘棕榈酸甘油酯前药油酯前药，以便于靶向传输。以播散的淋巴白血病小鼠为模型进行实验发现，口服前药小鼠的存活时间延长。 药代动力学研究表明，前药的淋巴转运为给药剂量的26 % ，而母药仅为3.4 %。 碳酸酯前药碳酸酯前药中性地氯雷他定地氯雷他定为对抗外周H1受体的非镇静类H1受体拮抗剂，无抗胆碱能活性和中枢神经抑制

26、作用。临床上日服一次10 mg，治疗过敏性鼻炎、慢性寻麻疹及其他过敏性皮肤病。地氯雷他定被碳酸酯酰化生成前药氯雷氯雷他定他定。氯雷他定在体内产生的代谢为活性地氯雷他定长效。 苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥OHONClCl苯丁酸氮芥棕榈酸甘油酯苯丁酸氮芥棕榈酸甘油酯OCOC15H31OCOC15H31OONClCl地氯雷他定地氯雷他定NClNH氯雷他定氯雷他定NClNCOOCH2CH3CYP3A434P OHHOOHODrugP OHOOHODrug OH+TsClDrug OTs+磷酸酯前药磷酸酯前药抗原虫药甲硝唑甲硝唑对螨虫有很好的杀灭作用，是药用化妆品肤螨灵的主要成分，但在水中溶解度小，往往在药中析出，有沙粒感，制成磷酸酯钠盐磷酸酯钠盐，在水中溶解度就大大增大了。 NNCH2CH2NO2OPOONaONaNNNO2OH甲硝唑甲硝唑甲硝唑磷酸酯钠盐甲硝唑磷酸酯钠盐磺酸酯前药磺酸酯前药N-N-特丁基去甲肾上腺素特丁基去甲肾上腺素经对甲苯磺酰化得到磺酸酯前药双甲苯喘定双甲苯喘定。双甲苯喘定产生比母体药物持续长久的支气管扩张活性，而且该药是优先分布在肺部组织中，而不是血浆或心脏。产生支气管扩张作用后，该前药的生物转化也不伴有对心脏和血管的副作用。 NHC(CH3)3OHTsOTsONHC(CH3)3OHHOHON-N-特丁基去甲肾上腺素特丁基去甲肾上腺素双甲苯喘定