第40章大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素

1、第第4040章大环内酯类、林可霉章大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素素类及多肽类抗生素教学目标教学目标掌握大环内酯类药物的共性及红霉掌握大环内酯类药物的共性及红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等的特点。素、克拉霉素、阿奇霉素等的特点。熟悉林可霉素类药物的抗菌作用、熟悉林可霉素类药物的抗菌作用、应用和不良反应。应用和不良反应。 了解肽类一般情况。了解肽类一般情况。 第一节第一节 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素（macrolide antibiotic） 是一类具有是一类具有14141616元大环内酯基本化学结元大环内酯基本化学结构的抗生素构的抗生素分分 类类1414元环大环内酯类元环大环内酯类 天然

2、：红霉素天然：红霉素 半合成：克拉霉素，罗红霉素半合成：克拉霉素，罗红霉素1515元环大环内酯类元环大环内酯类 半合成：半合成： 阿奇霉素阿奇霉素1616元环大环内酯类元环大环内酯类 天然：乙酰螺旋霉素，麦迪霉素，交沙霉天然：乙酰螺旋霉素，麦迪霉素，交沙霉素素 半合成：罗他霉素半合成：罗他霉素第一代大环内酯类第一代大环内酯类第二代大环内酯类第二代大环内酯类一、抗菌作用及机制一、抗菌作用及机制抗菌谱：抗菌谱：较窄较窄天然（第一代）：抗菌谱略广于青霉素，主要天然（第一代）：抗菌谱略广于青霉素，主要作用于需氧作用于需氧G G+ +菌及菌及G G- -菌等菌等半合成（第二代）：抗菌谱扩大，对某些半合成

3、（第二代）：抗菌谱扩大，对某些G G- -菌菌如流感杆菌、卡他莫拉菌等有效；增强对厌如流感杆菌、卡他莫拉菌等有效；增强对厌氧菌、空肠弯曲菌、军团菌、弓形虫、衣原氧菌、空肠弯曲菌、军团菌、弓形虫、衣原体和支原体等的作用体和支原体等的作用抗菌作用抗菌作用与青霉素相似而略广与青霉素相似而略广G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等螺旋体螺旋体放线菌放线菌某些某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等军团菌首选军团菌首选支原体、衣

4、原体、立克次体、弓形虫支原体、衣原体、立克次体、弓形虫厌氧菌厌氧菌相似：相似：略广：略广：一、抗菌作用及机制一、抗菌作用及机制作用于细菌核糖体作用于细菌核糖体50S50S亚基亚基抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成一、抗菌作用及机制一、抗菌作用及机制作用于细菌核糖体作用于细菌核糖体50S50S亚基亚基抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成二、耐药机制二、耐药机制不完全交叉耐药性不完全交叉耐药性产生各种灭活酶：包括酯酶、磷酰化酶、葡葡糖苷酶、产生各种灭活酶：包括酯酶、磷酰化酶、葡葡糖苷酶、乙酰转移酶和核苷转移酶，加速抗生素灭活乙酰转移酶和核苷转移酶，加速抗生素灭活改变靶位：改变靶位：与抗生素结合的核蛋白体结合部位

5、构型改与抗生素结合的核蛋白体结合部位构型改变，变， 23S rRNA腺嘌呤甲基化，与抗生素亲和力下降腺嘌呤甲基化，与抗生素亲和力下降摄入减少：摄入减少：膜成分改变或出现新的成分膜成分改变或出现新的成分主动外排机制增强：主动外排机制增强：药物外排增多药物外排增多A二、耐药机制二、耐药机制特点：特点： （1）细菌对红霉素易产生耐药性，但停药易恢复）细菌对红霉素易产生耐药性，但停药易恢复 （2）本类药物存在不完全交叉耐药性：）本类药物存在不完全交叉耐药性： 对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感；感； 对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感；对

6、第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感； 对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药；对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药；MLS耐药：细菌耐药由单一耐药向多药耐药发展，可同时耐药：细菌耐药由单一耐药向多药耐药发展，可同时对大环内酯类对大环内酯类林可霉素类林可霉素类链阳菌素耐药链阳菌素耐药三、药代动力学三、药代动力学天然大环内酯类药代动力学特点：天然大环内酯类药代动力学特点：碱性抗生素，不耐酸，服用其肠衣片或酯化碱性抗生素，不耐酸，服用其肠衣片或酯化物物血中药物浓度低，组织中浓度相对较高血中药物浓度低，组织中浓度相对较高分布较广，可透过胎盘但不易透过血脑屏障，分布较广，可透过胎盘但不易

7、透过血脑屏障，胆汁中浓度最高，经胆汁排泄胆汁中浓度最高，经胆汁排泄血浆血浆t t1/21/2不够长，多在不够长，多在2 h2 h内内治疗尿路感染常需碱化尿液治疗尿路感染常需碱化尿液半合成大环内酯类药代动力学特点：半合成大环内酯类药代动力学特点：对胃酸稳定，口服生物利用度高对胃酸稳定，口服生物利用度高血液、体液及组织细胞内药物浓度高，（罗红血液、体液及组织细胞内药物浓度高，（罗红霉素血药浓度最高）霉素血药浓度最高） 血浆血浆t t1/21/2长（阿奇霉素长（阿奇霉素t t1/21/2可达可达48 h48 h）治疗尿路感染不必碱化尿液治疗尿路感染不必碱化尿液临床应用临床应用1.1.用于耐青霉素和对

8、青霉素过敏的金葡菌用于耐青霉素和对青霉素过敏的金葡菌感染感染2.2.治疗衣原体及支原体感染治疗衣原体及支原体感染3.3.治疗军团菌病，白喉，百日咳等治疗军团菌病，白喉，百日咳等 4.4.多数还有其他作用，如免疫抑制作用、多数还有其他作用，如免疫抑制作用、胃动素样作用等胃动素样作用等 不良反应不良反应胃肠道反应，半合成的胃肠反应轻微胃肠道反应，半合成的胃肠反应轻微耳毒性：耳毒性：4.0 g/d4.0 g/d，耳聋，前庭功能受损，老，耳聋，前庭功能受损，老年年 及肾功能不良者慎用及肾功能不良者慎用心脏毒性心脏毒性：（：（QTQT间期延长综合征）间期延长综合征）LQTSLQTS，静滴，静滴过快时过快

9、时 易发生易发生肝损害：胆汁淤积，肝功能不良者禁用红霉素肝损害：胆汁淤积，肝功能不良者禁用红霉素变态反应变态反应局部刺激：不宜肌内注射，静滴引起静脉炎局部刺激：不宜肌内注射，静滴引起静脉炎 慢！慢！药物相互作用药物相互作用拮抗克林霉素，林可霉素，氯霉素作用拮抗克林霉素，林可霉素，氯霉素作用抑制茶碱代谢，使血药浓度异常升高抑制茶碱代谢，使血药浓度异常升高与华法林合用，延长凝血时间与华法林合用，延长凝血时间竞争性抑制卡马西平代谢竞争性抑制卡马西平代谢促进环孢霉素吸收，并干扰其代谢，引起腹痛、促进环孢霉素吸收，并干扰其代谢，引起腹痛、高血压及肝功能障碍等症状高血压及肝功能障碍等症状与与H H1 1受

10、体阻断药合用，引起心律失常受体阻断药合用，引起心律失常使地高辛肝肠循环增加，体内存留时间延长使地高辛肝肠循环增加，体内存留时间延长红霉素（红霉素（ErythromycinErythromycin）优点：优点： 对对G+有较好的抑菌作用有较好的抑菌作用 有较好的抗生素后效应有较好的抗生素后效应 可口服，毒性低，无过敏性休克可口服，毒性低，无过敏性休克缺点：缺点： 不耐酸，口服剂量大，生物利用度不理想不耐酸，口服剂量大，生物利用度不理想 抗菌谱窄，耐药菌株较多抗菌谱窄，耐药菌株较多 胃肠道反应明显胃肠道反应明显罗红霉素（罗红霉素（roxithromycinroxithromycin，罗力得），罗力

11、得）抗菌谱及抗菌作用与红霉素相似，对肺炎支原抗菌谱及抗菌作用与红霉素相似，对肺炎支原体、衣原体作用较强体、衣原体作用较强血药浓度是大环内酯类中最高血药浓度是大环内酯类中最高用于敏感菌所致急性呼吸系统感染，五官科感用于敏感菌所致急性呼吸系统感染，五官科感染及儿科各种感染，也用于支原体肺炎，衣原染及儿科各种感染，也用于支原体肺炎，衣原体引起的泌尿道感染等体引起的泌尿道感染等克拉霉素（克拉霉素（clarithromycinclarithromycin） 进食不影响口服吸收，但首关消除明显，生物利用度低进食不影响口服吸收，但首关消除明显，生物利用度低 血药浓度与血药浓度与t t1/21/2具有剂量依赖

12、性，无给药蓄积具有剂量依赖性，无给药蓄积 对肺炎衣原体抗菌活性最强对肺炎衣原体抗菌活性最强 临床适应证同罗红霉素，对衣原体或不明原因的非淋球临床适应证同罗红霉素，对衣原体或不明原因的非淋球菌性尿道炎、阴道炎有良好疗效，可防治幽门螺杆菌感菌性尿道炎、阴道炎有良好疗效，可防治幽门螺杆菌感染，治疗消化性溃疡染，治疗消化性溃疡 不良反应少，耐受性好不良反应少，耐受性好阿奇霉素（阿奇霉素（azithromycinazithromycin）抗菌谱广，抗菌活性强，对某些细菌有杀菌作抗菌谱广，抗菌活性强，对某些细菌有杀菌作用用对肺炎支原体的作用是大环内酯类中最强的对肺炎支原体的作用是大环内酯类中最强的组织穿透

13、力强，组织穿透力强， t t1/21/2可达可达35-48 h35-48 h用于较重的呼吸道、皮肤软组织及泌尿生殖系用于较重的呼吸道、皮肤软组织及泌尿生殖系感染感染轻中度肝肾功能不良者，可以应用轻中度肝肾功能不良者，可以应用孕妇及哺乳妇女慎用，过敏者禁用孕妇及哺乳妇女慎用，过敏者禁用小结小结特点：（与第一代大环内酯类相比）特点：（与第一代大环内酯类相比） 1.1.对胃酸稳定，生物利用度提高；对胃酸稳定，生物利用度提高； 2.2.血药浓度及组织浓度高；血药浓度及组织浓度高； 3.3.半衰期延长；半衰期延长； 4.4.抗菌谱更广，抗菌活性增强；抗菌谱更广，抗菌活性增强； 5.5.有良好的抗生素后效

14、应和免疫调节功能；有良好的抗生素后效应和免疫调节功能； 6.6.主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染；主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染； 7.7.不良反应较少不良反应较少第二节第二节 林可霉素类抗生素林可霉素类抗生素林可霉素（林可霉素（lincomycinlincomycin，洁霉素），洁霉素）G抗菌谱：抗菌谱：G G+ +菌，菌，G G- -厌氧菌，是抗厌氧菌抗生素中较好的，厌氧菌，是抗厌氧菌抗生素中较好的， 对对G G- -需氧菌无效需氧菌无效G机制：作用于细菌核糖体机制：作用于细菌核糖体50S50S亚基，抑制肽链延长，亚基，抑制肽链延长， 影响蛋白质合成影响蛋白质合成G与大环内酯类交叉耐

15、药，不宜与红霉素合用与大环内酯类交叉耐药，不宜与红霉素合用G用于敏感菌所致呼吸道、胆道感染及败血症等，对慢性用于敏感菌所致呼吸道、胆道感染及败血症等，对慢性骨髓炎、尤以凝固酶阳性的葡萄球菌所致慢性骨髓炎疗骨髓炎、尤以凝固酶阳性的葡萄球菌所致慢性骨髓炎疗效更佳；也用于厌氧菌感染；外用治疗效更佳；也用于厌氧菌感染；外用治疗G G+ +菌引起的化脓菌引起的化脓性感染性感染林可霉素林可霉素G体内过程：口服吸收差，生物利用度低；分布广，骨组体内过程：口服吸收差，生物利用度低；分布广，骨组织中浓度最高，能透过胎盘屏障，不能通过血脑屏障；织中浓度最高，能透过胎盘屏障，不能通过血脑屏障；G不良反应：胃肠道反应

16、和菌群失调；长期大量应用出现不良反应：胃肠道反应和菌群失调；长期大量应用出现二重感染，可用万古霉素或去甲万古霉素与甲硝唑治疗，二重感染，可用万古霉素或去甲万古霉素与甲硝唑治疗，偶见过敏反应和肝功能异常、黄疸等偶见过敏反应和肝功能异常、黄疸等G注意：注意：禁止静脉直接推注，禁用于孕妇，新生儿，哺乳禁止静脉直接推注，禁用于孕妇，新生儿，哺乳期妇女；慎用于深部真菌感染、糖尿病、免疫功能低下、期妇女；慎用于深部真菌感染、糖尿病、免疫功能低下、恶性肿瘤转移者及肝功能不良患者恶性肿瘤转移者及肝功能不良患者克林霉素（克林霉素（clindamycin）G抗菌机制与抗菌谱与林可霉素相同，交叉耐药抗菌机制与抗菌谱

17、与林可霉素相同，交叉耐药G抗菌活性强，对厌氧菌作用尤为突出抗菌活性强，对厌氧菌作用尤为突出G是治疗金黄色葡萄球菌骨髓炎的首选药是治疗金黄色葡萄球菌骨髓炎的首选药G不良反应较林可霉素轻，长期应用可发生假膜性肠炎，不良反应较林可霉素轻，长期应用可发生假膜性肠炎，禁忌症同林可霉素禁忌症同林可霉素G不宜与红霉素合用不宜与红霉素合用欣弗事件：不良反应或不良事件？！欣弗事件：不良反应或不良事件？！ 自自2006年年7月份以来，青海、广西、浙江、黑月份以来，青海、广西、浙江、黑龙江和山东等省、自治区陆续出现患者使用安龙江和山东等省、自治区陆续出现患者使用安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸徽华源生物药

18、业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液后（欣弗酯葡萄糖注射液后（欣弗 ）后，出现胸闷、心，出现胸闷、心慌、寒战、肾区绞痛、腹痛、腹泻、恶心、呕慌、寒战、肾区绞痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状，吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状，共造成共造成11人死亡。人死亡。8月月4日，卫生部连夜发布了日，卫生部连夜发布了立即暂停使用立即暂停使用“欣弗欣弗”的紧急通知的紧急通知。第三节第三节 多肽类抗生素多肽类抗生素一、万古霉素及去甲万古霉素一、万古霉素及去甲万古霉素速效杀菌剂速效杀菌剂万古霉素（万古霉素（vancomycinvancomycin）Z机制：作用于细菌细胞壁

19、，与黏肽侧链结合形机制：作用于细菌细胞壁，与黏肽侧链结合形成复合物，阻碍胞壁蛋白质合成，抑制细胞壁成复合物，阻碍胞壁蛋白质合成，抑制细胞壁形成形成速效繁殖期杀菌剂速效繁殖期杀菌剂Z对对G G+ +菌抗菌活性强，体内外均不易产生耐药性；菌抗菌活性强，体内外均不易产生耐药性；除对奈瑟菌属可能敏感外，其他除对奈瑟菌属可能敏感外，其他G G- -菌、结核杆菌、结核杆菌和真菌均耐药菌和真菌均耐药万古霉素万古霉素Z不作常规使用不作常规使用 仅用于严重仅用于严重G G+ +球菌，球菌，尤其尤其 MRSAMRSA，MRSEMRSE、肠、肠球菌感染；口服预防白血病全身感染；伪膜性球菌感染；口服预防白血病全身感染

20、；伪膜性肠炎肠炎Z毒性大：耳毒性，肾毒性，过敏反应，以及粒毒性大：耳毒性，肾毒性，过敏反应，以及粒细胞、血小板减少；肾功能不全、老年人、新细胞、血小板减少；肾功能不全、老年人、新生儿与早产儿禁用生儿与早产儿禁用Z禁止：与碱性溶液配伍，与重金属接触；与具禁止：与碱性溶液配伍，与重金属接触；与具有耳、肾毒性的药物（利尿药、氨基苷类、多有耳、肾毒性的药物（利尿药、氨基苷类、多黏菌素类）合用黏菌素类）合用快速静注万古霉素时，出现极度快速静注万古霉素时，出现极度皮肤潮红、红斑、荨麻疹、心动皮肤潮红、红斑、荨麻疹、心动过速和低血压等特征性症状，称过速和低血压等特征性症状，称为为“红人综合征红人综合征”去甲

21、万古霉素（去甲万古霉素（norvancomycinnorvancomycin）Z抗菌谱、抗菌作用与万古霉素基本相同，对抗菌谱、抗菌作用与万古霉素基本相同，对G G+ +菌，厌氧菌敏感，菌，厌氧菌敏感，MRSAMRSA，MRSEMRSE极为敏感，对大极为敏感，对大多数多数G G- -菌耐药菌耐药Z与其他抗生素间无交叉耐药性与其他抗生素间无交叉耐药性Z一般不作为一线药应用，主要在其他常用抗生一般不作为一线药应用，主要在其他常用抗生素无效或发生伪膜性肠炎时应用素无效或发生伪膜性肠炎时应用Z静脉滴注液中不宜加氯霉素、甾体激素，以免静脉滴注液中不宜加氯霉素、甾体激素，以免产生沉淀产生沉淀第四十一章第四十

22、一章 氨基糖苷类抗生氨基糖苷类抗生素素 （Aminoglycosides antibioticsAminoglycosides antibiotics）药学院药理学教研室药学院药理学教研室 崔泰震崔泰震TEL:教学目标教学目标 一、氨基糖苷类抗生素的共性一、氨基糖苷类抗生素的共性 二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用化学结构化学结构 氨基糖苷类抗生素的基本结构是由苷元和氨基氨基糖苷类抗生素的基本结构是由苷元和氨基糖分子通过氧桥连接而成。糖分子通过氧桥连接而成。 氨基糖氨基糖 + + 氨基醇环（苷元）氨基醇环（苷元）氨基糖苷氨基糖苷分分 类类T 天然来源天然来

23、源 来自链霉菌：链霉素来自链霉菌：链霉素streptomycin 卡那霉素卡那霉素kanamycin 大观霉素大观霉素spectinomycin 妥布霉素妥布霉素tobramycin 新霉素新霉素neomycin 来自小单胞菌：庆大霉素来自小单胞菌：庆大霉素gentamicin，西索米星，西索米星sisomicin 小诺米星小诺米星micronomicin，福提米星，福提米星Astromicin T 半合成半合成 阿米卡星，奈替米星，异帕米星，卡那霉素阿米卡星，奈替米星，异帕米星，卡那霉素B B氨基糖苷类抗生素的共性氨基糖苷类抗生素的共性六六 个个 相相 似似（四）耐药性相似（四）耐药性相似（

24、六）（六）不良反应相似不良反应相似（三）抗菌机理相似（三）抗菌机理相似（二）抗菌谱相似（二）抗菌谱相似（一）体内过程相似（一）体内过程相似（五）临床应用相似（五）临床应用相似（一）体内过程相似（一）体内过程相似 1. 1.吸收：为有机碱，口服难吸收，仅吸收：为有机碱，口服难吸收，仅用于肠道感染和肠道消毒；用于肠道感染和肠道消毒； 2.2.分布：血浆蛋白结合率低，主要分分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液；在耳淋巴液和肾皮质中浓布于细胞外液；在耳淋巴液和肾皮质中浓度高；可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏度高；可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障；障； 3.3.消除：不被代谢，原形肾小球滤过消除：不

25、被代谢，原形肾小球滤过排泄。排泄。（二）抗菌谱相似（二）抗菌谱相似- -菌：对需氧菌：对需氧G G- -杆菌有强大的杀灭作用；杆菌有强大的杀灭作用； 对对G G- -球菌效差球菌效差+ +球菌：耐药金葡菌：有效球菌：耐药金葡菌：有效 链球菌：无效链球菌：无效 3.3.结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星 4.4.肠球菌、厌氧菌：无效肠球菌、厌氧菌：无效（三）抗菌机理相似（三）抗菌机理相似抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成 抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止）终止） 干扰细菌胞浆膜通透性干扰细菌胞浆膜通透性 静止期杀菌药静止

26、期杀菌药aminoglycosidesTarget :核糖体核糖体30亚基亚基rRNA细菌蛋白质合成细菌蛋白质合成蛋白质合成示意图蛋白质合成示意图AP肽链延伸阶段肽链延伸阶段起始阶段起始阶段终止阶段终止阶段RAP转肽酶转肽酶移位酶移位酶肽链延伸阶段肽链延伸阶段起始阶段起始阶段终止阶段终止阶段RAPAPaminoglycosides图图41-1 氨基苷类抗菌作用机制氨基苷类抗菌作用机制（上图为细菌正常蛋白质合成示意图，下图为氨基苷类药物作用示意图）（上图为细菌正常蛋白质合成示意图，下图为氨基苷类药物作用示意图）药物导致错误编码药物导致错误编码53mRNA正常细菌细胞正常细菌细胞起始密码子起始密码

27、子50S亚基亚基新合成的肽链新合成的肽链肽链释放肽链释放30S 亚基亚基53mRNA氨基苷类处理的细菌细胞氨基苷类处理的细菌细胞药物阻断起始复合物形成药物阻断起始复合物形成药物阻断移位药物阻断移位药物阻断核糖体药物阻断核糖体70S解离及肽解离及肽链释放链释放30S亚基亚基-50S亚基亚基细菌蛋白质合成示意图细菌蛋白质合成示意图（三）抗菌机理相似（三）抗菌机理相似 抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止）抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止） 静止期杀菌药静止期杀菌药 1. 1.起始阶段：抑制起始阶段：抑制30S30S亚基始动复合物和亚基始动复合物和70S70S亚基亚基始始 动复合物的形成

28、；动复合物的形成； 2. 2.延伸阶段：与延伸阶段：与30S30S亚基的亚基的P P1010蛋白结合，致蛋白结合，致A A位位歪歪 曲，曲，mRNAmRNA错译，阻止移位；错译，阻止移位； 3. 3.终止阶段：阻止终止密码子与终止阶段：阻止终止密码子与A A位结合；阻止位结合；阻止70S70S 亚基的解离。亚基的解离。 1. 1.起始阶段：抑制起始阶段：抑制30S30S亚基始动复合物和亚基始动复合物和70S70S亚基始动复合物的形成亚基始动复合物的形成 2. 2.延伸阶段：与延伸阶段：与30S30S亚基的亚基的P P1010蛋白结合，蛋白结合，致致A A位歪曲，位歪曲，mRNAmRNA错译，阻

29、止移位错译，阻止移位 3. 3.终止阶段：阻止终止密码子与终止阶段：阻止终止密码子与A A位结合；位结合；阻止阻止70S70S亚基的解离。亚基的解离。细菌核糖体细菌核糖体真核细胞核糖体真核细胞核糖体（三）抗菌机理相似（三）抗菌机理相似 干扰细菌胞浆膜的通透性干扰细菌胞浆膜的通透性 破坏细菌体屏障保护作用破坏细菌体屏障保护作用离子吸附作用离子吸附作用插入异常膜蛋白插入异常膜蛋白 G- cellenvelope（三）抗菌机理相似（三）抗菌机理相似 静止期杀菌药静止期杀菌药 抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止）抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止） 干扰细菌胞浆膜通透性干扰细菌胞浆膜通透性

30、 静止期杀菌药静止期杀菌药（四）细菌的耐药机制相似（四）细菌的耐药机制相似 1.1.产生钝化酶（产生钝化酶（modifying enzymemodifying enzyme）：）： 如磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶如磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶 2.2.细胞膜通透性下降细胞膜通透性下降: : 如绿脓杆菌对链霉素的耐药如绿脓杆菌对链霉素的耐药 3.3.修饰靶蛋白（修饰靶蛋白（P P1010蛋白）蛋白）: : 如结核杆菌对链霉素的耐药如结核杆菌对链霉素的耐药 4.4.缺乏主动转运功能缺乏主动转运功能: : 如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药（四）细菌的耐药机制相似（四）细菌的耐药机

31、制相似 1.1.产生钝化酶（产生钝化酶（modifying enzymemodifying enzyme）：）： 如磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶如磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶不同钝化酶灭活不同的药物不同钝化酶灭活不同的药物不完全交叉耐不完全交叉耐药药同一种钝化酶灭活多种药物同一种钝化酶灭活多种药物完全交叉耐药完全交叉耐药（四）细菌的耐药机制相似（四）细菌的耐药机制相似 1.1.产生钝化酶（产生钝化酶（modifying enzymemodifying enzyme）：）： 如磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶如磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶 2.2.细胞膜通透性下降细胞膜通透性下降: : 如绿脓杆菌对

32、链霉素的耐药如绿脓杆菌对链霉素的耐药G- cellenvelope（四）细菌的耐药机制相似（四）细菌的耐药机制相似 1.1.产生钝化酶（产生钝化酶（modifying enzymemodifying enzyme）：）： 如磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶如磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶 2.2.细胞膜通透性下降细胞膜通透性下降: : 如绿脓杆菌对链霉素的耐药如绿脓杆菌对链霉素的耐药 3.3.修饰靶蛋白（修饰靶蛋白（P P1010蛋白）蛋白）: : 如结核杆菌对链霉素的耐药如结核杆菌对链霉素的耐药 4.4.缺乏主动转运功能缺乏主动转运功能: : 如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药（

33、五）临床应用相似（五）临床应用相似 用于敏感需氧革兰阴性杆菌所致全身感染用于敏感需氧革兰阴性杆菌所致全身感染 对败血症、肺炎、脑膜炎等严重感染多需对败血症、肺炎、脑膜炎等严重感染多需要联合应用其它抗要联合应用其它抗G-菌的抗菌药菌的抗菌药 用于消化道感染、肠道术前准备用于消化道感染、肠道术前准备 链霉素、卡那霉素及阿米卡星可用于结核链霉素、卡那霉素及阿米卡星可用于结核病病（六）主要不良反应相似（六）主要不良反应相似1.1.耳毒性：损害第耳毒性：损害第8 8对脑神经，包括：对脑神经，包括： 前庭神经损害：眩晕、前庭神经损害：眩晕、 头昏、恶心、呕吐；头昏、恶心、呕吐； 耳蜗神经损害：耳鸣、听力降

34、低耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低 、甚至永久性耳聋、甚至永久性耳聋 预防：预防： 询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力，询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力， 避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效 利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用 H H1 1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用。受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用。2.2.肾毒性肾毒性: : 表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等；表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等； 预防：避免与肾毒性的药物合用，如第一代头预防：避免与肾毒性的药物合用，如第一代头

35、孢菌素、万古霉素、多粘菌素等；孢菌素、万古霉素、多粘菌素等；3.3.肌毒性：氨基苷类可阻滞运动神经肌毒性：氨基苷类可阻滞运动神经- -肌肉接头肌肉接头 原因：可能是氨基苷类与原因：可能是氨基苷类与CaCa2+2+结合，或在突触前结合，或在突触前膜与膜与CaCa2+2+竞争钙结合部位，阻止竞争钙结合部位，阻止CaCa2+2+参与乙酰胆碱参与乙酰胆碱的释放所致的释放所致防治：避免与肌松药合用；防治：避免与肌松药合用； 一旦发生可采用新斯的明和钙剂抢救。一旦发生可采用新斯的明和钙剂抢救。4.4.过敏反应（以链霉素多见）过敏反应（以链霉素多见） 表现：嗜酸性粒细胞增多、皮疹、药热、表现：嗜酸性粒细胞增

36、多、皮疹、药热、过敏性休克等过敏性休克等 特点：过敏性休克发生率低，但死亡率高特点：过敏性休克发生率低，但死亡率高 防治防治 ：（：（1 1）皮试）皮试 （2 2）葡萄糖酸钙）葡萄糖酸钙 + + 肾上腺素肾上腺素药物药物对灭活对灭活酶稳定性酶稳定性不良反应不良反应过敏反应过敏反应耳毒性耳毒性肾毒性肾毒性N-M接头接头 阻断阻断链霉素链霉素 + + +/+ + +卡那卡那 + + +/+ + +庆大庆大 + + + + +妥布妥布 + + +/+ +/ + +阿米阿米 + + + + +西索西索 + + + +/+ +奈替奈替 + + + + ？氨基苷类对酶的稳定性与不良反应比较氨基苷类对酶的稳

37、定性与不良反应比较主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用 链霉素（链霉素（StreptomycinStreptomycin） 第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第一个抗结核药。一个抗结核药。 1. 1.抗菌谱：对结核杆菌、抗菌谱：对结核杆菌、G G- -杆菌作用强，对铜杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效绿假单胞菌无效 2. 2.耐药性：细菌对链霉素易产生耐药性耐药性：细菌对链霉素易产生耐药性 3. 3.临床应用：（临床应用：（1 1）兔热病、鼠疫）兔热病、鼠疫首选首选 （2 2）结核病：）结核病：+ + 其他抗结核药其他抗结核药

38、 （3 3）细菌性心内膜炎：）细菌性心内膜炎：+ + 青霉素青霉素 （4 4）布鲁菌病：）布鲁菌病：+ + 四环素四环素 4. 4. 不良反应：耳毒性最常见（前庭损害为主），不良反应：耳毒性最常见（前庭损害为主），其次为肌毒性、过敏性休克，亦有肾毒性，已其次为肌毒性、过敏性休克，亦有肾毒性，已少用。少用。 Selman A. Waksman庆大霉素（庆大霉素（GentamycinGentamycin） 临床最常用的氨基糖苷类抗生素临床最常用的氨基糖苷类抗生素 1. 1.对对G G- -杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效，杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效，结核杆菌疗效差或无效；结核杆菌疗效差或

39、无效； 2. 2.临床用于：临床用于： （1 1）一般）一般G G- -杆菌感染杆菌感染首选首选 （2 2）绿脓杆菌感染：）绿脓杆菌感染：+ + 羧苄羧苄 （3 3）泌尿系手术前后预防感染，口服用于肠道）泌尿系手术前后预防感染，口服用于肠道感染及术前准备感染及术前准备 （4 4）局部用于皮肤、粘膜及五官的感染）局部用于皮肤、粘膜及五官的感染 3 3、耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多、耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见见卡那霉素（卡那霉素（KanamycinKanamycin） 1.1.抗菌谱与链霉素相似，对结核杆菌有效，抗菌谱与链霉素相似，对结核杆菌有效，对绿脓杆菌无效；对绿脓杆菌

40、无效； 2.2.耳毒性、肾毒性大，仅次于新霉素，细耳毒性、肾毒性大，仅次于新霉素，细菌易耐药；菌易耐药； 3.3.临床少用，可作为二线抗结核药临床少用，可作为二线抗结核药阿米卡星（阿米卡星（AmikacinAmikacin，丁胺卡那霉素），丁胺卡那霉素） 1.1.抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核、绿抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌均有效；脓杆菌均有效； 2.2.对钝化酶稳定，不易产生耐药性对钝化酶稳定，不易产生耐药性 3.3.用于对常用氨基糖苷类耐药菌株的感用于对常用氨基糖苷类耐药菌株的感染染首选首选其他氨基糖苷类抗生素其他氨基糖苷类抗生素 妥布霉素（妥布霉素（TobramycinTobramycin）：对绿脓杆菌的作用）：对绿脓杆菌的作用较庆大强，且无交叉耐药；主要用于绿脓杆菌较庆大强，且无交叉耐药；主要用于绿脓杆菌的严重感染。的严重感染。 奈替米星（奈替米星（NetilmicinNetilmicin）：对）：对G G+ +球菌的作用强球菌的作用强于其他氨基糖苷类不易产生耐药性，与其他药于其他氨基糖苷类不易产生耐药性，与其他药物无交叉耐药耳毒性、肾毒性最小物无交叉耐药耳毒性、肾毒性最小 新霉素（新霉素（Neomy