小儿癫痫的治疗进展1

1、儿童癫痫的诊断和治疗儿童癫痫的诊断和治疗西安交通大学第二医院西安交通大学第二医院 儿科儿科 李瑞林李瑞林 教授教授 癫痫诊断治疗十问癫痫诊断治疗十问n何谓何谓EP诊断四步走诊断四步走nEP诊断的金指标诊断的金指标n儿童常见的儿童常见的EP类型类型nEP的鉴别诊断的鉴别诊断nEP的诱发因素的诱发因素nEP可怕？能治好吗？可怕？能治好吗？n常见的常见的AEDnAED的使用技巧的使用技巧n联合应用联合应用AED的指征的指征n何谓难治性何谓难治性EP，EP持续状态的紧急处理持续状态的紧急处理小儿癫痫（小儿癫痫（Epilepsy EP）是常见病，多发病，其患病率国内为）是常见病，多发病，其患病率国内为0

2、.33%0.48%。EP病人中病人中75%80%起病于儿童期，故小儿起病于儿童期，故小儿EP的治疗尤为重要。抗癫痫药物（的治疗尤为重要。抗癫痫药物（Anti-Epilepsy drug AED）的）的应用十分混乱，现状令人担忧，疗效并不乐观，相当一部分病人忍应用十分混乱，现状令人担忧，疗效并不乐观，相当一部分病人忍受着受着EP发作的痛苦；更甚者，几个世纪以来，发作的痛苦；更甚者，几个世纪以来，EP一直是一个可怕、一直是一个可怕、恐惧的名词，恐惧的名词，EP患儿遭到社会公众的歧视，心理上承受着极大的压患儿遭到社会公众的歧视，心理上承受着极大的压力。近期，随着力。近期，随着EP发病机制深层次的研究

3、，先进的诊断及检测技术发病机制深层次的研究，先进的诊断及检测技术的临床应用，尤其是治疗药物检测（的临床应用，尤其是治疗药物检测（Therapentic drug monitoring TDM）的兴起，使）的兴起，使EP治疗更科学、合理，治疗更科学、合理，EP的缓解率、的缓解率、治愈率明显提高。治愈率明显提高。 癫痫的发病情况癫痫的发病情况nWHO统计癫痫患病率统计癫痫患病率 发达国家：发达国家： 5.0 经济转型国家：经济转型国家： 6.1 发展中国家：发展中国家： 7.2 不发达国家：不发达国家： 11.2 我国目前约有我国目前约有800万癫痫患者！万癫痫患者！ 每年增加每年增加40万新发病

4、例！万新发病例！ 一、儿童癫痫的诊断一、儿童癫痫的诊断 小儿小儿EP的诊断依据临床典型发作及发作时脑电图（的诊断依据临床典型发作及发作时脑电图（EEG）呈现）呈现的痫样放电。其诊断包括四部分：（的痫样放电。其诊断包括四部分：（1）症状诊断（癫痫、癫痫）症状诊断（癫痫、癫痫综合征）；（综合征）；（2）发作类型的诊断（部分性、全身性）；（）发作类型的诊断（部分性、全身性）；（3）病）病因诊断（原发性、症状性、隐原性）。因诊断（原发性、症状性、隐原性）。 （4）预后分析：判断是）预后分析：判断是原发性还是继发性原发性还是继发性EP，脑功能改变是结构性还是代谢性，是否拌，脑功能改变是结构性还是代谢性，

5、是否拌有智力低下（有智力低下（MR）、脑性瘫痪（）、脑性瘫痪（CP）、心理行为异常（）、心理行为异常（BD）。）。 EP的实验室检查的实验室检查脑电图：视频脑电图：视频EEG、长程、长程EEG、动态、动态EEGEEG-Holtel、录像、录像EEG正常儿童正常儿童2-9EEG有有EP放电，放电，20-30EEG异常异常选择性头颅选择性头颅CT、MRI、正电子、正电子CT扫描扫描PET、单光子、单光子CT扫描扫描SPET血液临床检验（肝功、血常规、血液临床检验（肝功、血常规、AED浓度测定）浓度测定） 儿童常见的儿童常见的EP类型类型中央颞区棘波中央颞区棘波儿童良性儿童良性EP占占15-20好发

6、年龄好发年龄214岁，岁，910岁为高峰，岁为高峰，3/4发作于入睡不久及睡醒前发作于入睡不久及睡醒前，初为局灶性发作，初为局灶性发作全身性抽搐。全身性抽搐。 EEG中央和颞中区中央和颞中区EP波，头颅波，头颅CT、mRI正常智力发育正常，预后良好，药物正常智力发育正常，预后良好，药物易于控制，多于青春期停止发作仅易于控制，多于青春期停止发作仅2继续发作继续发作婴儿良性婴儿良性EP 发病年龄在发病年龄在320个月，多数患儿在个月，多数患儿在1岁内起病。岁内起病。男女发病率无差别。患儿发病前精神运动发育正常，无器质性男女发病率无差别。患儿发病前精神运动发育正常，无器质性病变及神经系统异常。神经影

7、像学及实验室检查正常。病变及神经系统异常。神经影像学及实验室检查正常。强直强直阵孪性发作大发作阵孪性发作大发作儿童失神儿童失神EP 好发年龄好发年龄313岁、岁、67岁为高峰，女孩多见岁为高峰，女孩多见2/3发作频繁，发作频繁，发作时突然停止活动，意识丧失但不摔倒，数秒即过。典型发作时突然停止活动，意识丧失但不摔倒，数秒即过。典型EEG全部性全部性3H2棘棘慢综合波药物易于控制，预后大多良好。慢综合波药物易于控制，预后大多良好。婴儿痉挛症婴儿痉挛症West综合症综合症n婴儿期最常见的年龄依赖性脑病婴儿期最常见的年龄依赖性脑病n成簇发作的强直痉挛，多数难以控制成簇发作的强直痉挛，多数难以控制nE

8、EG：高度节律失调：高度节律失调n精神运动发育迟滞精神运动发育迟滞Lennox-GastautLGSn幼儿及儿童最常见的癫痫性幼儿及儿童最常见的癫痫性脑病脑病n发作形式多样，并存或转变发作形式多样，并存或转变nEEG：阵发性弥漫性：阵发性弥漫性2-2.5次次棘慢波棘慢波n智力缺陷智力缺陷全面性癫痫伴热性惊厥附加症全面性癫痫伴热性惊厥附加症 GEFS 热性惊厥的临床特点热性惊厥的临床特点 好发年龄好发年龄15岁，体温在岁，体温在38.5以上通常上感以上通常上感 发热的初期发热的初期80在在12小时内，小时内，95在在24小时内小时内 智力运动发育正常，头颅智力运动发育正常，头颅CT正常，正常，2

9、周后周后EEG正常。正常。若若6岁后继续频繁的、伴低热或无热的岁后继续频繁的、伴低热或无热的EP，或有，或有EP家族史，家族史， 或呈现多种发作形成，要考虑或呈现多种发作形成，要考虑GEFS。 EP的鉴别诊断的鉴别诊断、晕厥心源性、直立性、晕厥心源性、直立性 、头晕、头痛偏头痛、鼻副窦炎、头晕、头痛偏头痛、鼻副窦炎 、局部性抽搐症、局部性抽搐症 、睡眠障碍、睡眠障碍 、情绪障碍，行为异常、癔病、情绪障碍，行为异常、癔病 、小婴儿抖动、颤动尤其剖宫产儿，婴儿屏气发作，、小婴儿抖动、颤动尤其剖宫产儿，婴儿屏气发作， 外阴磨擦综合症。外阴磨擦综合症。儿童儿童EP的误诊问题的误诊问题 由于简单的认为由

10、于简单的认为“发作性症状发作性症状+EEG异常异常=癫痫，缺少对临床症癫痫，缺少对临床症状状及其病因、及其病因、EEG特征及临床意义进行深入分析，因此特征及临床意义进行深入分析，因此EP的误诊率高的误诊率高达达30%-40%。 对儿童对儿童EEG的解释和判断过分简单化和绝对化是其主要原因。的解释和判断过分简单化和绝对化是其主要原因。（在清醒状态下（在清醒状态下EEG2%6.8%有有EP放电，在睡眠状态下放电，在睡眠状态下EEG8.7%有有EP放电，在放电，在EEGHolter时时EP放电机率更高）放电机率更高）癫痫的总体疗效癫痫的总体疗效 单一药物治疗单一药物治疗 控制控制60% 不能控制不能

11、控制40% 二种药物治疗二种药物治疗 控制控制10% 不能控制不能控制30% 多药治疗多药治疗 控制控制5% 不能控制不能控制25% 实验性药物治疗实验性药物治疗 外科治疗外科治疗15% 小儿小儿EP治疗的一般常识治疗的一般常识 （一）明确诊断尽早治疗（一）明确诊断尽早治疗 对于有复发的病例对于有复发的病例2、3次发作，主张早治为佳，因为发作如次发作，主张早治为佳，因为发作如不及时控制，可能出现点燃效应而使以后发作更多、更难控制。当然不及时控制，可能出现点燃效应而使以后发作更多、更难控制。当然尽早治疗不是说一有尽早治疗不是说一有 EP 发作就盲目开始服药，因发作就盲目开始服药，因EP发作是自缓

12、性的，发作是自缓性的，而有的病人可能终生只发作一次。除了癫痫持续状态而有的病人可能终生只发作一次。除了癫痫持续状态SE，一般性，一般性发作发作1-2次是没有太大危险的。至于发作几次开始用药，意见尚不统次是没有太大危险的。至于发作几次开始用药，意见尚不统一。对惊厥持续状态，起病于婴儿期有明显的脑病变脑发育畸形、一。对惊厥持续状态，起病于婴儿期有明显的脑病变脑发育畸形、代谢性疾病苯丙酮尿症及其他神经心理发育残疾代谢性疾病苯丙酮尿症及其他神经心理发育残疾MR、CP虽然虽然只有一次发作，因复发的可能性很大，可开始只有一次发作，因复发的可能性很大，可开始AED治疗。治疗。英国国家临床评价研究所公布按癫痫

13、发作类型选择药物方案英国国家临床评价研究所公布按癫痫发作类型选择药物方案（20042004年）年） （三）单药治疗（三）单药治疗 EP的治疗象建筑学一样是一门艺术，药物治疗的治疗象建筑学一样是一门艺术，药物治疗EP的目标，的目标，是达到最大限度的控制发作的效果而同时只有最小的不良反是达到最大限度的控制发作的效果而同时只有最小的不良反应。单药治疗在多数情况下可以达到这个目标。一种药使用应。单药治疗在多数情况下可以达到这个目标。一种药使用得当，可使得当，可使75%85%的的EP完全控制，而没有严重的副作完全控制，而没有严重的副作用，因此，当前的趋势要自始至终强调单药治疗，只有在极用，因此，当前的趋

14、势要自始至终强调单药治疗，只有在极少数使用联合治疗情况下，一种药物确实无效，或毒性反应少数使用联合治疗情况下，一种药物确实无效，或毒性反应明显，才需要加第二种药或换用另一药。明显，才需要加第二种药或换用另一药。 （四）治疗个体化（四）治疗个体化开始服开始服AED药物，不能立即判断疗效或有无毒性反应，需达稳态血药物，不能立即判断疗效或有无毒性反应，需达稳态血药浓度后才能做出评价，一般经过药浓度后才能做出评价，一般经过35个半衰期可达稳态血药浓度个半衰期可达稳态血药浓度的的90%95%。值得注意的是，稳态血浓度不一定符合有效浓度。值得注意的是，稳态血浓度不一定符合有效浓度范围，需根据血药浓度与临床

15、效应，再酌情细致调量。由于遗传环范围，需根据血药浓度与临床效应，再酌情细致调量。由于遗传环境等因素，严格说没有普遍有效的境等因素，严格说没有普遍有效的“常规剂量常规剂量”。不同体重、不同。不同体重、不同个体有较大的差异。所以调量尤如裁缝量体裁衣一样，应该个体化个体有较大的差异。所以调量尤如裁缝量体裁衣一样，应该个体化的精细调整。一般患儿都要经过的精细调整。一般患儿都要经过13次调量后方可达到适合自己的次调量后方可达到适合自己的有效血浓度。开始阶段以半量或有效血浓度。开始阶段以半量或1/3量用量用1周，如无特殊不良反应周，如无特殊不良反应即可加至足。即可加至足。常用常用AEDAED维持量表维持量

16、表 （五）规律服药（五）规律服药规律服药包括以下几个方面：规律服药包括以下几个方面：简化服药次数简化服药次数 根据药物的生物半衰期来合理安排用药次数，分配好服药间隔。根据药物的生物半衰期来合理安排用药次数，分配好服药间隔。换药换药 当一种药物用至有效稳态血浓度或最大耐受副作用时仍无效，可考虑换药。当一种药物用至有效稳态血浓度或最大耐受副作用时仍无效，可考虑换药。停药停药 决定服药期的长短，要在停药后复发的危险性和长期服药的毒副作用之间决定服药期的长短，要在停药后复发的危险性和长期服药的毒副作用之间加以衡量。至少在加以衡量。至少在2年以上临床无发作，年以上临床无发作，EEC恢复正常才能逐渐减药或

17、停药。恢复正常才能逐渐减药或停药。随随诊诊 初诊患儿开始每月随诊一次，病情稳定后可酌情延长。一般情况下，增药可初诊患儿开始每月随诊一次，病情稳定后可酌情延长。一般情况下，增药可适当快，减药一定要慢，增减药物必须逐一进行；切忌同时增加两种或同时减少适当快，减药一定要慢，增减药物必须逐一进行；切忌同时增加两种或同时减少两种药物，增减也不宜同时进行。在添加新的两种药物，增减也不宜同时进行。在添加新的AED时，先要在新的时，先要在新的AED达稳态血达稳态血浓度或临床发作控制，再考虑渐减原无效药物。浓度或临床发作控制，再考虑渐减原无效药物。（六）药物耐受现象（六）药物耐受现象产生耐受现象的原因之一，是药

18、物诱导自身的代谢。产生耐受现象的原因之一，是药物诱导自身的代谢。CBZ由由于自身诱导产生耐受性最为多见。于自身诱导产生耐受性最为多见。PB和和PHT也可能有这个现也可能有这个现象。这些药物诱导肝酶的活性，包括诱导自身代谢的肝酶，象。这些药物诱导肝酶的活性，包括诱导自身代谢的肝酶，使代谢加快，半衰期缩短，血药浓度下降，效果减低。其代使代谢加快，半衰期缩短，血药浓度下降，效果减低。其代谢产物没有肯定的治疗效果，因而不能获得预期疗效。产生谢产物没有肯定的治疗效果，因而不能获得预期疗效。产生耐受现象后，可增加剂量。此外，耐受现象后，可增加剂量。此外，CZP也有耐受现象，身体也有耐受现象，身体处在应激状

19、态下（如考试等），也可能出现耐受现象。处在应激状态下（如考试等），也可能出现耐受现象。（七）药物毒副作用（七）药物毒副作用常用常用AED是比较安全的，不良反应多是轻微的、可逆的。是比较安全的，不良反应多是轻微的、可逆的。CBZ致剥脱性皮炎致剥脱性皮炎VPA引起肝坏死也属此类。另一种值得引起肝坏死也属此类。另一种值得注意的不良反应是发作频率增加，对于这一类，往往认识注意的不良反应是发作频率增加，对于这一类，往往认识不足。不足。 EP的诱发因素的诱发因素、感觉性刺激视、听、味、嗅感觉性刺激视、听、味、嗅、非感觉性刺激睡眠剥夺、剧烈活动、非感觉性刺激睡眠剥夺、剧烈活动过度换气、情绪紧张、应过度换气、

20、情绪紧张、应激性提高激性提高、内分沁因素月经、激素、代谢紊乱、内分沁因素月经、激素、代谢紊乱、疫苗接种、疫苗接种（一）（一）苯巴比妥（苯巴比妥（phenobarbital PB）目前仍为临床上目前仍为临床上应用最广泛的一线应用最广泛的一线AED，PB对所有年龄的全身性强直性对所有年龄的全身性强直性发作及精神运动型发作效果良好，对控制癫痫持续状态效发作及精神运动型发作效果良好，对控制癫痫持续状态效果亦佳。由于其广谱、效高、低毒、价廉，多年来一直是果亦佳。由于其广谱、效高、低毒、价廉，多年来一直是小儿小儿EP的首选药物之一，目前尚无一种药物的综合指标的首选药物之一，目前尚无一种药物的综合指标优于优

21、于PB。PB半率期长，起效慢，但维持作用时间长，为半率期长，起效慢，但维持作用时间长，为了预防再发惊厥，了预防再发惊厥，PB是理想的药物。是理想的药物。二、常用的二、常用的AEDAED （二）苯妥英（二）苯妥英（Phenytoin PHT） PHT可抑制痫性病灶的放电扩散，可抑制痫性病灶的放电扩散，加强加强GABA介导的突触后的抑制过程。其抗痫谱广、抗癫痫作用强无中介导的突触后的抑制过程。其抗痫谱广、抗癫痫作用强无中枢抑制作用，可有效对抗强直一阵挛发作，简单和复杂性部分发作及癫枢抑制作用，可有效对抗强直一阵挛发作，简单和复杂性部分发作及癫痫持续状态，对肌阵挛和失神发作非但无效，反而能使发作频率

22、增加，痫持续状态，对肌阵挛和失神发作非但无效，反而能使发作频率增加，因其治疗浓度和中毒浓度相近，小婴儿中毒症状又不易发现，故小婴儿因其治疗浓度和中毒浓度相近，小婴儿中毒症状又不易发现，故小婴儿要慎用。要慎用。PHT为非线性动力学消除的典型药物。当血浓度达治疗低限时，为非线性动力学消除的典型药物。当血浓度达治疗低限时，剂量的少许增加即可引起血药浓度的突然升高而中毒。故临床调量要小剂量的少许增加即可引起血药浓度的突然升高而中毒。故临床调量要小心。心。 PHT负荷量治疗癫痫持续状态，小婴儿新生儿惊厥持续状态和反复负荷量治疗癫痫持续状态，小婴儿新生儿惊厥持续状态和反复惊厥，效果良好。惊厥，效果良好。（

23、三）（三）卡马西平（卡马西平（CarbamezepineCBZCarbamezepineCBZ）缓释剂称得理多缓释剂称得理多（tegrdtoltegrdtol）为复杂部分性）为复杂部分性EPEP（精神运动性（精神运动性EPEP）的首选药）的首选药物。对全身强直一阵挛性发作及混合型疗效同物。对全身强直一阵挛性发作及混合型疗效同PHTPHT，对肌阵，对肌阵挛和失神效果不佳。挛和失神效果不佳。CBZCBZ能诱导药酶活性加速自身代谢，称能诱导药酶活性加速自身代谢，称为自身诱导，这种自身酶诱导于给药后为自身诱导，这种自身酶诱导于给药后4 4周达最大程度。周达最大程度。CBZCBZ有效浓度与中毒浓度接近甚

24、至重迭，多数在有效浓度与中毒浓度接近甚至重迭，多数在12ug/ml12ug/ml以以上为中毒浓度。上为中毒浓度。( (四四) ) 丙戊酸丙戊酸(Valproic acid VPA)(Valproic acid VPA)缓释剂称德巴金缓释剂称德巴金(depakine)(depakine)其作用机其作用机理在于抑制理在于抑制rr氨基酸转移酶氨基酸转移酶(GABA)(GABA)和丁酸脱氢酶和丁酸脱氢酶(SSAOH)(SSAOH)，从而使脑，从而使脑内内GABAGABA含量增加，达到抗痫作用。含量增加，达到抗痫作用。VPAVPA属广谱抗痫药，对各型属广谱抗痫药，对各型EPEP发作均发作均有效，尤其对原

25、发性全身性发作、失神、肌阵挛、少年肌阵挛均为首选，有效，尤其对原发性全身性发作、失神、肌阵挛、少年肌阵挛均为首选，对失张力强直性、对失张力强直性、LennoxLennox综合征疗效较好。综合征疗效较好。VPAVPA属一级代谢消除药物，属一级代谢消除药物，消除半衰期为消除半衰期为 815815小时，小时，VPAVPA有效血浓度为有效血浓度为50100ug/ml50100ug/ml。VPAVPA起效慢，起效慢，达最适浓度后达最适浓度后3636个月才能显示最高效应。个月才能显示最高效应。VPAVPA剂量剂量浓度关系个体差异浓度关系个体差异较大，一天内血浓度波动也很大。较大，一天内血浓度波动也很大。V

26、PAVPA肝脏受损肝脏受损(15%30%)(15%30%)明显，患者多明显，患者多于服药后数月出现肝功异常，也有肝功衰竭至死的报告，于服药后数月出现肝功异常，也有肝功衰竭至死的报告，2 2岁以下小儿岁以下小儿慎用。慎用。 ( (五五) ) 苯二氮卓类：包括安定苯二氮卓类：包括安定(DZP)(DZP)、硝基安定、硝基安定(NIT)(NIT)、氯硝基安定、氯硝基安定(CZP)(CZP)。DZPDZP静脉注射液通过静注或灌肠后数分钟可达有效血浓度，静脉注射液通过静注或灌肠后数分钟可达有效血浓度，可治疗癫痫持续状态。可治疗癫痫持续状态。DZPDZP片剂或栓剂可预防高热惊厥，剂量为片剂或栓剂可预防高热惊

27、厥，剂量为0.30.5mg/kg/0.30.5mg/kg/次。次。NITNIT主要用于婴儿痉挛症、小运动型发作。主要用于婴儿痉挛症、小运动型发作。CZPCZP具有广泛的抗痫谱，对各型具有广泛的抗痫谱，对各型EPEP均有效，其抗痫作用比均有效，其抗痫作用比DZPDZP和和NITNIT至少强至少强510510倍，尤其对失神发作和肌阵挛发作效果显著。对失张倍，尤其对失神发作和肌阵挛发作效果显著。对失张力发作、力发作、LennoxsynLennoxsyn也有效。静注用以治疗癫痫持续状态。长期应也有效。静注用以治疗癫痫持续状态。长期应用用(16(16个月个月) )可产生抗痫作用的耐受性和依赖性，突然停药

28、可加剧可产生抗痫作用的耐受性和依赖性，突然停药可加剧癫痫发作，甚至诱发癫痫发作，甚至诱发SESE。三、小儿难治性癫痫的诊断三、小儿难治性癫痫的诊断( (一一) ) 难治性难治性EP的概念：的概念： 前前3 3类（类（0 0、1 1、2 2级）是选药或用药不当造成级）是选药或用药不当造成“难治难治”的假象。的假象。难治包括医师方面原因（诊断错误，对发作类型判断失误，难治包括医师方面原因（诊断错误，对发作类型判断失误，未选用首选药，药物剂量不当，药物组合不适当，对药物代未选用首选药，药物剂量不当，药物组合不适当，对药物代谢和个体差异认识不足等），患者方面原因（不按时定量服谢和个体差异认识不足等），

29、患者方面原因（不按时定量服药，不能规律用药，过早自行减药、停药，过分紧张或劳累药，不能规律用药，过早自行减药、停药，过分紧张或劳累等）。等）。后后3类类(3、4、5)包括：包括：(1)发作类型：某些类型的癫痫或癫痫综合发作类型：某些类型的癫痫或癫痫综合症比较难治。其中包括年龄依赖性癫痫脑病症比较难治。其中包括年龄依赖性癫痫脑病(大田原综合症大田原综合症伴暴伴暴发抑制早期婴儿型发抑制早期婴儿型EP脑病，婴儿痉挛症、脑病，婴儿痉挛症、LennoxGastaut syn)和某些复杂部分性发作。和某些复杂部分性发作。(2)发作情况发作情况: 一般认为每次发作持一般认为每次发作持续时间长，癫痫持续状态者

30、难治程度高。续时间长，癫痫持续状态者难治程度高。(3)起病年龄：一般认为起病年龄：一般认为1岁以内起病者，伴智力低下者，治疗比较困难。岁以内起病者，伴智力低下者，治疗比较困难。(4)脑实质有器脑实质有器质性病变者，质性病变者，AED已达治疗血浓度，而已达治疗血浓度，而EEG仍有痫样放电者提示仍有痫样放电者提示难治。难治。难治性癫痫的发病情况n真正难治性癫痫（真正难治性癫痫（refractoryepilepsy,RE) 成人约成人约2025%，儿童稍低，儿童稍低n医源性难治医源性难治n病人源性难治病人源性难治（二）难治性（二）难治性EPEP的误诊原因的误诊原因 1 1、诊断错误、诊断错误 2 2

31、、分类错误、分类错误 3 3、用药错误（选药、剂量、联合）、用药错误（选药、剂量、联合） 4 4、患儿依从性差、患儿依从性差（三）难治性（三）难治性EPEP的临床和癫痫综合症的临床和癫痫综合症1 1、部分（或继发性）婴儿痉挛症、结节性硬化、部分（或继发性）婴儿痉挛症、结节性硬化2 2、明确的先天代谢遗传性疾病、脑发育障碍或外伤等器、明确的先天代谢遗传性疾病、脑发育障碍或外伤等器质性病变者。质性病变者。3 3、明显的智力低下、语言运动障碍者。、明显的智力低下、语言运动障碍者。4 4、发作频繁、出现过癫痫持续状态、脑电图有严重异常、发作频繁、出现过癫痫持续状态、脑电图有严重异常（如爆发抑制）经正规

32、治疗不改善者。（如爆发抑制）经正规治疗不改善者。（四）难治性（四）难治性EPEP的病理改变的病理改变美国迈阿密医学院将美国迈阿密医学院将85948594年年125125例小儿难治性例小儿难治性EPEP进行了神经进行了神经病理学分析，其中皮层发育不良病理学分析，其中皮层发育不良8585例次，萎缩或硬化性损害例次，萎缩或硬化性损害1717例次，错构瘤样改变例次，错构瘤样改变2121例次，例次，RasmussenRasmussen脑炎脑炎5 5例次，无异例次，无异常常1212例次。皮层发育不良的主要改变为白质内有异位神经元，例次。皮层发育不良的主要改变为白质内有异位神经元，神经元分层异常，神经元形态

33、改变。他们得出结论：小儿难神经元分层异常，神经元形态改变。他们得出结论：小儿难治性致病灶与成人不同，由神经元增生、分泌、移行障碍所治性致病灶与成人不同，由神经元增生、分泌、移行障碍所致，大都是出生前即有损害，而成人多为萎缩、硬化物肿瘤。致，大都是出生前即有损害，而成人多为萎缩、硬化物肿瘤。四、难治性四、难治性EPEP的治疗的治疗 1、合理使用现有、合理使用现有AED（1）单药大剂量治疗）单药大剂量治疗 （2）多药联合治疗。对部分难治性）多药联合治疗。对部分难治性EP，尤其是真正难治性，尤其是真正难治性EP（年龄依赖性癫痫脑病）必须采用多药联合治疗。多药联合治疗（年龄依赖性癫痫脑病）必须采用多药

34、联合治疗。多药联合治疗一定要注意药物之间的相互作用及作用机制，多药联合治疗一定一定要注意药物之间的相互作用及作用机制，多药联合治疗一定要注意药物之间的相互作用及作用机制，尽量做到合理搭配药物要注意药物之间的相互作用及作用机制，尽量做到合理搭配药物及选择剂量。在多药联合治疗时，实施药物血浓度监测十分必要，及选择剂量。在多药联合治疗时，实施药物血浓度监测十分必要，根据临床情况及血药浓度变化及时调整剂量。根据临床情况及血药浓度变化及时调整剂量。六种六种AED合用时血药浓度变化合用时血药浓度变化 （1）拉莫三嗪拉莫三嗪(Lamotrigine LTG利必通利必通) 属于叶酸桔抗剂，为强效抗属于叶酸桔抗

35、剂，为强效抗痫药。其作用环节是抑制突触前膜兴奋性氨基酸的释放，抑制痫药。其作用环节是抑制突触前膜兴奋性氨基酸的释放，抑制Na +通道通道的开放，稳定过度兴奋的神经元膜，同时具有脑保护作用，口服后生物的开放，稳定过度兴奋的神经元膜，同时具有脑保护作用，口服后生物利用度高利用度高(98%)蛋白结合率低蛋白结合率低(55%)，通过肝脏葡萄糖醛酸化后由肾脏，通过肝脏葡萄糖醛酸化后由肾脏排出，半衰期内排出，半衰期内2429小时，无自身诱导作用，对其他一线小时，无自身诱导作用，对其他一线AED血浓度血浓度影响小，剂量与血浓度呈直线关系，可单独或联合应用，影响小，剂量与血浓度呈直线关系，可单独或联合应用，L

36、TG对隐源性对隐源性部分性发作最好，对婴儿痉挛症，典型及不典型失神，肌阵挛性发作，部分性发作最好，对婴儿痉挛症，典型及不典型失神，肌阵挛性发作，大发作及局灶性发作均有效。大发作及局灶性发作均有效。VGB加加LTG联合用药，对难治性隐原性部联合用药，对难治性隐原性部分性发作，分性发作，(LennoxGastaut syn)和耐药的肌阵挛失神发作疗效不错。和耐药的肌阵挛失神发作疗效不错。联合用药：与联合用药：与VPA合用，要求由小剂量开始，缓慢加量，开始量为合用，要求由小剂量开始，缓慢加量，开始量为0.10.2mg/kg,d,每每2W加量一次加量一次0.3mg/kg,d ，最大量，最大量5mg/k

37、g/d,单药治疗；起始量单药治疗；起始量2mg/kg，d，分二次给药，最大量，分二次给药，最大量1015mg/kg，d；副作用和不良反应轻微。（皮疹）；副作用和不良反应轻微。（皮疹）2、介绍几种新型、介绍几种新型AED（2）托吡脂（托吡脂（topiramat）(TPM托泰托泰)，其抗癫痫机制与其他抗癫痫者不，其抗癫痫机制与其他抗癫痫者不同，它即可阻滞钠通道，又可增强同，它即可阻滞钠通道，又可增强GABA，还可拮抗谷氨酸受体，受主要作，还可拮抗谷氨酸受体，受主要作用是阻止癫痫的扩散，而不是提高惊厥阀。单次或多次口服后可迅速吸收，用是阻止癫痫的扩散，而不是提高惊厥阀。单次或多次口服后可迅速吸收，其

38、半衰期为其半衰期为18.723小时，单药治疗时每日口服小时，单药治疗时每日口服1次或次或2次即可，小儿用此次即可，小儿用此药时，稳态血浓度与剂量呈线性关系。对单纯部分性发作，复杂部分性发作、药时，稳态血浓度与剂量呈线性关系。对单纯部分性发作，复杂部分性发作、继发性强直阵挛发作均有效，也可用于治疗继发性强直阵挛发作均有效，也可用于治疗LennoxGastaut综合症。小综合症。小儿每日起始剂量儿每日起始剂量0.51.5mg/kg，d，4d增加一次剂量每次增加一次剂量每次0.5-1mg/kg，34W达到目标剂量，最佳治疗剂量为达到目标剂量，最佳治疗剂量为38mg/kg，d。副作用发生率大。副作用发

39、生率大约为约为20%左右。常见的副作用为头晕、疲倦、头痛、思维、性格、行为及左右。常见的副作用为头晕、疲倦、头痛、思维、性格、行为及感觉异常、共济失调、记忆力下降、语言障碍、食欲差、体重减轻等，大多感觉异常、共济失调、记忆力下降、语言障碍、食欲差、体重减轻等，大多出现在快速加量期。出现在快速加量期。（3 3）氨已烯酸）氨已烯酸(Vigibatrin VGB(Vigibatrin VGB喜保宁喜保宁) ) 此药是此药是GABAGABA的的rr乙烯基乙烯基衍生物，对衍生物，对CNSCNS内的内的GABAGABA转氨酶有不可逆性抑制，从而提高突触间转氨酶有不可逆性抑制，从而提高突触间抑制性介质抑制性

40、介质GABAGABA的浓度，加强神经回路中的抑制过程。口服迅速吸的浓度，加强神经回路中的抑制过程。口服迅速吸收，半衰期收，半衰期5757小时，不与血浆蛋白结合，通过小时，不与血浆蛋白结合，通过BBBBBB，增加脑内一线，增加脑内一线AEDAED联合用药，对联合用药，对50%75%50%75%难治性难治性EPEP患儿可使发作减少患儿可使发作减少50%50%以上，对以上，对隐源性部分发作，婴儿痉挛症有良好的辅助治疗效果，对隐源性部分发作，婴儿痉挛症有良好的辅助治疗效果，对(LennoxGastaut syn)(LennoxGastaut syn)也有效，对结节性硬化引起的难治性也有效，对结节性硬化

41、引起的难治性EPEP及及复杂部分性发作特别有效，开始剂量复杂部分性发作特别有效，开始剂量50mg/kgd50mg/kgd，分，分2 2次口服，最大次口服，最大剂量剂量150mg/kg150mg/kg，d d，达到疗效后可适当下调剂量，毒副作用不严重。，达到疗效后可适当下调剂量，毒副作用不严重。 （4 4）加巴喷丁（）加巴喷丁（Gabapentin GBPGabapentin GBP）作用机制不明，可能）作用机制不明，可能与神经元的膜结合，抑制重复神经点燃，口服后吸收好，与神经元的膜结合，抑制重复神经点燃，口服后吸收好，半衰期半衰期5757小时，由肾联合治疗，对成人及小儿强直阵挛小时，由肾联合治

42、疗，对成人及小儿强直阵挛型发作，顽固性部分性发作和失神发作有效。成人剂量型发作，顽固性部分性发作和失神发作有效。成人剂量9001800mgd9001800mgd，小儿酌减。，小儿酌减。（5 5）非氨脂）非氨脂(Felbamate FBM) (Felbamate FBM) 为眠尔通的衍生物，作用机制为眠尔通的衍生物，作用机制不明，与阻断甘氨酸在不明，与阻断甘氨酸在NMDANMDA的受体，抑制重复点燃，阻滞的受体，抑制重复点燃，阻滞Na Na + +通道有关。口服吸收缓慢，半衰期平均通道有关。口服吸收缓慢，半衰期平均2020小时，蛋白结合率低小时，蛋白结合率低(25%)(25%)，主要在肾脏代谢，

43、主要在肾脏代谢，50%50%药物以原形由肾脏排出，故有肾药物以原形由肾脏排出，故有肾功能不全者应减量或慎用。与具有肝酶抑制作用的功能不全者应减量或慎用。与具有肝酶抑制作用的AED(AED(如如CBZCBZ、PHT)PHT)合用时，半衰期缩短。药的血浓度与剂量成正比，可单独合用时，半衰期缩短。药的血浓度与剂量成正比，可单独或联合应用，主要用于难治部分性发作或肌阵挛性发作，开始或联合应用，主要用于难治部分性发作或肌阵挛性发作，开始剂量剂量15mg/kg d15mg/kg d。1414岁以下儿童最大剂量为岁以下儿童最大剂量为60mg/kg60mg/kg，d d由于此由于此药与药与VPAVPA、CBZ

44、CBZ、PHTPHT合用时有药物相互作用，必要时上述药物合用时有药物相互作用，必要时上述药物应减量应减量80%80%。(6) 奥卡西平奥卡西平(Oxcarbamazepine 剂型剂型0.15、0.3)属卡马西平体属卡马西平体内代谢的衍生物。此药吸收迅速而安全，原药与代谢产物血浆内代谢的衍生物。此药吸收迅速而安全，原药与代谢产物血浆蛋白结合率分别为蛋白结合率分别为68%和和38%，代谢物的半衰期为，代谢物的半衰期为810小时，小时，奥卡西平较卡马西平副作用少，耐受性好，且更少出现卡马西奥卡西平较卡马西平副作用少，耐受性好，且更少出现卡马西平的自身诱导作用。用于强直阵挛发作和部分性发作或继发性平

45、的自身诱导作用。用于强直阵挛发作和部分性发作或继发性发作。发作。3岁以上小儿不论单用或多用，开始每日岁以上小儿不论单用或多用，开始每日10 mg/kg，逐，逐渐增加渐增加30mg/kg，如不能控制，每日可增加，如不能控制，每日可增加510mg/kg，全，全天总量不超过天总量不超过600mg。副作用主要见于治疗初期，如疲倦、头。副作用主要见于治疗初期，如疲倦、头晕、头痛、嗜睡、偶有恶心、皮疹。晕、头痛、嗜睡、偶有恶心、皮疹。（7）、）、左乙拉西坦（左乙拉西坦（Kappra 开浦兰）开浦兰） 适用于适用于4岁以上儿童岁以上儿童EP患儿部分性发作的加用治疗。起始治疗计患儿部分性发作的加用治疗。起始治

46、疗计量量10mg/Kg.次，每日两次，每两周增加次，每日两次，每两周增加10mg/Kg .次，每日次，每日两次，最大计量两次，最大计量10mg/Kg .次，每日两次。直至最大推荐剂量次，每日两次。直至最大推荐剂量60mg/kg/天，分两次口服天，分两次口服（剂型（剂型250，500mg）不良反应有）不良反应有头晕，乏力和嗜睡。头晕，乏力和嗜睡。（1）VPA+TPM，是目前应用最广泛，也是比较安全的联合，它们，是目前应用最广泛，也是比较安全的联合，它们都是都是“抗癫痫形成药抗癫痫形成药”。（2）VPA+LTG，应注意拉莫三嗪剂量只能用正常剂量的，应注意拉莫三嗪剂量只能用正常剂量的1/31/2，而

47、且增量过快用量偏大时易发生严重皮肤变态反应。而且增量过快用量偏大时易发生严重皮肤变态反应。（3）TPM+LTG，拉莫三嗪最大缺点为可引起重症渗出性多形性红斑、，拉莫三嗪最大缺点为可引起重症渗出性多形性红斑、儿童为儿童为8，尤其是与丙戊酸钠或增量过快时其发生率明显增多，但，尤其是与丙戊酸钠或增量过快时其发生率明显增多，但其行为、认知功能（语言、记忆、学习、注意力）的不良影响明显低其行为、认知功能（语言、记忆、学习、注意力）的不良影响明显低于于CBZ、TPM及及VPA。3 3、介绍几种联合用药、介绍几种联合用药4、AED的相互作用的相互作用nCBZ可诱导可诱导VPA、PHT、CIP等等AED的代谢

48、，血浓度的代谢，血浓度，CBZ可降可降低低TPM血浓度血浓度48-40nPB是肝酶诱导剂，可使是肝酶诱导剂，可使PHT、CBZ、VPA、TPM代谢加快，血代谢加快，血浓度浓度；临床最重要的相互作用是与；临床最重要的相互作用是与VPA，VPA可抑制可抑制PB的排泄，的排泄，使使PB血浓度上升血浓度上升100，以达到临床上必须调量的程度。，以达到临床上必须调量的程度。 4、AED的相互作用的相互作用nVPA没有酶诱导作用，但它是一种非特异性药物代谢酶抑制剂。没有酶诱导作用，但它是一种非特异性药物代谢酶抑制剂。 a VPA与与PB、使、使PB b VPA与与LTG，可增加，可增加LTG治疗治疗，增加

49、其半衰期达，增加其半衰期达 59H24-29HnLTG不影响其他不影响其他AED代谢，但代谢，但PB、CBZ、PHT可降低其半衰期可降低其半衰期15H24-29H美国神经学会治疗和技术学组以及质量学组推荐的难治美国神经学会治疗和技术学组以及质量学组推荐的难治性癫痫药物的选择性癫痫药物的选择 （1 1）钙离子拮抗剂，硝苯地平、尼莫地平、氟桂利嗪）钙离子拮抗剂，硝苯地平、尼莫地平、氟桂利嗪（西比灵）（西比灵）（2 2）自由基清除剂，大剂量）自由基清除剂，大剂量VitEVitE片、片、VB6VB6（3 3）大剂量）大剂量IVSIGIVSIG（4 4）别嘌呤醇）别嘌呤醇（5 5）促甲状腺释放激素）促甲

50、状腺释放激素5 5、辅助药物治疗、辅助药物治疗近年来，借助核磁共振近年来，借助核磁共振(MRI)(MRI)、单光子断层扫描、单光子断层扫描(SPECT(SPECT血流灌注血流灌注) )，正，正电子断层扫描电子断层扫描(PET(PET葡萄糖代谢率葡萄糖代谢率) )、视听长程、视听长程EECEEC和和WadaWada试验试验( (分侧经分侧经A A注射异戊巴比妥测定痫灶源试验注射异戊巴比妥测定痫灶源试验) )及现代化检查手段磁源成像及现代化检查手段磁源成像MSIMSI，功能磁源振于功能磁源振于MRIMRI磁共振分光仪磁共振分光仪MRSMRS，可发现以前不甚明确的或较小的，可发现以前不甚明确的或较小

51、的病灶，如脑萎缩区、灰质异位，海马区硬化灶、胶质瘤、动静脉畸形病灶，如脑萎缩区、灰质异位，海马区硬化灶、胶质瘤、动静脉畸形等，可以协助术前定位诊断确定手术范围。手术种类：颞叶部分切除等，可以协助术前定位诊断确定手术范围。手术种类：颞叶部分切除术，胼胝体切开术，半球皮质切除术，以及立体定向脑深部结构损毁术，胼胝体切开术，半球皮质切除术，以及立体定向脑深部结构损毁术等。手术效果：约术等。手术效果：约50%50%发作控制，发作控制，25%25%好转，好转，25%25%不变。遗憾的是仅不变。遗憾的是仅15%15%难治性难治性EPEP患儿能符合手术适应症，多数患儿能符合手术适应症，多数RERE患儿只能依

52、靠药物治疗。患儿只能依靠药物治疗。6 6、外科手术治疗、外科手术治疗（1 1） 研发抑制多种药物耐药蛋白（研发抑制多种药物耐药蛋白（MRPMRP（相关基因过度表达的（相关基因过度表达的药物；药物；（2 2）研发能）研发能“绕过绕过”MRPMRP作用的药物；（作用的药物；（3 3）探索直接向致病灶）探索直接向致病灶给药的方法。给药的方法。7 7、药理基因组学研究对今后、药理基因组学研究对今后RERE治疗的提示治疗的提示EP持续状态的新概念及紧急处理持续状态的新概念及紧急处理n研究表明如果惊厥发作持续超过研究表明如果惊厥发作持续超过5min5min。没有适当的止。没有适当的止惊治疗很难自行缓解，因

53、此近年来已经将癫痫持续状惊治疗很难自行缓解，因此近年来已经将癫痫持续状态持续时间的定义态持续时间的定义( (或者称作或者称作“操作性定义操作性定义”) )缩短至缩短至5min5min，其目的就是要强调早期处理的重要性。，其目的就是要强调早期处理的重要性。n欧美国家基本一致的观点是将欧美国家基本一致的观点是将SESE分为分为3 3个阶段个阶段n第一阶段第一阶段-早期癫痫持续状态早期癫痫持续状态 定义为一种急性癫痫状态，表现为全面性惊厥性发作持续超过定义为一种急性癫痫状态，表现为全面性惊厥性发作持续超过5min5min，或者非惊厥性发作或部分性发作持续超过，或者非惊厥性发作或部分性发作持续超过15min15min，或者，或者553030minmin内内2 2次发作间歇期意识