第八章细胞信号转导

1、第一节第一节 概述概述 一、细胞通讯一、细胞通讯 二、二、信号转信号转导导系统及其特性（暂不讲）系统及其特性（暂不讲）（一）细胞通讯的方式细胞通讯的方式（1）通过分泌化学信号进行通讯 （2）接触性依赖的通讯（3）动物细胞通过间隙连接以及植物细胞间通过胞间连丝实现代谢偶联或电偶联. 细胞分泌化学信号的作用方式细胞分泌化学信号的作用方式（见下一页示意图）（见下一页示意图）（1）内分泌内分泌（endocrineendocrine）内分泌腺内分泌腺 激素激素 血液循环血液循环 靶器官（靶细胞）靶器官（靶细胞）（2 2）旁分泌旁分泌（paracrineparacrine）信号细胞信号细胞 局部化学介质局

2、部化学介质 细胞外液细胞外液 临近靶细胞临近靶细胞（3 3）自分泌自分泌（autocrineautocrine）分泌细胞分泌细胞 分泌物分泌物 细胞自身受体细胞自身受体( (靶细胞是该细胞自身靶细胞是该细胞自身) )（4 4）化学突触化学突触（chemical synapsechemical synapse神经元神经元 神经信号神经信号( (神经递质、神经肽神经递质、神经肽) ( ) ( 突触突触 ) ) 靶细胞靶细胞接触性依赖的通讯接触性依赖的通讯 细胞间细胞间直接直接接触，信号分子与受体都是细胞的跨膜蛋白。这种通讯方式接触，信号分子与受体都是细胞的跨膜蛋白。这种通讯方式在胚胎发育过程中对组

3、织内相邻细胞的分化具有重要作用。在胚胎发育过程中对组织内相邻细胞的分化具有重要作用。（胚胎诱导）（胚胎诱导）down细胞通讯方式细胞通讯方式（二）细胞的信号分子与受体（二）细胞的信号分子与受体 1.细胞的信号分子细胞的信号分子 2.受体受体 3.第二信使与分子开关第二信使与分子开关1.细胞的信号分子细胞的信号分子 （1）化学信号根据其溶解性分为）化学信号根据其溶解性分为:亲脂性信号分子分子小、疏水性强、可透膜与胞内受体结合。如甾类激分子小、疏水性强、可透膜与胞内受体结合。如甾类激素和甲状腺素素和甲状腺素. .亲水性信号分子分子较大、亲水性强、不能透膜、只能与胞外受体结合。分子较大、亲水性强、不

4、能透膜、只能与胞外受体结合。气体性信号分子(NO)可以透膜直接激活效应酶。可以透膜直接激活效应酶。 （2）根据作用方式分为）根据作用方式分为内分泌信号、旁分泌信号、突触信号、接内分泌信号、旁分泌信号、突触信号、接触依赖性信号触依赖性信号2.受体受体 （1）什么是受体？）什么是受体？ 受体是能特异识别并选择性结合某种信号分受体是能特异识别并选择性结合某种信号分子（配体）的大分子。子（配体）的大分子。与配体结合后，通过与配体结合后，通过信号转导产生胞内信号，继而引发一系列生信号转导产生胞内信号，继而引发一系列生化反应，最终导致某一生物学效应。化反应，最终导致某一生物学效应。 （2）受体的特征受体的

5、特征: :多为多为糖糖蛋白蛋白 ，少数是糖脂，少数是糖脂, ,包括与包括与配体结合的区域配体结合的区域以及以及产生效应的区域产生效应的区域。具有具有结合结合特异性和特异性和效应效应特异性。特异性。 （3）根据在靶细胞上的存在位置分为）根据在靶细胞上的存在位置分为 胞内受体和胞外受体胞内受体和胞外受体 胞内受体和胞外受体胞内受体和胞外受体细胞内受体细胞内受体: : 为胞外为胞外亲脂亲脂性信号分子所激活性信号分子所激活如如: :甾类激素甾类激素、甲状腺素甲状腺素、维生素维生素D D和视黄酸和视黄酸细胞表面受体细胞表面受体: : 为胞外为胞外亲水亲水性信号分子所激活性信号分子所激活 细胞表面受体分属

6、三大家族细胞表面受体分属三大家族： 离子通道耦联的受体（离子通道耦联的受体（ion-channel-linked receptorion-channel-linked receptor）G-G-蛋白耦联的受体（蛋白耦联的受体（G-protein-linked receptorG-protein-linked receptor）酶耦连的受体（酶耦连的受体（enzyme-linked receptorenzyme-linked receptor）亲水性信号亲水性信号亲脂性信号亲脂性信号胞外受胞外受体体胞内受胞内受体体胞外受体和胞内受体胞外受体和胞内受体3.第二信使与分子开关第二信使与分子开关 （1

7、）细胞外信号（化学信号和物理信号）及某些环境刺激信号就是细胞信号转导过程中的初级信号，即第一信使（first messenger）。 由胞外刺激信号激活或抑制的、具有生理调节活性的细胞内因子称细胞信号传导过程中的次级信号或第二信使(second messenger)。 （2）主要的第二信使: cAMP, cGMP, IP3, DG（Ca 2+被视为第三信使）（3）分子开关(P224)在细胞信号转导过程中，存在正负两种相辅相成的反馈调节机制，对信号转导的每一步反应既有激活作用，又有相应的失活效应，而且两者对系统的功能同等重要。我们称这两种正反同时存在的信号转导调节机制为分子开关。作为分子开关的蛋

8、白质可分为两类: 活性由蛋白激酶和蛋白磷酸酶控制； 活性由GTP或GDP结合控制。参见下页图参见下页图两种类型的分子开关两种类型的分子开关第二节第二节 细胞内受体介导的信号转导细胞内受体介导的信号转导激素结合位点激素结合位点抑制蛋白复合物抑制蛋白复合物转录激活结构域转录激活结构域基因结合位点基因结合位点胞内受体未与胞内受体未与激素结合，抑激素结合，抑制蛋白复合物制蛋白复合物阻碍受体与基阻碍受体与基因结合因结合胞内受体与激胞内受体与激素结合，抑制素结合，抑制蛋白复合物被蛋白复合物被解离解离抑制蛋白复合抑制蛋白复合物被解离后，物被解离后，受体与基因结受体与基因结合，基因转录合，基因转录被激活被激活

9、细胞内受体细胞内受体DNA一、细胞内核受体及其对基因表达的调节一、细胞内核受体及其对基因表达的调节二二、NO作为气体信号分子进入靶细胞作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合直接与酶结合 (1)NO 为脂溶性自由基性质的可以迅速跨膜结合靶细胞的气体分子。 (2)NO的合成： L-Arg+NADPH -NO+L-瓜氨酸NO合酶合酶 (NOS)心绞痛的治疗机理心绞痛的治疗机理下一页亚基-被异戊酰化（isoprenylated）修饰连在膜上；亚基-被豆蔻酸化（myristoylated）修饰连在膜上。G-蛋白结合位点蛋白结合位点配体结合位点配体结合位点细胞外细胞外G-蛋白蛋白耦联耦联受体的结构图解受体

10、的结构图解G-蛋白耦联受体的结构图解蛋白耦联受体的结构图解上一页1.环腺苷酸信号系统环腺苷酸信号系统（ cAMP信号通路信号通路） ATP cAMP 降解降解 cAMP是第二信使。是第二信使。ACAC是相对分子量为是相对分子量为150150KDKD的糖蛋白，跨膜的糖蛋白，跨膜1212次。在次。在MgMg2+2+或或MnMn2+2+的存在下，腺苷酸环化酶的存在下，腺苷酸环化酶催化催化ATPATP生成生成cAMPcAMP环腺苷酸磷酸二酯酶（环腺苷酸磷酸二酯酶（cAMPcAMP phosphodiesterasephosphodiesterase）：）：可降解可降解cAMPcAMP生成生成5 5-A

11、MP-AMP，起终止信号的作用起终止信号的作用 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(AC)磷酸二脂酶磷酸二脂酶AC的结构模型 cAMP的降解cAMP信号通路的组成信号通路的组成说明说明 (1) Rs和和Ri Rs是与是与Gs相互作用的激活型激素受体相互作用的激活型激素受体(如肾上腺素如肾上腺素受体受体) Ri 是与是与Gi相互作用的抑制型激素受体相互作用的抑制型激素受体; (如肾上腺素如肾上腺素受体受体) （2） Gs的调节作用的调节作用A:配体与受体Rs结合 受体活化 受体与Gs结合结合 Gs被激活被激活 Gs与与AC结合结合 AC被激活被激活 B:B:AC催化催化ATP生成生成cAMP Gs与与AC

12、分离分离 AC 、 Gs失活失活 Gi的调节作用的调节作用途径一：配体与受体Ri结合 受体活化 受体与Gi结合结合 Gi被激活被激活 Gi与与AC结合结合 AC被抑制被抑制途径二：Gi的的亚基复合物与Gs的的 亚基结合亚基结合 阻断阻断Gs的的 亚基与亚基与AC的结合的结合 AC被抑制被抑制例子例子：细菌毒素（霍乱毒素）的：细菌毒素（霍乱毒素）的G蛋白修饰作蛋白修饰作用用 霍乱毒素具有霍乱毒素具有ADP-核糖转移酶活性核糖转移酶活性,进入进入细胞催化胞内的细胞催化胞内的NAD+的的ADP-核糖基共价核糖基共价结合到结合到Gs的的 亚基上亚基上,致使致使Gs的的 亚基丧失亚基丧失了了GTP酶的活

13、性酶的活性,与与Gs的的 亚基结合的亚基结合的GTP不能水解成不能水解成GDP,结果结果GTP永久结合在永久结合在Gs的的 亚基上亚基上,使使Gs的的 亚基处于持续活化状亚基处于持续活化状态态,因而腺苷酸环化酶不可逆地永久活化因而腺苷酸环化酶不可逆地永久活化. 霍乱病患者的症状是严重腹泻霍乱病患者的症状是严重腹泻,其主因其主因是是腺苷酸环化酶被腺苷酸环化酶被”锁定锁定”在活化状态在活化状态,致使小肠上皮细胞中致使小肠上皮细胞中CAMP增加增加100倍以倍以上上,导致膜蛋白让大量钠离子和水持续导致膜蛋白让大量钠离子和水持续外流外流,产生严重腹泻而脱水产生严重腹泻而脱水.(3) cAMP信号通路的

14、主要效应(P234) A.激活靶酶；激活靶酶； B.开启基因表达开启基因表达。 效应的实现通过效应的实现通过蛋白激酶蛋白激酶A（PKA）完成完成。 PKAPKA由由两个催化亚基和两个调节亚基组成，在没有cAMP时， PKAPKA以钝化复合体形式存在。 cAMP与调节亚基结合，改变调节亚基构象，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基。活化的蛋白激酶A催化亚基可使细胞内某些蛋白的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化，于是改变这些蛋白的活性，进一步影响到相关基因的表达。蛋白激酶蛋白激酶A（4） cAMP信号通路的反应链 该信号途径涉及的反应链可表示为：激素G蛋白偶联受体G蛋白腺苷酸环化酶cAMP依赖cAMP的

15、蛋白激酶A基因调控蛋白基因转录next返回2.2.磷脂酰肌醇（磷脂酰肌醇（PIPI）双信使信号通路双信使信号通路 （1）PI通路所涉及的反应链通路所涉及的反应链胞外信号分子胞外信号分子细胞表面细胞表面G蛋白耦联型受体蛋白耦联型受体G蛋白蛋白磷脂酶磷脂酶C（PLC)IP3PIP2DG打开钙库打开钙库活化活化CAM激活靶酶激活靶酶激活激活PKC激活激活NaH转运体转运体胞内胞内pH上升上升底物蛋白底物蛋白磷酸化磷酸化基因基因转录转录（2）PI信号通路的最大特点 通过胞外信号刺激，产生通过胞外信号刺激，产生两种第二信使两种第二信使，分别引起分别引起IP3Ca2+和和DGPKC两条信号传两条信号传递途

16、径递途径-“双信号系统双信号系统”.（3）IP3Ca2+调控途径调控途径 IP3与内质网上的IP3配体门钙通道结合，开启钙通道，使胞内Ca2+浓度升高。激活各类依赖钙离子的蛋白。IP3信号的终止是通过去磷酸化形成IP2，或被磷酸化形成IP4。（4）DGPKC调控途径调控途径(P241)DGPKCMAPK基因调基因调控蛋白控蛋白磷酸化磷酸化抑制蛋白抑制蛋白磷酸化磷酸化基因调控基因调控蛋白活化蛋白活化并入核内并入核内激活特殊激活特殊基因转录基因转录DG通过两种途径终止其信使作用：一是被DG-激酶磷酸化成为磷脂酸，进入磷脂酰肌醇循环；二是被DG酯酶水解成单酯酰甘油。活化的PKC激活基因转录的两条细胞

17、内途径 胞内Ca2+信号通过其受体 钙调蛋白(P240)转导信号。 植物中的钙调蛋白主要有两种：钙调素(CaM)与钙依赖型蛋白激酶(CDPK)。 钙调素(calmodulin,CaM)是最重要的多功能Ca2+信号受体。有四个Ca2+结合位点。当外界信号刺激引起胞内Ca2+浓度上升到一定阈值后, Ca2+ 与CaM结合，引起CaM构象改变。而活化的CaM又与靶酶结合，使其活化而引起生理反应。上一页返回返回下一页1.1.受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶及及RTK-Ras信号通路信号通路 （1）受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶（receptor protein tyrosine kinases，RPTKs，

18、 RTK ）的胞外区的胞外区是结合是结合配体配体结构域结构域，配体是可溶性或膜结合的，配体是可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素，包括胰岛素和多种生长因多肽或蛋白类激素，包括胰岛素和多种生长因子。胞内段是酪氨酸蛋白激酶的子。胞内段是酪氨酸蛋白激酶的催化催化部位，并部位，并具有具有自磷酸化自磷酸化位点位点。 配体（如配体（如EGF）在胞外与受体结合并引起构象在胞外与受体结合并引起构象变化，导致受体变化，导致受体二聚化二聚化（dimerization）形成形成同源或异源同源或异源二聚体二聚体，在二聚体内彼此，在二聚体内彼此相互磷酸相互磷酸化化胞内段酪氨酸残基，激活受体本身的酪氨酸胞内段酪氨酸残基，激活

19、受体本身的酪氨酸蛋白激酶活性蛋白激酶活性。受体酪氨酸受体酪氨酸激酶参与的激酶参与的信号转导信号转导（2）RTK的结合蛋白接头蛋白（adaptor） 偶联活化受体和其他信号分子，参与构成信号转导复合物，本身无酶活性，不能传递信号分子。有关酶蛋白：GAP(GTP酶活化蛋白),蛋白磷酸酯酶(SyP）以及Src类的非受体酪氨酸蛋白激酶等。共同特点：含有两个高度保守而无催化活性的结构域即SH2（结合磷酸Tyr残基）和SH3（结合富含Pro的序列）。（3）Ras蛋白 受体酪氨酸激酶（受体酪氨酸激酶（RTK）结合信号分子，形成二结合信号分子，形成二聚体，并发生聚体，并发生自磷酸化自磷酸化而活化，活化的而活化，活化的RTK激活激活Ras，活化的活化的Ras引起蛋白激酶的磷酸化级联反应引起蛋白激酶的磷酸化级联反应 Ras蛋白要蛋白要释放释放GDP，结合结合GTP的才能的才能激活激活，GDP的释放需要鸟苷酸释放因子（的释放需要鸟苷酸释放因子（GRF）参与参与 Ras本身的本身的GTP酶活性不强，需要酶活性不强，需