盐酸小檗碱片工艺规程

1、 盐酸小檗碱片生产工艺规程 第 16 页 共 16 页 编码： TYTS0100201产品工艺规程盐酸小檗碱片 YanSuan XiaoBoJian Pian 201104月制定山 东 泰 谊 制 藥 有 限 公 司SHANDONG TAIYI PHARMACEUTICAL CO.,LTD山东泰谊制药有限公司盐酸小檗碱片工艺规程颁发部门：质量部修订草人：审核人：批准人：文件编码：TYTS0100201生效日期：起草日期：审核日期：批准日期：分发部门质量部、生产技术部、口服固体制剂车间变更记载：修订号 批准日期 生效日期 变更摘要：1、 目的、范围及责任目 的：制订盐酸小檗碱片生产工艺规程，以提

2、供生产车间组织生产和进行生产操作的依据。适用范围：盐酸小檗碱片的生产。责 任：生产车间按该工艺规程组织生产和按该规程编制标准操作程序，生产技术部、质量部负责监督该规程的实施。2、引用标准2.1中华人民共和国药典（2010版）二部3、 产品名称及剂型：3.1产品名称：盐酸小檗碱片3.2汉语拼音：Yansuan Xiaobojian Pian3.3剂型：片剂3.4批准文号：国药准字【2000】H37022076产品概述：4.1性状：本品为黄色素片。4.2功能与主治：抗菌药，用于痢疾杆菌引起的肠道感染等症。4.3用法与用量：口服成人次013片，日3次。4.4规格：0.1g。4.5包装规格：24片/板

3、×1板/盒×200盒/箱。4.6有效期：三年。4.7贮藏：遮光、密封保存。5. 产品处方： 5.1工艺处方盐酸小檗碱100g 聚山梨酯80 1.5ml 淀粉44g 羧甲基淀粉钠1.4g 95%乙醇26g 硬脂酸镁1g 共制成 1000片5.2 生产处方：盐酸小檗碱30.0 kg 聚山梨酯80 450ml 淀粉13.2 kg 羧甲基淀粉钠0.42kg 95%乙醇7.8 kg 硬脂酸镁0.3 kg 共制成 30万片6.工艺流程图6.1. 工艺流程盐酸小檗碱淀 粉配 料润湿剂混 合配 制制 粒干 燥整 粒崩解剂润滑剂总 混压 片PVC片材铝 箔板装内包装外包装材料板装外包装盐酸小

4、檗碱片成品检 验 入 库 30万级洁净区 7、制剂操作过程和工艺条件7.1取工艺处方中盐酸小檗碱粉碎，过100目筛，加淀粉44 g，混匀，用聚山梨酯80的80%乙醇制粒，干燥，整粒，加入羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁，混匀，压片，制成1000片，即得。8、批 量8.1 根据我公司口服制剂车间SYH-200型三维运动混合机的空白物料验证，结合本公司实际情况，试生产批量定为30万片，符合GMP规范的批量划分原则。8.2 每 批：30万片。9、生产工艺及操作要求9.1.原辅料的处理：9.1.1从原辅料暂存间领取盐酸小檗碱，按规定的筛目将盐酸小檗碱用（100目）进行粉碎处理。其它辅料淀粉、羧甲基淀粉钠过100

5、目筛，硬脂酸镁过40目筛。9.2备 料：按批生产指令批用料量进行备料，准确称取盐酸小檗碱30.0 kg、 聚山梨酯80 450ml、淀粉13.2 kg 、羧甲基淀粉钠0.42kg 、95%乙醇7.8 kg、硬脂酸镁0.3 kg，结余料退料，贴上状态标志，并作好记录。9.3 混合与制粒9.3.1润湿剂配制配制80%乙醇：需95%乙醇量为X=M×80%/95%，其中M为需80%乙醇的量。 配制过程：将纯化水加入到称好的95%乙醇中搅拌均匀后，合格后将处方量的450ml聚山梨酯80 加入80%乙醇中，搅拌均匀。9.3.2湿法混合制粒将30.0 kg盐酸小檗碱及13.2 kg淀粉依次投入HL

6、SG250湿法混合制粒机中，以速搅拌混匀，搅拌时间120秒，后加入上述润湿剂，以速搅拌，速切碎，制粒时间120秒。盐酸小檗碱属轻质粉末，味极苦，干混合过程中，锅内壁会粘附原辅料，需用刷子轻轻刷下，制粒过程中，以速搅拌，速切碎，严格执行工艺时间。9.4沸腾干燥本品采用沸腾干燥，设定干燥温度为60，干燥时间控制 10-15分钟。干燥过程中要随时注意观察容器内物料情况，防止结块、塌床现象发生，如果发生结块、塌床现象要立即打开鼓噪按钮进行鼓噪，防止颗粒结块、变形、破粒。每次开机前，要检查捕集袋是否扎紧，是否有损坏情况，无误后，方可进行干燥操作。捕集袋要定期清理，防止吸附粉尘太多，以影响干燥效果。换品种

7、清场时，要彻底清洗。干燥完毕的颗粒装入到不锈钢桶中，称重，挂上物料卡，标明品名、批号、数量等，填写生产记录，其水分控制7.09.0。9.5 整粒、总混9.5.1整粒过程将干燥后的颗粒用ZYK-160颗粒机进行整粒，整粒筛网为18目尼龙网。将整粒后干颗粒放入衬有洁净塑料袋的不锈钢桶中扎紧袋口加盖盛装，称重，挂上物料卡，标明品名、批号、规格、加工状态、数量、日期等。9.5.2总混将整粒后的盐酸小檗碱颗粒投入SYH-200三维运动混合机中，并加入羧甲基淀粉钠0.42kg 、硬脂酸镁0.3 kg ，开启混合机，混合20分钟，混合完毕后将颗粒放入衬有洁净塑料袋的不锈钢桶中扎紧袋口加盖盛装，称重，逐个挂上

8、物料卡，标明品名、批号、数量等，填写请验单，送中间站，作好进站记录。9.6 压 片9.6.1安装冲模，设定运行参数，根据片重调整压片机准备压片，压片开始，每15分钟检查一次片重，作好记录。操作工取样检查素片外观、平均片重、重量差异（每次取10片）和脆碎度。操作工检查合格后，经在线QA员复检合格，进行连续压片。将压好的素片用筛片机筛片。将筛好的素片装入洁净的不锈钢容器中，挑出缺角、松片、裂片、麻面等次品，称重，逐个挂上物料卡，标明品名、批号、数量等，填写请验单，送中间站，作好进站记录。片重差异限度为±7%，硬度：5.0-7.0kg，溶出度限度为标示量的75%。9.7 铝塑包装9.7.1

9、领取检验合格的盐酸小檗碱素片，并核对药品品名、批号、数量、规格、检验报告单、铝箔品名、数量、检验单、包药规格与模具是否相符，核对无误后，按DPB-250F型平板式自动泡罩包装机标准操作规程操作。检查机器可以正常运转后，接通压缩空气，并将PVC片和铝箔装好。按上加热、下加热、热封按钮，达到设定温度上加热板温度115、下加热板温度105、热封温度145，后，按启动按钮，试运转，观察成形气泡、热封、冲裁是否正常，达到包装要求后将药片加入药斗，将开关拔向自动位置进行包装，包装时应随时挑出毛边，透气，碎粒、少粒、破板等不合格品，其包装规格为24片/板。填好物料卡，转入外包装工序。9.8 外包装9.8.1

10、外包装前核对药品品名与包装物是否相符，核对小盒、说明书、大箱的检验报告单及产品批号、生产日期和有效期至等印字是否准确、清晰。核对无误后按包装岗位SOP进行操作，操作顺序为1板铝箔板（24片）同1张说明书装1小盒，200小盒装1箱，上下箱口用封箱胶带封贴，置自动捆扎机上捆扎，松紧度以不捆坏大箱为度。同时QA按取样标准取样，对成品进行性状、鉴别、重量差异、溶出度、含量测定和微生物限度的检验。合格后发放成品合格证。包装规格：24片/板×1板/盒×200盒/箱。9.9入 库：9.9.1将检验合格的成品登记品名、批号、数量，缴入成品库，放置指定地点，批与批之间，不同品种之间应有明显界

11、限不得混放。10、质量监控工 序监控点监控项目监控频次备 料原辅料检验合格证、规格每 批称 量校验证、衡器、数量每 次制粒、干燥颗 粒温度、水分随时/班混 合混 合物料数量、时间、均匀度，辅料加入量每 次混合颗粒性状、数量、水分每 批压 片 片 芯平均片重15分钟/次片重差异、硬度1-2次/班溶出度、外观一次以上/班铝塑包装泡罩机转速、温度、压合、冲裁随时/班铝 箔检验单、印字、批号每 批压后铝塑板批号、粒数、成形、数量、外观每 批说明书检验单、品名、批号、数量、每 批折叠随时/班装小盒小 盒检验单、品名、批号、数量每 批半成品装盒、贴封、成形随时/班装大箱大 箱检验单、印刷内容、印批号每批半

12、成品装箱单、数量、贴胶带、捆扎随时/班 入 库 成 品整洁，分区，货位卡，数量每 批11.工艺卫生和环境卫生11.1 工艺卫生Ø 人员进入不同生产区必须按相应的工作服更衣标准操作规程进行洗手、更衣、消毒方可进入相应生产区域。Ø 物料进入不同生产区须按物料进入相应生产区域的标准操作规程从各自通道进入生产区。Ø 备料、制粒、干燥、整粒总混、压片、铝塑包装在洁净区内进行，外包装在一般生产区进行。Ø 工场内墙壁、地面、天花板应平整、光滑，门窗应严密，并保持清洁。Ø 工作前须用臭氧消毒120分钟以上，同时作好清洁，保持窗户明亮，无尘，地面无积水，无杂物，

13、无与生产无关物品。Ø 备料、制粒、干燥、整粒总混、压片、铝塑包装岗位工作服必须每班换洗一次，外包装岗位工作服3天洗一次。 Ø 生产设备应保持清洁、无油、无尘埃，无跑、冒、滴、漏现象，所有生产设备均需持有卫生状态标识和运行状态标识卡。 11.2 环境卫生11.2.1一般生产区Ø 地面整洁，门窗玻璃、墙面、顶棚洁净完好，设备、管道、管线排列整齐并包扎光洁，无跑、冒、滴、漏现象，定期清洁、维修并记录。Ø 设备、容器、工具按定置管理要求放置，并符合清洗标准。Ø 生产场所不得吸烟，吃食品，不得存放与生产无关的物品和私人杂物。不得大声喧哗。11.2.2 3

14、0万级洁净区Ø 除符合以上一般生产区的要求外，还必须做到设备、容器、工具、管道保持清洁，经常消毒。Ø 生产物料未彻底清洁前不得进入洁净区。Ø 区域内的温、湿度控制应符合GMP的规定,一般温度为18-26，湿度4565%。Ø 质量部要指定专人定期检查本区域工艺卫生及洁净度，检查后并记录。12.本产品工艺规程所需SOP名称和要求12.1.本产品工艺规程所需SOP编 号SOP名称粉筛岗位标准操作规程制粒岗位标准操作规程颗粒干燥岗位标准操作规程整粒岗位标准操作规程总混岗位标准操作规程压片岗位标准操作规程铝塑包装岗位标准操作规程产品批号打印岗位标准操作规程外包装岗

15、位标准操作规程中间站岗位标准操作规程电子秤标准操作规程HLSG250湿法混合制粒机标准操作规程GFG-120高效沸腾干燥机标准操作规程ZYK-160颗粒机标准操作规程SYH-200三维运动混合机标准操作规程ZP35A旋转式压片机标准操作规程DPB-250F铝塑泡罩包装机标准操作规程HP-241B热打码机标准操作规程HLSG250湿法混合制粒机清洁消毒标准操作规程GFG-120高效沸腾干燥机清洁消毒标准操作规程ZYK-160颗粒机清洁消毒标准操作规程SYH-200三维运动混合机清洁消毒标准操作规程ZP35A旋转式压片机清洁消毒标准操作规程DPB-250F铝塑泡罩包装机清洁消毒标准操作规程HP-2

16、41B热打码机清洁标准操作规程交接班管理规程批生产记录管理规程30万级洁净区清洁消毒标准操作规程地漏清洁、消毒规程HLSG250湿法混合制粒机维护保养规程GFG-120高效沸腾干燥机维护保养规程ZYK-160颗粒机维护保养规程SYH-200三维运动混合机维护保养规程ZP35A旋转式压片机维护保养规程DPB-250F铝塑泡罩包装机维护保养规程HP-241B热打码机维护保养规程空调机维护保养规程臭氧发生器维护保养规程12.2 要求Ø 生产操作员应按照岗位SOP所规定的内容操作。Ø QA人员、生产管理员须依照相应SOP规定项对生产过程严格监控。13. 原辅材料、中间产品、成品质量

17、标准和技术参数及贮存条件。13.1、原辅料质量标准、贮存条件及复检前最长储存期品 名执行标准贮 存复检前最长贮存期盐酸小檗碱TYTS0200901密封保存2年聚山梨酯80TY-TS0209101遮光，密封保存2年95%乙醇TY-TS0208701置通风干燥处2年药用淀粉TY-TS0209201密闭保存2年硬脂酸镁TY-TS0209301密闭保存2年羧甲基淀粉钠TY-TS0209401密闭，在干燥处保存2年13.2、半成品质量标准、成品法定标准、企业内控标准及依据：13.2.1盐酸小檗碱片混合颗粒质量标准检验项目半成品质量标准性 状本品为黄色的颗粒。水 分7.09.0% 含 量94.0106.0

18、%贮存及贮存期限置干燥处密闭保存，贮存期限3个月。13.2.2盐酸小檗碱素片质量标准检验项目半成品质量标准 性 状本品为黄色片。重量差异±7%溶出度限度为标示量的75%贮存及贮存期限 置干燥处密闭保存，贮存期限3个月。13.2.3盐酸小檗碱片成品法定标准、企业内控标准及依据检验项目法定标准内控标准性 状本品为黄色片本品为黄色片鉴 别1、溶液反应应呈正反应2、溶液反应应呈正反应3、滤液应显氯化物的鉴别反应1、溶液反应应呈正反应2、溶液反应应呈正反应3、滤液应显氯化物的鉴别反应检 查溶出度限度为标示量的70%限度为标示量的75%重量差异±7.5%±7%含量测定本品含盐

19、酸小檗碱应为标示量的93.0%107.0%本品含盐酸小檗碱应为标示量的94.0%106.0%微生物限度细菌数1000cfu/g霉菌和酵母菌数100cfu/g大肠埃希菌不得检出细菌数800cfu/g霉菌和酵母菌数80cfu/g大肠埃希菌不得检出贮 藏遮光，密封保存13.2.4包装材料质量标准及内包材包装前的最长使用时间包装材料执行标准内包材包装前的最长使用时间药用PVCTYTS02116011 年盐酸小檗碱片铝箔TYTS02117011 年盐酸小檗碱片说明书TYTS02118012 年盐酸小檗碱片小盒TYTS02119012 年盐酸小檗碱片大箱TYTS02120012 年14.所需进行验证关键工

20、序及工艺验证具体要求类 别序 号名 称主 要 验 证 内 容工 艺1设备清洗物理检查、残留量、微生物限度验证、清洁效期验证2产品工艺粉碎、制粒干燥、整粒总混、铝塑包装、外包装验证15、原辅料消耗定额原辅料利用率95%（50万片）品 名定额（单位kg/ml）品 名定额（单位 kg/ml）盐酸小檗碱31.5羧甲基淀粉钠0.44聚山梨酯80472.5硬脂酸镁0.32药用淀粉13.995%乙醇8.2016、包装材料消耗定额：每30万片（63件）包装物名称单 位理论用量消耗率消耗定额盐酸小檗碱片铝箔101%药用PVC101% 盐酸小檗碱片说明书张12500101%12625 盐酸小檗碱片小盒个 1250

21、0101%12625 盐酸小檗碱片大箱个63100%6317、物料平衡17.1粉碎工序平衡计算：实出量+剩余量损耗量 领用总量 ×100%要求限度 ：99%限度100%17.2 总混工序平衡计算：实出量+剩余量损耗量 混前总量 ×100%要求限度：99%限度100%17.3压片工序 平衡计算：实出总量+各物料的结余量+损耗量 理论产量 ×100%要求限度：98%限度102%17.4 铝塑包装工序平衡计算：包装品量+剩余量+废品量 待包装总量 ×100%要求限度：99%限度100%17.5总成品率实际总成品数 理论总成品数 ×100% 要求限度：

22、97%17.6 包装物料平衡计算平衡计算： 实际使用数+损耗数 理论使用数 ×100% 要求限度：铝 箔PVC说明书小 盒大 箱101%101%101%101%100%17.7要 求收 率：如超出上述范围，应查明原因，在小偏差范围内，应及时上报车间主任和QA监督员进行处理，并填写偏差记录；出现较大偏差时，应及时上报生产技术部和质量部进行处理。平 衡：当包装材料平衡率和产品平衡率不在此范围内时，应查及时明原因，填写偏差记录，并上报生产技术部和质量部进行处理。18.设备一览表及生产能力名 称型 号生产能力数量FG-300粉碎机FG-300100-200 kg/h1HLSG250湿法制粒机HLSG250每批可制湿颗粒1001ZYK-160颗粒机ZYK-16030200/h1GFG120沸腾干燥机GFG120120/次1SYH-200三维运动混合机SYH-200最大装料量140kgZP35A型旋转式压片机ZP35A15.1万片/小时1DPB-250F平板