先天性无症状巨细胞病毒感染患儿近期随访观察

1、    先天性无症状巨细胞病毒感染患儿近期随访观察The short term follow-up of infants with asymptomatic congenital HCMV infections 何稼敏 敖黎明 鲍克容 张伟利 吴圣楣 He Jiamin, Ao Liming, Bao Kerong, et al 【摘要】 目的 探讨先天性无症状巨细胞病毒(HCMV)感染患儿的近期生长发育情况， 评价头颅B超和脑干听觉诱发电位(ABRs)在早期监测病情中的作用。方法 对24例感染 婴儿及13例对照婴儿进行了为期一年的前瞻性随访。检查内容包

2、括体格测量、Bayley婴 幼儿发育量表、头颅B超和ABRs等。结果 感染组婴儿体格、智力发育迟缓率与对照组 相比，差异无显著意义；感染组出生及3个月时的头颅B超异常率均高于对照组，差异有 显著意义(P=0.011，P=0.032)；12个月时的头颅B超异常率虽高于对照组，但差异无显 著意义。主要异常表现有颅内出血、神经胶质反应、室管膜下囊肿等。感染组ABRs的异 常率高于对照组，差异有显著意义(P=0.003)。结论 先天性HCMV感染对新生儿及婴儿 的神经系统发育可造成一定的不良影响，有必要加强头颅B超和ABRs的早期监测，以便 尽早采取干预措施。 【关键词】 巨细胞病毒感染 精神发育迟滞

3、 听觉丧生，感音神经性 The short term follow-up of infants with asymptomatic congenital HCMV infections He Jiamin*, Ao Liming, Bao Kerong, et al. *Shanghai Institute for Pediatric Research, Shanghai 200092 【Abstract】 Objective To assess the role of neurosonographic imaging and auditory brainstem responses (ABR

4、s) in early detection of the disorders in growth and neurodevelopment of infants with asymptomatic congenital HCMV infections. Methods Twenty-four infected newborn infants and 13 control infants were followed up prospectively for one year. Physical growth, Bayley developmental scale, neurosonographi

5、c and audiologic examination were used to identify the sequelae of HCMV infections. Results No difference between groups were noted on physical growth and mental development. However, significant differences were observed on abnormal neurosonographic findings in infants at 12 months of age, but not

6、at birth and at 3 months of age between groups. Three main abnormal findings were intracranial hemorrages, glial reaction and subependymal cysts. The numbers of infants with sensorineuronal hearing loss were significantly higher in infected group than in control group (P=0.003).Conclusion These data

7、 suggest that asymptomatic congenital HCMV infections may be associated with a broad range of subtle neurosonographic and audiologic impairments during early infancy. Neur osonographic imaging and ABRs are useful in the evaluation of the infants with asymptomatic congenital HCMV infections. 【Key wor

8、ds】 Cytomegalovirus infections Mental retardation Hearing loss, sensorineural 先天性巨细胞病毒(HCMV)感染新生儿在出生时90%是无症状的，但是其中有5%17%患 儿将在日后逐渐表现出感觉神经性耳聋、语言学习能力下降及其他神经系统缺陷等1，2。 先天性HCMV感染儿在症状出现前，特别是生后早期是否存在颅内病变?其在超声上的表现如 何?转归又如何?我们应用头颅B超结合脑干听觉诱发电位(ABRs)检查， 对24例先天性无症状 HCMV感染新生儿进行了为期一年的前瞻性随访观察，研究先天性HCMV感染对新生儿及婴儿 神经系

9、统发育的影响。 对象和方法 一、对象 1.感染组：随机采集本市杨浦区三个地段医院1 818例健康(常规检查正常)孕妇孕早期 (孕周12周)血清，用酶联免疫吸附(ELISA)法进行HCMV的血清学检测。若孕早期HCMV-IgM 阳性，则跟踪直至分娩；若HCMV-IgM阴性，则于孕中、晚期再各取一份血进行检测，若血 清结果为阳性，也跟踪其至分娩。凡孕期HCMV-IgG(+),IgM(+)之孕妇(共有46例)，取其新 生儿的脐血、静脉血、尿(血、尿均为生后五天内)，用聚合酶链反应(PCR)法测定HCMV-DNA。 若其中任一项HCMV-DNA为阳性者，该新生儿即作为感染组(共24例)。随访时间为生后

10、37天、 3个月及12个月。 2.对照组：同期，在新华医院婴儿室随机筛查了83例孕妇及其新生儿，凡分娩时HCMV-IgG(-)、 IgM(-)，且静脉血、尿HCMV-DNA均阴性者的孕妇，追踪其新生婴儿，若其出生时静脉血、尿 HCMV-DNA均阴性，即作为对照组(共13例)。随访时间及内容同感染组。 二、方法 1.病原学诊断：用ELISA法检测母、儿HCMV-IgG、IgM，试剂盒由上海实业科华生物技 术有限公司提供；用PCR法检测母亲及新生儿血、尿中HCMV-DNA，试剂、引物由上海第二 医科大学生化教研室提供。 2.体格检查：测量小儿的体重、身长、和头围，并检查其体表、心、肺、肝、脾等有无

11、 异常情况。参照"1985年上海市市区儿童体格发育6项指标评价参考值"进行评估，凡测值小 于该年龄第3个百分位者，作为生长迟缓。 3.智力测试：由专业人员采用Bayley婴幼儿发育量表(Bayley Scale for Infant Development,BSID)进行测试。凡智力发育指数(MDI)值或运动发育指数(PDI)值小于70分， 则作为智能迟缓。 4.头颅B超：测定仪器采用扇形探头的Sigma 1AC Annular S超声诊断仪(瑞士康强公司)。 采用5.0MHz的扇形探头，探头置于小儿前囟行冠状及矢状切面探查。若检查发现室管膜下囊 肿、神经胶质反应、脑室增大

12、、脑室出血等表现，则诊断为异常。 5.脑干听觉诱发电位(ABRs)：采用Neuromatic 2000C肌电仪进行测试。于睡眠状态 下(苯巴比妥58 mg/kg肌注)，在隔声屏蔽室内进行测试。观察各主要波(、波) 的波形、波幅，各波潜伏期(PL)，峰间潜伏期(IPL)，比率及波反应阈值。以本 实验室正常值作为判断的标准；波反应阈=4560db，为中度增高；波反应阈=6190db， 为中度增高；波反应阈=91132db，为重度增高。检查时间为生后3个月。 6.统计学方法：采用Fisher确切概率法。上述统计学处理均用美国微软公司Statistica 软件包在AST/486微机上进行。 结 果 一

13、、两组一般资料的比较 两组性别、分娩方式、Apgar评分、体表畸形发生率、早产儿发生率、出生时体重及 头围小于该胎龄第10个百分位的发生率比较，差异均无显著意义。 二、两组生长发育迟缓及智力发育迟缓发生率 感染组3个月时体重、身长及头围生长迟缓的发生率分别是9%(2/23)、4%(1/23)、 9%(2/23)，12个月体重、身长及头围生长迟缓的发生率分别是4%(1/24)、4%(1/24)、 0(0/24)，此三项指标的异常率与对照组相比，差异均无显著意义。感染组3个月时MDI 及PDI70的发生率分别为10%(2/21)，14%(3/21)，12个月时MDI及PDI?的发生率分别为 10%

14、(2/21)、0(0/21)，此两项指标的异常率与对照组相比，差异亦均无显著意义。 三、感染组与对照组头颅超声异常情况的比较 感染组出生时及3个月时头颅B超异常率均高于对照组，差异有显著意义；12个月时的 头颅B超异常率虽高于对照组，但差异无显著意义，见表1。 表1 感染组与对照组头颅超声异常情况的比较 组别 总 例数 室管膜 囊肿 神经胶 质反应 轻度脑 室增大 脑室内 出血 脑 水肿 总异 常数 出生时 感染组 24 2 2 0 8 1 13* 对照组 13 1 0 0 0 0 1 3个月 感染组 23 1 2 5 0 0 8* 对照组 13 0 0 0 0 0 0 12个月 感染组 23

15、 1 2 0 0 0 3 对照组 13 0 0 0 0 0 0 注：与对照组比较 *P=0.011，*P=0.032， P=0.289 四、感染组与对照组ABRs异常率的比较 感染组脑干听觉诱发电位(ABRs)的异常率明显高于对照组，差异有显著意义 ，见表2。 表2 感染组与对照组ABRs异常率的比较 组别 例数 耳数 V波反 应阈增高 PL 延长 V/I 异常 总异常 例数 耳数 感染组 17 34 8* 0 1 7 9 对照组 13 26 1* 0 0 1 1 注：两组ABRs异常率比较 P=0.003，* 其中6耳为轻度增高，1耳为中度增高，1耳为重度 增高；* 该耳为轻度增高 讨论 一

16、、先天性HCMV感染与头颅B超异常的关系 1.颅内出血、脑水肿及脑室增大：感染组颅内出血病儿共8例，均无窒息史，仅1例为早 产儿(255天)。其中，5例表现为单纯的颅内出血(室管膜下出血，脑室周围出血)，预后 都比较好，出血一般均在3个月左右吸收(仅1例出现脑室增大)。另外3例表现为脉络丛出 血伴脑室轻度增大，3个月随访时均有脑室仍增大表现(其中1例出血未完全吸收)。1岁随 访中发现，脑室均恢复正常。本组1例出生时表现为脑水肿，该病儿无窒息史，也不是早 产儿。3个月随访时出现脑室增大，可能因脑萎缩引起。颅内出血、脑水肿及脑室增大最 常见的病因是缺氧缺血脑病及早产儿等，近年来文献报道表明，上述三

17、种病变也是先天 性HCMV感染的主要神经系统表现3，4。引起这些病变的病理机制可能是HCMV病毒直接 侵犯脑组织的结果；最新的假设认为，脑组织供血不足可能是主要的原因5。 2.神经胶质反应：感染组出生时神经胶质反应的发生率为8%(2/24)，其中1例为基底 节神经部位一连串回声增强光点，另1例为侧脑室前壁孤立的回声增强光点，三个月及1岁 复查时该2例病变仍未消失。脑室周围钙化灶被认为是先天性HCMV感染的特征表现。我们 在头颅B超上检测到的主要表现是脑室旁区域(主要是前角)局灶性的回声增强光点，直径 1mm到2mm，光点中央可见毛细血管搏动，即所谓神经胶质反应4。Dogra等4认为， 这是一种

18、HCMV感染引起的神经胶质血管周围炎症过程的表现，强烈地提示有HCMV感染可能。 钙化是一种病理过程的结局，而超声检测到的神经胶质反应是一种病理过程的开始。 3.室管膜下囊肿(SEC)：感染组囊肿的发生率为8%(2/24)，1例于3个月时吸收，另1例 至1岁时仍未吸收。2例囊肿病人均未出现明显的体格或智力落后。关于生后早期SEC的病因 尚无明确定论，多数学者认为，它与宫内病毒感染密切相关，最常见的为巨细胞病毒和风疹 病毒感染，少数为弓形虫感染6。Larcos等7认为，新生儿SEC是一个自限性疾病，约 在生后34个月消失。由于囊肿大部分为宫内感染所致，其预后取决于感染的轻重程度。 4.头颅超声检

19、查中未发现无脑回畸形、脑积水、脑室周围白质软化(PVL)等表现。我们的 结果提示：先天性HCMV感染可以引起新生儿及婴儿的神经系统病变，虽然部分病变的预后良 好，但仍有部分病变(如室管膜下囊肿，神经胶质反应等)在1岁时未恢复正常。这些异常的转 归以及与智力发育迟缓的关系尚有待于进一步积累资料，深入研究。 二、先天性HCMV感染与脑干听觉诱发电位(ABRs)异常的关系 我们发现：感染组ABRs的主要异常表现为 波反应阈增高，以轻度增高为主。该病变 确切的病理机制仍未阐明，动物实验提示， 波反应阈增高可能是HCMV病毒直接侵袭内耳、 引起内淋巴迷路炎所致8。Williamson等8认为，无论是在出

20、生时或以后起病的听力 损害，在儿童时期均可能出现听力损害加重的表现；且发现，听力损害是引起语言发育障碍 和学习成绩下降的重要因素之一，故我们认为，无论无症状HCMV感染儿最初听力损害的程度 如何，均应加强监测工作，以尽早发现问题，及早佩戴助听器，纠正听力障碍，保证儿童智 力的正常发育。 本课题系国家八五攻关及上海市科委资助课题 作者单位：200092 上海市儿科医学研究所(何稼敏、敖黎明、张伟利、吴圣楣)；上海第 二医科大学附属新华医院儿科(鲍克容) 参考文献 1Alford CA, Stagno S, Pass RF. Congenital and perinatal cytomegalov

21、irus infections. Reviews of infectious disease, 1990, 12 (Supple 7):S745-753. 2Boppana SB, Pass RF, Britt WJ. Symptomatic congenital cytomegalovirus infection: neonatal morbidity and mortality. Pediatr Infect Dis J, 1992, 11:93-95. 3Bale JF, Murph JR. Congenital infections and the nervous system. Pediatr Clin North Am, 1992, 39:678-681. 4Dogra VS, Menon PA, Poblete J. Neurosonograghic Imaging of Small-for-Gestational-Age Neonates Exposed and Not Exposed to Cocaine and Cytomegalovirus. J Clic Ultrasound, 1994，