药物动力学研究进展

1、药物动力学研究进展药物动力学研究进展第一节第一节 群体药代动力学群体药代动力学随着药代动力学及计算机技术的迅速随着药代动力学及计算机技术的迅速发展，群体药代动力学（发展，群体药代动力学（population population pharmacokinetics, PPKpharmacokinetics, PPK）已广泛地用于）已广泛地用于临床治疗，成为优化个体化给药方案、治临床治疗，成为优化个体化给药方案、治疗药物监测以及新药临床评价中一个非常疗药物监测以及新药临床评价中一个非常有用的方法。有用的方法。传统的临床药动学方法传统的临床药动学方法 多点采血多点采血（Multiple points

2、 for getting blood sampleMultiple points for getting blood sample） 采血时间超过采血时间超过3 3个半衰期个半衰期（Experimental time course covers more Experimental time course covers more than 3 t1/2 than 3 t1/2 ）一、基本概念一、基本概念 所谓群体（所谓群体（populationpopulation）是指根据研究目的所确定的研）是指根据研究目的所确定的研究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环境、究对象的全体。由于群体中各受试

3、对象的遗传、环境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大的营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大的个体间变异及个体自身变异。个体间变异及个体自身变异。 群体药代动力学群体药代动力学( ( population pharmacokinetics population pharmacokinetics ) ) 研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动力研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的药代学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的药代动力学参数。动力学参数。 群体药代动力学即药代动力学群体分析法。它是应用药群体药代动力学即药

4、代动力学群体分析法。它是应用药代动力学基本原理结合统计学方法研究某一群体药代动代动力学基本原理结合统计学方法研究某一群体药代动力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动力学参力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动力学参数和群体中存在的变异性。数和群体中存在的变异性。 这种变异性包括确定性变异和随机性变异。这种变异性包括确定性变异和随机性变异。定性变异定性变异 指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮器功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等对药物处置的影响，这些因素又称固定效应

5、酒等对药物处置的影响，这些因素又称固定效应（fixed effectsfixed effects）。）。 包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验者、实验方法和病人自身随时间的变异，这些变异又称者、实验方法和病人自身随时间的变异，这些变异又称随机效应（随机效应（random effectsrandom effects）。）。非线性混合效应模型非线性混合效应模型（nonlinear mixed effect modelnonlinear mixed effect model） 确定性变异通过固定效应模型估算，随机性变异由统计确定性变异通过固

6、定效应模型估算，随机性变异由统计学模型确定，将固定效应和随机效应统一考察，即为混学模型确定，将固定效应和随机效应统一考察，即为混合效应模型。由合效应模型。由SheinerSheiner等编制成非线性混合效应模型等编制成非线性混合效应模型（NONMEMNONMEM）软件，已成为药代动力学群体分析中重要工）软件，已成为药代动力学群体分析中重要工具。具。 在临床上只要在一个给药间隔内，采集血样在临床上只要在一个给药间隔内，采集血样1 12 2次，总次，总共共2 24 4次，就能利用次，就能利用NONMEMNONMEM程序进行群体药代动力学研程序进行群体药代动力学研究。究。 但如此少量血样的稀疏数据（

7、但如此少量血样的稀疏数据（sparse datasparse data）很难用经）很难用经典方法进行药代动力学分析。典方法进行药代动力学分析。 二、群体药代动力学在临床的应用二、群体药代动力学在临床的应用 优化个体化给药方案优化个体化给药方案 治疗药物监测治疗药物监测 特殊病人群体分析特殊病人群体分析 生物利用度研究生物利用度研究 药物相互作用研究药物相互作用研究 新药的临床评价新药的临床评价（一）优化个体化给药方案（一）优化个体化给药方案 根据根据NONMEMNONMEM法估算的药代动力学群体参数以及法估算的药代动力学群体参数以及新病例的临床常规数据如身高、体重、肾功能新病例的临床常规数据如

8、身高、体重、肾功能等，利用计算机初步推算个体化给药方案，并等，利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可能达到的血药浓度。然后根据实测血药预测可能达到的血药浓度。然后根据实测血药浓度，对比修正个体药代动力学参数。浓度，对比修正个体药代动力学参数。 如此反馈修正，可快速，准确地获得个体药代动力学参如此反馈修正，可快速，准确地获得个体药代动力学参数，制定合理的个体化给药方案。数，制定合理的个体化给药方案。 （二）治疗药物监测（二）治疗药物监测 NONMEMNONMEM法已用于治疗药物监测并估算其群体参数值。如法已用于治疗药物监测并估算其群体参数值。如抗癫痫药、茶碱、地高辛、利多卡因、华法林、环孢素

9、、抗癫痫药、茶碱、地高辛、利多卡因、华法林、环孢素、氨基苷类抗生素等。氨基苷类抗生素等。 GrevelGrevel等考察等考察134134例成年肾移植病人环孢素的群体药代例成年肾移植病人环孢素的群体药代动力学参数，收集动力学参数，收集10331033对给药速率和平均稳态数据，用对给药速率和平均稳态数据，用NONMEMNONMEM法分析表明，米法分析表明，米- -曼氏动力学模型更适合环孢素曼氏动力学模型更适合环孢素的消除特点，而且肾移植后的前的消除特点，而且肾移植后的前4 4个月中个月中m m值逐渐增加，值逐渐增加，V Vmaxmax则不变，且显示有较大的个体间变异，这些群体参则不变，且显示有较

10、大的个体间变异，这些群体参数已用于口服环孢素的剂量调整。数已用于口服环孢素的剂量调整。 （三）特殊病人群体分析（三）特殊病人群体分析 特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、妇女以及肝肾功特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、妇女以及肝肾功能障碍者。能障碍者。 这些群体的药代动力学特征，对某些药物最适给药方案这些群体的药代动力学特征，对某些药物最适给药方案的设计与修订至关重要。的设计与修订至关重要。 NONMEMNONMEM法仅需采血法仅需采血2 24 4次，适用于开展这类群体的药代次，适用于开展这类群体的药代动力学研究。动力学研究。（四）生物利用度研究（四）生物利用度研究 生物利用度研究可用经典的药代

11、动力学方法，但用生物利用度研究可用经典的药代动力学方法，但用NONMEMNONMEM法可出能处理稀疏数据的优点，并可提取较多信法可出能处理稀疏数据的优点，并可提取较多信息。息。 NONMEMNONMEM法具有经典法不具有的一些特点：可以比较单次法具有经典法不具有的一些特点：可以比较单次及多次给药的个体变异；比较速释及控释制剂间的变异；及多次给药的个体变异；比较速释及控释制剂间的变异；直接根据血药浓度数据进行统计分析。直接根据血药浓度数据进行统计分析。（五）药物相互作用研究（五）药物相互作用研究 在同时或序贯应用两种或两种以上药物时，种或几种在同时或序贯应用两种或两种以上药物时，种或几种药物影响

12、了另一种或几种药物的体内过程，定量地研究药物影响了另一种或几种药物的体内过程，定量地研究这种药物相互作用的影响，对在临床上合理用药是很有这种药物相互作用的影响，对在临床上合理用药是很有意义的。意义的。NONMEMNONMEM法可对药物相互作用进行定量性研究。法可对药物相互作用进行定量性研究。（六）新药的临床评价（六）新药的临床评价 在新药在新药I I期临床试验中，目前所采用的药代动力学期临床试验中，目前所采用的药代动力学经典研究方法，存在着一定的局限性。经典研究方法，存在着一定的局限性。（1 1）受试对象是健康志愿者，或病情较稳定的病人；）受试对象是健康志愿者，或病情较稳定的病人；（2 2）受

13、试人数较少；）受试人数较少；（3 3）受试对象即使为病人，一般也少有并发症，且很少）受试对象即使为病人，一般也少有并发症，且很少合并用药。合并用药。 这种基本上属匀质群体的这种基本上属匀质群体的期临床试验受试对象期临床试验受试对象, , 与与 、期中大量试验群体比较，存在较大的差别。例期中大量试验群体比较，存在较大的差别。例如某些病理生理状态，常可改变药物剂量对血药浓度的如某些病理生理状态，常可改变药物剂量对血药浓度的关系，某些特殊群体又具有某些特殊的药代动力学特征。关系，某些特殊群体又具有某些特殊的药代动力学特征。 因此采用因此采用NONMEMNONMEM法开展上述群体的药代动力学研究，对法

14、开展上述群体的药代动力学研究，对设计与修正给药方案是很有意义的。美国设计与修正给药方案是很有意义的。美国FDAFDA已同意对已同意对婴儿及肿瘤病人等群体可采用婴儿及肿瘤病人等群体可采用NONMEMNONMEM法进行新药临床药法进行新药临床药代动力学评价。代动力学评价。 niiiiizzxfyyO1222)ln(/),(),(niiiizxfyyO12/),()，（一、概一、概 述述l 定义：定义： 一种在药物的体内过程、机体的解剖学特一种在药物的体内过程、机体的解剖学特性、生理生化参数三者之间建立一定数学关系性、生理生化参数三者之间建立一定数学关系的模型，简称生理学模型的模型，简称生理学模型(

15、physiologically (physiologically based pharmacokinetic modelbased pharmacokinetic model，PBPK )PBPK )。 第二节第二节 生理模型药物动力学生理模型药物动力学 生理学室具有明确的生理、生化意义生理学室具有明确的生理、生化意义 模型参数：生理、生化参数和药动学参数结合模型参数：生理、生化参数和药动学参数结合 可预测动物的种属差异可预测动物的种属差异 可按比例放大，用于不同种属的动物可按比例放大，用于不同种属的动物 动物参数可过渡到人体，具有参考意义动物参数可过渡到人体，具有参考意义 不足之处：模拟和求

16、解困难，需大型计算机人体数据不足之处：模拟和求解困难，需大型计算机人体数据难以获得难以获得生理药物动力学模型的特点生理药物动力学模型的特点二、生理药物动力学模型的建立二、生理药物动力学模型的建立（一）全身生理药物动力学模型（一）全身生理药物动力学模型假定假定: :1. 1. 动力学隔室由具体的器官或组织组成动力学隔室由具体的器官或组织组成2. 2. 器官或组织内药物浓度是均匀分布的器官或组织内药物浓度是均匀分布的3. 3. 血流和组织中药物交换瞬间即达平衡血流和组织中药物交换瞬间即达平衡4. 4. 药物总是从血液循环中被清除到体外药物总是从血液循环中被清除到体外则：进入体内的药物总量应等于被机

17、体清除的总量：则：进入体内的药物总量应等于被机体清除的总量： 0AUCCLdt) t (CCLXX X为进入体内的药物总量；为进入体内的药物总量；CLCL为机体的总清除率为机体的总清除率 根据机体的解剖、生理、生化、药物的脂溶性、根据机体的解剖、生理、生化、药物的脂溶性、分布特性等将机体划分成一定的房室数分布特性等将机体划分成一定的房室数 再根据各房室的器官容积、血流速率、组织再根据各房室的器官容积、血流速率、组织/ /血血浆药物浓度比、蛋白结合率等参数建立模型浆药物浓度比、蛋白结合率等参数建立模型 有一个房室就建立一个微分方程，可得到微分有一个房室就建立一个微分方程，可得到微分方程组，求解可

18、得相应的药动学参数方程组，求解可得相应的药动学参数全身生理药物动力学模型的建立全身生理药物动力学模型的建立（二）组织和器官生理药物动力学模型（二）组织和器官生理药物动力学模型 单个具体房室中药物的清除转运过程，同样根单个具体房室中药物的清除转运过程，同样根据物质平衡原理：据物质平衡原理：CLoutin)()()(dt dXdt dXdt dXdt dXin)(dt dXout)(dt dXCL)(dt dX为药物进入组织的速度为药物进入组织的速度为药物离开组织的速度为药物离开组织的速度为药物在组织内被清除的速度为药物在组织内被清除的速度outin)()(dt dXdt dXdt dX稳态时，组

19、织中药量基本维持不变，则有：稳态时，组织中药量基本维持不变，则有：CQCCLdt dX所以：所以： CLCLC Cinin = QC = QCinin QC QCout out Q Q为流经该组织的血流量为流经该组织的血流量C Cinin 为药物进入组织的动脉血药浓度为药物进入组织的动脉血药浓度C Coutout为药物离开组织的静脉血药浓度为药物离开组织的静脉血药浓度CLCL为药物在该特定组织中的表观清除率为药物在该特定组织中的表观清除率用清除率来表示用清除率来表示: : 因为：因为： 上式可进一步表示为：上式可进一步表示为： QE)C C -C(QCLinoutin (E (E表示组织对药物

20、的萃取率表示组织对药物的萃取率) ) CLCin = Q (Cin - Cout) = CLintfCout(f(f为药物的游离分数，为药物的游离分数，CLCLintint为组织的内在清除率为组织的内在清除率) )考虑到游离药物浓度：考虑到游离药物浓度：根据上根据上2 2式可得：式可得：f)CL(QQfCLC C fCLCLintintinoutintl 当组织的内在清除率很小时，即：当组织的内在清除率很小时，即：Q CLQ CLintintfCLQQfCLCLintint（机体的表观清除率和内在清除率成正比）（机体的表观清除率和内在清除率成正比）Q)fCL(QfCLCLintint( (机体

21、的表观清除率趋近于恒定值机体的表观清除率趋近于恒定值- -血流量血流量) )上式反应了表观清除率和组织的内在清除率的关系上式反应了表观清除率和组织的内在清除率的关系l 当组织的内在清除率很大时，即：当组织的内在清除率很大时，即：Q CLQ CLintint当已知药物游离分数当已知药物游离分数f f和某特定组织的血流量和某特定组织的血流量Q Q时，可时，可根据机体的表观清除率来计算该特定组织的内在清除根据机体的表观清除率来计算该特定组织的内在清除率：率：)CL-(QfQCLCLint（三）生理药物动力学模型方程（三）生理药物动力学模型方程假设：假设：(1) (1) 药物的分布受到血流速率限制药物

22、的分布受到血流速率限制(2) (2) 各房室内的药物分布是均匀的各房室内的药物分布是均匀的(3) (3) 肾排泄和肝代谢服从一级速率过程肾排泄和肝代谢服从一级速率过程(4) (4) 药物在组织血液中的分配系数与时间无关药物在组织血液中的分配系数与时间无关则有：则有：imiiiiinijjjijiiCCLfCCdtdCii1int1i)(Q)(QVQ Qi i和和C Ci i为该室的血流量和流出血中的药物浓度，为该室的血流量和流出血中的药物浓度，Q Qjiji和和C Cjiji为有血流流入为有血流流入i i室的室的j j室的血流量和从室的血流量和从j j室流出血中药物浓度室流出血中药物浓度V V

23、i i为第为第i i个生理室的容积个生理室的容积f fi i为第为第i i室内药物的游离分数，室内药物的游离分数，这时式中的这时式中的C Ci i和和C Cjiji称已代表组织药物浓度称已代表组织药物浓度KpKp表示组织表示组织/ /血液药物浓度分配系数（表观分配系数）血液药物浓度分配系数（表观分配系数）若用组织浓度代替血药浓度若用组织浓度代替血药浓度 设设Kp Kp C C组组/C/C血血，则有，则有iimiiiiinijjjipjijiipiVCCLfCKCKdtdCii/)(Q)Q(1int1,上式即为基本的生理药物动力学模型方程上式即为基本的生理药物动力学模型方程可以建立可以建立9 9

24、个微分方程：个微分方程：aBBp,ppBV/Q)CKC(dtdCLLintLLLLGG, pGL, pBGLL, pLV/CCLfQCQ)KC(KC)Q(QKdtdCMMMBM, pMV/Q)CCK(dtdC.（四）生理药物动力学模型参数（四）生理药物动力学模型参数1. 1. 生理解剖学参数生理解剖学参数血液灌注的流量血液灌注的流量Q Q组织、器官的容积组织、器官的容积V V 2生化学参数生化学参数 药物的游离分数药物的游离分数(f)总浓度游离浓度f 内在清除率内在清除率(CLint)-E)1f(QEf(Q-QE)Q QECLint 表观分配系数（表观分配系数（KpKp）无代谢和排泄的组织：无

25、代谢和排泄的组织：B,sst ,sspCCK 有代谢或排泄的组织：有代谢或排泄的组织：)QfCL1 (CCKtintB,sst ,sspttBtttpCVCQCQKttBtintttpCVCQ)fCLQ(CKl根据稳态血药浓度数据计算根据稳态血药浓度数据计算KpKp值值l 根据药物消除相数据计算根据药物消除相数据计算KpKp值值无代谢和排泄的组织：无代谢和排泄的组织：有代谢或排泄的组织：有代谢或排泄的组织：tBfBufBfBftuftftBtpffCCCCCCCCK,l 根据药物在血液和组织中的游离分数计算根据药物在血液和组织中的游离分数计算KpKp值值三、生理药物动力学模型的应用三、生理药物

26、动力学模型的应用 建立模型：房室数目的确定应恰当建立模型：房室数目的确定应恰当 血流限速模型血流限速模型 膜限速模型膜限速模型 （一）研究方法的应用和数据处理软件（一）研究方法的应用和数据处理软件2. 2. 收集参数收集参数l 生理模型参数生理模型参数: : 器官容积、血流速率等可从有关文献查得器官容积、血流速率等可从有关文献查得l 生化模型参数生化模型参数: : 表观分配系数（表观分配系数（KpKp） 药物的游离分数（药物的游离分数（f f） 内在清除率（内在清除率（CLCLintint） 需要通过实验求算需要通过实验求算3. 3. 方程求解方程求解 选择合适的程序选择合适的程序（二）生理药

27、物动力学模型的种间外推和种属内推（二）生理药物动力学模型的种间外推和种属内推1. 1. 生理类比法生理类比法假定：假定： 药物的表观分配系数和组织摄取率在动物间是不变的，则药物的表观分配系数和组织摄取率在动物间是不变的，则可将人体的生理、生化参数代入在动物体内中建立的相应可将人体的生理、生化参数代入在动物体内中建立的相应的方程中，求解就可得到人体的药物动力学方程。的方程中，求解就可得到人体的药物动力学方程。2. 2. 体形变异法体形变异法 解剖、生理参数是体重的指数函数解剖、生理参数是体重的指数函数 X = aWX = aWb b X X：解剖或生理参数；：解剖或生理参数；W W：体重；：体重

28、；a a：体形变异系数；：体形变异系数；b b：体形变异指数体形变异指数3. 等价时间法等价时间法不同种族动物完成整个生命过程和不同种族动物完成整个生命过程和完成药物体内过程所需时间有可比性完成药物体内过程所需时间有可比性以静脉给药的以静脉给药的MRTMRT或血容量对心输出量的比值作指标，人参比标准为或血容量对心输出量的比值作指标，人参比标准为1 1 人人 小鼠小鼠 大鼠大鼠 猴猴 犬犬 1 min 0.13 min 0.22 min 0.49 min 0.52 min 1 min 0.13 min 0.22 min 0.49 min 0.52 min 以上是相对于人体等价时间。与动物平均体重

29、的以上是相对于人体等价时间。与动物平均体重的1/41/4成正比成正比第三节第三节 药物动力学与药效动力学关药物动力学与药效动力学关系系 药物动力学、药效动力学概念药物动力学、药效动力学概念 药物动力学药物动力学 应用了动力学原理与数学处理方法；应用了动力学原理与数学处理方法； 定量地描述通过各种途径给药（如静脉注射、静脉定量地描述通过各种途径给药（如静脉注射、静脉滴注、口服给药等）的药物在体内的动态变化规律；滴注、口服给药等）的药物在体内的动态变化规律； 其中包括了药物的吸收、分布、代谢、排泄等过程。其中包括了药物的吸收、分布、代谢、排泄等过程。 药效动力学药效动力学 研究药物对机体的作用原理

30、与规律的科学；研究药物对机体的作用原理与规律的科学； 描述药理效应随血药浓度变化的规律；描述药理效应随血药浓度变化的规律； 分析药理效应的时间过程。分析药理效应的时间过程。 药动药动-药效模型药效模型（PK-PD model） 确定剂量与效应关系后根据药物动力学模型研究经时过确定剂量与效应关系后根据药物动力学模型研究经时过程血药浓度和与效应的关系，将药物动力学和药效动力程血药浓度和与效应的关系，将药物动力学和药效动力学结合起来，增加作用部位的效应室，组成药物动力学学结合起来，增加作用部位的效应室，组成药物动力学和药效动力学结合模型，简称和药效动力学结合模型，简称PK-PDPK-PD模型。模型。

31、 药动药效学是综合研究体内药物的动力学过程与药效药动药效学是综合研究体内药物的动力学过程与药效量化指标的动力学过程，其本质是一种药量与效应之间量化指标的动力学过程，其本质是一种药量与效应之间的转化过程。的转化过程。 药动药效结合模型在药理学、毒理学、临床应用、新药药动药效结合模型在药理学、毒理学、临床应用、新药开发等领域发挥越来越重要的作用，应用于药物作用机开发等领域发挥越来越重要的作用，应用于药物作用机理的探讨、临床给药方案的个体化、药物治疗型和安全理的探讨、临床给药方案的个体化、药物治疗型和安全性的评估以及预测活性化合物等工作。性的评估以及预测活性化合物等工作。 一、血药浓度与药理效应的关

32、系一、血药浓度与药理效应的关系 血药浓度血药浓度- -药理关系往往比较复杂。药理效应的大小不药理关系往往比较复杂。药理效应的大小不仅与血药浓度有关，而且更与效应部位浓度有直接关系。仅与血药浓度有关，而且更与效应部位浓度有直接关系。血药浓度和疗效之间不是一个简单的比例关系，随意加血药浓度和疗效之间不是一个简单的比例关系，随意加大剂量，往往并不能获得预期效果。大剂量，往往并不能获得预期效果。 - -血药浓度和药理效应呈线性相关血药浓度和药理效应呈线性相关 - -血药浓度和药理效应呈非线性相关血药浓度和药理效应呈非线性相关 - -血药浓度和药理效应呈间接相关血药浓度和药理效应呈间接相关 （一）血药浓

33、度和药理效应呈线性相（一）血药浓度和药理效应呈线性相关关 药物的剂量和药效之间呈一定线性关系，随着血药浓度药物的剂量和药效之间呈一定线性关系，随着血药浓度的增加，药效也逐渐增强，最终达到一个最大值，如图的增加，药效也逐渐增强，最终达到一个最大值，如图所示。所示。0lglg2.303ktCC治疗浓度范围：常为治疗浓度范围：常为20% 20% 80%80%药理效应强度所对应的血药浓度范围，这药理效应强度所对应的血药浓度范围，这时可采用近似直线关系来处理。即时可采用近似直线关系来处理。即： E E = = m m lg lgC C + + e e 式中式中E E表示药理效应强度，表示药理效应强度，m

34、 m为直线的斜率，代表在某一定血药浓度范围为直线的斜率，代表在某一定血药浓度范围内药理效应衰减常数，内药理效应衰减常数，C C为血药浓度，为血药浓度，e e为常数。解为常数。解lglgC C得：得：假设用一室模型静脉给药来分析，其血药浓度和时间的关系如下：假设用一室模型静脉给药来分析，其血药浓度和时间的关系如下： 设血药浓度等于设血药浓度等于C C0 0时，其对应的药理效应强度为时，其对应的药理效应强度为E E0 0， 上式整理得：上式整理得：0- 2.303EeE ektmm02.303mk tEE-lgE eCmS S型曲线可由型曲线可由HillHill方程来描述：方程来描述： 式中式中E

35、 E为血药浓度等于为血药浓度等于C C时所对应的药理效应强度；时所对应的药理效应强度；E Emaxmax为药理效为药理效应强度的最大值，即当应强度的最大值，即当C C时的时的E E值；值；ECEC5050为药理效应强度达最大值为药理效应强度达最大值的一半时所对应血药浓度；的一半时所对应血药浓度；m m为一常数，它反映出浓度为一常数，它反映出浓度- -效应关系曲线效应关系曲线的形态。的形态。 其药理效应经时变化的规律可用下式来描述：其药理效应经时变化的规律可用下式来描述： 对对HillHill方程进行变换得：方程进行变换得： 两边取对数得：两边取对数得： 根据上式，以根据上式，以 lglgC C

36、作图可得一直线，该直线的斜率就是作图可得一直线，该直线的斜率就是m m，设直线的，设直线的截距为截距为b b，则，则ECEC5050 = lg = lg-1 -1 ( (b b/ /m m) )。求出了。求出了m m和和ECEC5050，也就确定了浓度，也就确定了浓度- -效应关效应关系方程。系方程。mmaxm50mECEECC二、血药浓度与药理效应呈非线性相关二、血药浓度与药理效应呈非线性相关m-kmtmax0m-kmt500mEC eEECC emax50mmECE- EEC50maxlglglgEm C -mECE-E药理效应在外周室药理效应在外周室 - -当初始血药浓度很高时，其药理效

37、应并不强，甚至很弱。当初始血药浓度很高时，其药理效应并不强，甚至很弱。 - -当血药浓度进一步分布到周边室后，才逐渐产生药理效应，当血药浓度进一步分布到周边室后，才逐渐产生药理效应，至中央室和周边室血药浓度达平衡时，药理效应达最大，随至中央室和周边室血药浓度达平衡时，药理效应达最大，随后药理效应才随着血药浓度的衰减而减少。后药理效应才随着血药浓度的衰减而减少。 （三）血药浓度和药理效应呈间接相关（三）血药浓度和药理效应呈间接相关 药理效应部位在不同的房室药理效应部位在不同的房室 有些药物的药效是由有些药物的药效是由多种药理作用合并产生的，而作用部位可来自同一多种药理作用合并产生的，而作用部位可

38、来自同一房室，也可来自不同的房室。房室，也可来自不同的房室。 药理效应间接产生药理效应间接产生 华法令的药效是间接产生的，其作用机制是抑制凝血酶原华法令的药效是间接产生的，其作用机制是抑制凝血酶原复活物的合成，但不能影响凝血酶原复活物的分解，因此给药复活物的合成，但不能影响凝血酶原复活物的分解，因此给药后一段时间内观察不到明显的抗凝活性，直到数天后体内凝血后一段时间内观察不到明显的抗凝活性，直到数天后体内凝血酶原复活物慢慢分解，才逐渐达到最大的抗凝活性。酶原复活物慢慢分解，才逐渐达到最大的抗凝活性。 临床上按一定剂量口服给药，华法令的血药浓度由高到低临床上按一定剂量口服给药，华法令的血药浓度由

39、高到低发生波动，但其抗凝作用通常要到发生波动，但其抗凝作用通常要到2 2天后才达到最大活性。天后才达到最大活性。二、血药浓度和半衰期以及药理作用持续时间的关系二、血药浓度和半衰期以及药理作用持续时间的关系 药理作用的持续时间实际上是剂量和作用部位的药物消药理作用的持续时间实际上是剂量和作用部位的药物消除速率的函数除速率的函数 ； - -单室模型药物单剂量静脉给药单室模型药物单剂量静脉给药 - -将将C C0 0 = = D D0 0/ /V V代入得：代入得：-0 ktCC e0effkteffCC e01 (ln-ln)effefftDCVK1/20 1.443(ln-ln)effefftt

40、DCV -k -k值减小或值减小或t t1/21/2增加时，可导致作用持续时间成比例增增加时，可导致作用持续时间成比例增长。即作用持续时间和药物的半衰期成正比。长。即作用持续时间和药物的半衰期成正比。 - -剂量和作用持续时间是按剂量每增加一倍，作用持续剂量和作用持续时间是按剂量每增加一倍，作用持续时间就增加一个半衰期；时间就增加一个半衰期；h61. 41010ln-100ln011teff).(. 例题：某抗生素符合单室模型，表观分布容积为例题：某抗生素符合单室模型，表观分布容积为10L10L，消，消除速率常数为除速率常数为1.0 h-11.0 h-1，它的最低有效浓度为，如单剂静，它的最低

41、有效浓度为，如单剂静脉注射脉注射100mg100mg，t teffeff为多少？如剂量增加至为多少？如剂量增加至400mg400mg，t teffeff为多为多少？如剂量增加至少？如剂量增加至1000mg1000mg，t teffeff为多少？为多少？ 解解 当剂量为当剂量为100mg100mg时时 当剂量为当剂量为400mg400mg时时 当剂量为当剂量为1000mg1000mg时时 结果表明剂量翻两翻，作用持续时间增加了两个半衰期；结果表明剂量翻两翻，作用持续时间增加了两个半衰期；当剂量增加了当剂量增加了1010倍，作用持续时间仅增加了倍，作用持续时间仅增加了50%50%。 h99.5)1

42、01 .0ln-400(ln0 .11teffh91.6)101 .0ln-1000(ln0 .11teff具有效应室的药物动力学具有效应室的药物动力学药效动力学模药效动力学模型型 效应室不是药物动力学模型的一部分，而是与含药物的效应室不是药物动力学模型的一部分，而是与含药物的血浆室连接的虚拟药效动力学房室血浆室连接的虚拟药效动力学房室 效应室的归属效应室的归属 WagnerWagner法：药物所产生的效应变化与其在作用部位法：药物所产生的效应变化与其在作用部位的药量变化应是平行的关系的药量变化应是平行的关系 ； GibaldiGibaldi法：药物所产生的效应与其在作用部位的药法：药物所产生

43、的效应与其在作用部位的药量应是一一对应的关系；量应是一一对应的关系； PaalzowPaalzow法：通过作图的方法来确定归属；法：通过作图的方法来确定归属； SheinerSheiner法：效应室作为一个独立的房室，而不是归法：效应室作为一个独立的房室，而不是归属在哪一个房室中，效应室与中央室按一级过程相属在哪一个房室中，效应室与中央室按一级过程相连。连。 PK-PDPK-PD模型的属性模型的属性 直接连接与间接连接模型直接连接与间接连接模型 ： 直接连接模型是指被测血药浓度直接与效应位点处药物浓度直接连接模型是指被测血药浓度直接与效应位点处药物浓度相连相连 间接连接模型血药浓度与效应时间有

44、暂时错位间接连接模型血药浓度与效应时间有暂时错位 直接反应与间接反应模型：直接反应与间接反应模型： 直接反应模型所观察到的效应是由效应位点处浓度所决定直接反应模型所观察到的效应是由效应位点处浓度所决定 间接反应模型是指药物作为诱导源最终作用于受体部位而产间接反应模型是指药物作为诱导源最终作用于受体部位而产生效应生效应 时间依赖和非时间依赖模型：时间依赖和非时间依赖模型： 时间依赖型药动学参数可能升高或降低时间依赖型药动学参数可能升高或降低 非时间依赖型的药效学参数不随时间的改变而变化，维持非时间依赖型的药效学参数不随时间的改变而变化，维持恒定恒定 单室单室PK-PDPK-PD模型模型 静脉注射

45、给药的静脉注射给药的PK-PDPK-PD模型模型 ： 血管外给药的血管外给药的PK-PDPK-PD模型模型 ： 静脉滴注给药的静脉滴注给药的PK-PDPK-PD模型模型 ： 00 1eeee0()()ek tktD kCeeV kk0000000()()()()()()()aek tk tkteaeeeaeaaaeek FDkeeeCVkk kkkkk kkkk k000000000(1)(1)()()eek TktkTkteeeeeeeek kk kCeeeeV k kkV kkk第四节第四节 手性药物的药物动力学手性药物的药物动力学 本节要求本节要求 1. 1. 熟悉手性药物的基本概念。熟

46、悉手性药物的基本概念。 2. 2. 了解手性药物药物动力学立体选择性了解手性药物药物动力学立体选择性的具体表现。的具体表现。 3. 3. 了解影响手性药物药物动力学立体选了解影响手性药物药物动力学立体选择性的因素。择性的因素。 一、手性药物的基本概念一、手性药物的基本概念 1. chiral drug1. chiral drug在有机化合物分子中，相同结在有机化合物分子中，相同结构基团在三维空间排列不同的化合物称为立体构基团在三维空间排列不同的化合物称为立体异构体，立体异构体中的对映体之间互为镜像异构体，立体异构体中的对映体之间互为镜像关系，在空间上不能重叠，就象人的左右手一关系，在空间上不能

47、重叠，就象人的左右手一样，样， 称为手性化合物，作为药用的即为手性药称为手性化合物，作为药用的即为手性药物。物。2. 2. 优映体优映体/ /劣映体劣映体大多数手性药物中某单一对大多数手性药物中某单一对映体疗效高，不良反应小，通常将该类对映体映体疗效高，不良反应小，通常将该类对映体称为优映体（称为优映体（eutomereutomer），而将无活性或活性低），而将无活性或活性低的对映体称为劣映体（的对映体称为劣映体（distomerdistomer）。）。 外消旋体外消旋体(10)药物药物(1992)天然及半合成药物天然及半合成药物(556)合成药物合成药物(1327)非手性药非手性药(9)手性

48、药手性药(547)单一对映体单一对映体(537)非手性药物非手性药物(857)手性药物手性药物(579)单一对映单一对映(73)外消旋体外消旋体(506)近年来手性药物情况近年来手性药物情况手性药物的基本概念手性药物的基本概念3. stereoselectivity in pharmacokinetics3. stereoselectivity in pharmacokinetics是指手性药物对映体在吸收、分布、代谢和排是指手性药物对映体在吸收、分布、代谢和排泄过程中的差异。泄过程中的差异。 4. stereoselectivity in pharmacodynamics4. stereos

49、electivity in pharmacodynamics是指手性药物对映体间的药效学作用及其机制是指手性药物对映体间的药效学作用及其机制存在着质和量的差异。存在着质和量的差异。二、手性药物的生物活性二、手性药物的生物活性 1. 1. 优对映体具有药理作用，劣对映体活优对映体具有药理作用，劣对映体活性弱或无活性：这类手性药物中只有一种性弱或无活性：这类手性药物中只有一种对映体与受体有较强的亲和力，有活性，对映体与受体有较强的亲和力，有活性，而另一种则作用弱或基本无活性，这种劣而另一种则作用弱或基本无活性，这种劣对映体相当于杂质。对映体相当于杂质。2. 2. 两个对映体的作用相同：这类手性药两

50、个对映体的作用相同：这类手性药物通常其手性中心不是活性中心。物通常其手性中心不是活性中心。 手性药物的生物活性手性药物的生物活性3. 3. 两个对映体的作用相反：这类药物的两个对映体的作用相反：这类药物的两个对映体与受体均有一定亲和力，但通两个对映体与受体均有一定亲和力，但通常一种对映体具有活性，另一种对映体起常一种对映体具有活性，另一种对映体起相反拮抗作用。相反拮抗作用。4. 4. 两个对映体具有不同的药理活性：这两个对映体具有不同的药理活性：这类药物两个对映体作用于不同的受体而呈类药物两个对映体作用于不同的受体而呈现不同的药理作用。现不同的药理作用。 手性药物对映体与受体或靶点结合模型手性

51、药物对映体与受体或靶点结合模型 (Kato R, Ikeda N, Yabek S, et al. Electrophysiologic effects of the levo- and dextrorotatory isomers of sotalol in isolated cardiac muscle and their in vivo pharmacokinetics. J Am Coll Cardiol. 1986, 7:116125)三、药物动力学的立体选择性三、药物动力学的立体选择性 吸收过程吸收过程药物的吸收机制：主动转运或促进扩散吸收药物的吸收机制：主动转运或促进扩散吸收具有

52、立体选择性，对映体间的吸收有差异。具有立体选择性，对映体间的吸收有差异。 药物的吸收速率：药物在胃肠道的吸收速率药物的吸收速率：药物在胃肠道的吸收速率也对药物对映体的药物动力学立体选择性有也对药物对映体的药物动力学立体选择性有影响。影响。 肠道药物代谢酶：在吸收过程中药物代谢酶肠道药物代谢酶：在吸收过程中药物代谢酶对于不同对映体的代谢程度差异。对于不同对映体的代谢程度差异。 药物动力学的立体选择性药物动力学的立体选择性 分布过程分布过程手性药物对映体与蛋白的结合可能存在手性药物对映体与蛋白的结合可能存在立体选择性，从而影响对映体的表观分立体选择性，从而影响对映体的表观分布容积和总体清除率。布容

53、积和总体清除率。药物的组织分布也有一定的立体选择性。药物的组织分布也有一定的立体选择性。 药物动力学的立体选择性药物动力学的立体选择性代谢过程代谢过程1. 1. 代谢底物的立体选择性：手性药物的对映体代谢底物的立体选择性：手性药物的对映体与药物代谢酶的亲和力不同，而导致两个对映与药物代谢酶的亲和力不同，而导致两个对映体在相同条件下被同一酶系统代谢时，代谢的体在相同条件下被同一酶系统代谢时，代谢的途径、速度或程度可能出现差异。途径、速度或程度可能出现差异。2. 2. 代谢产物的立体选择性：在药物的代谢产物代谢产物的立体选择性：在药物的代谢产物生成过程中形成手性中心，所生成的代谢产物生成过程中形成

54、手性中心，所生成的代谢产物的两种对映体比例不等。的两种对映体比例不等。 Omeprazole R/S代谢差异代谢差异代谢物代谢物砜砜5- - 羟基羟基5- -氧氧- - 去甲基去甲基27%27%2C193A446%94%4%3A42C19R- -异构体异构体2%Clint = 14.6 L/min/mgClint = 42.5 L/min/mgS-异构体异构体药物动力学的立体选择性药物动力学的立体选择性药物排泄药物排泄1. 1. 肾排泄：肾小管的主动分泌和主动重肾排泄：肾小管的主动分泌和主动重吸收可能存在立体选择性，而被动转运吸收可能存在立体选择性，而被动转运过程不涉及立体选择性问题。过程不涉

55、及立体选择性问题。2. 2. 胆汁排泄：药物的胆汁排泄的主动转胆汁排泄：药物的胆汁排泄的主动转运过程会涉及到立体选择性问题。运过程会涉及到立体选择性问题。四、影响手性药物生物活性的因素四、影响手性药物生物活性的因素 种属与遗传因素种属与遗传因素1. 1. 药物动力学方面的立体选择性存在种属差异。药物动力学方面的立体选择性存在种属差异。对于存在立体选择性种属差异的情况，根据对于存在立体选择性种属差异的情况，根据动物实验结果外推至人体会有较大风险。动物实验结果外推至人体会有较大风险。2. 2. 不同种族间药物代谢往往也存在立体选择性不同种族间药物代谢往往也存在立体选择性差异。差异。3. 3. 药动

56、学立体选择性还受遗传多态性的影响，药动学立体选择性还受遗传多态性的影响，特别是当手性药物的代谢涉及特别是当手性药物的代谢涉及CYP2C9CYP2C9、2C192C19及及2D62D6等同工酶时，这种立体选择性表现出较等同工酶时，这种立体选择性表现出较大的个体差异。大的个体差异。 影响手性药物生物活性的因素影响手性药物生物活性的因素 生理、病理状况生理、病理状况1. 1. 年龄可能影响手性药物的药动学立体选年龄可能影响手性药物的药动学立体选择性。有的对映体的药代动力学受年龄择性。有的对映体的药代动力学受年龄影响较大，有的对映体的药代动力学则影响较大，有的对映体的药代动力学则不受年龄的影响。不受年

57、龄的影响。2. 2. 有些情况下病理状况也会影响手性药物有些情况下病理状况也会影响手性药物的药物动力学立体选择性。的药物动力学立体选择性。影响手性药物生物活性的因素影响手性药物生物活性的因素 药物相互作用药物相互作用1.1.对映体间的相互作用。在体内代谢过程对映体间的相互作用。在体内代谢过程中，对映体间可能存在相互抑制作用，从中，对映体间可能存在相互抑制作用，从而影响其药物动力学。而影响其药物动力学。2.2.其他药物对手性药物药动学立体选择性其他药物对手性药物药动学立体选择性的影响。有的药物能使手性药物药动学的的影响。有的药物能使手性药物药动学的立体选择性消失，或影响某种对映体的体立体选择性消

58、失，或影响某种对映体的体内过程。内过程。影响手性药物生物活性的因素影响手性药物生物活性的因素 剂型因素剂型因素 不同剂型、不同给药途径对手性药不同剂型、不同给药途径对手性药物药动学的立体选择性有影响。这是因为物药动学的立体选择性有影响。这是因为手性药物的药动学可能受到立体选择性首手性药物的药动学可能受到立体选择性首过效应和门静脉内立体选择性血浆蛋白结过效应和门静脉内立体选择性血浆蛋白结合的影响，使药物对映体进入体循环的量合的影响，使药物对映体进入体循环的量和速度有差异。和速度有差异。 时辰药物动力学时辰药物动力学(chronopharmacokinetics)(chronopharmacoki

59、netics) 是研究药物及其代谢物在体内过程中的节律性变化是研究药物及其代谢物在体内过程中的节律性变化以及规律和机制的科学；以及规律和机制的科学； 是介于时辰生物学与药物动力学之间的一种新的分是介于时辰生物学与药物动力学之间的一种新的分支学科。支学科。 时辰药动学的研究有助于时辰药动学的研究有助于 理解药物体内处置；理解药物体内处置； 阐明其时辰药效现象；阐明其时辰药效现象； 更好地指导临床用药以及药物新剂型的开发。更好地指导临床用药以及药物新剂型的开发。一、药物体内过程的时间节律一、药物体内过程的时间节律（一）药物吸收的时辰差异（一）药物吸收的时辰差异 以口服给药为例，药物的吸收受以下性质影响：以口服给药为例，药物的吸收受以下性质影响： 药物理化性质药物理化性质 亲水性亲水性 亲脂性亲脂性 溶解度等溶解度等 药物吸收药物吸收 胃肠的生物膜面积与胃肠的生物膜面积与结构结构 胃液胃液pHpH 胃排空和胃肠蠕动胃排空和胃肠蠕动 胃肠血流胃肠血流 胃液胃液pHpH在在0808：0000最高，最高，2222：0000最低；最低； 胃液分泌量在胃液分泌量在0606：0000最低，最低，2222：0000最高；最高； 胃排空的速率和小肠的蠕动速率都是白天大于晚上；胃排空的速率和小肠的蠕动速率都是白天大于晚上； 血流量在活动期较高，休息期较低。血流量在活动