肾上腺皮质激素类药物

1、肾上腺皮质激素类药物 肾上腺皮质： 球状带：盐皮质激素 (Mineralocorticoids, MC) 束状带：糖皮质激素 (Glucocorticoids, GC) 网状带：性激素(sex hormones)Basal secretionsGroupHormoneDaily secretionsGlucocorticoids Cortisol Corticosterone5 30 mg2 5 mgMineralocorticoids Aldosterone 11- deoxycorticosterone5 150 gTraceSex HormonesAndrogenProgestogenO

2、estrogen DHEA Progesterone Oestradiol15 30 mg0.4 0.8 mgTrace肾上腺肾上腺髓质髓质肾上腺素肾上腺素 adrenaline皮质皮质球状带球状带盐皮质激素盐皮质激素 mineralocorticoids束状带束状带糖皮质激素糖皮质激素 glucocorticoids网状带网状带性激素性激素 sex hormones肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物Steroid Hormones【化学结构及构效关系】 ORC OCH2OH1234567891011121314151617182021ABCD1 1、共同的结构特点：、共同的结构特点：

3、C C3 3有酮基，有酮基， C C4-54-5有双键，有双键， C C1717上的二碳侧链上的二碳侧链( (即即C C2020羰基和羰基和C C2121羟基羟基) )为为生理活性所必需。生理活性所必需。【化学结构及构效关系】2、盐皮质激素的结构特点： C17上无羟基， C11无氧（11-去氧皮质酮） 或有氧但与C18醛基形成内脂环（醛固酮）。3、糖皮质激素的结构特点： C17上有羟基， C11位有酮基或羟基。O123456A7891019B11121314C15161718DC CHOH= O2021OH=O C1-2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强, 水盐代谢作用减； C9引入-F

4、，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强,水盐代谢作用更弱。 经过结构改造，合成的糖皮质激素糖皮质激素的结构特点：肾肾上上腺腺皮皮质质激激素素的的调调节节 Metabolic effectsIn stress, pituitary-adrenal cortex system and sympatho-adreno- medullary system are activated体内过程l 吸收脂溶性高，、注射均可吸收，化学结构微小变化，显著影响吸收率； 氢化可的松：p.o. 12h 高峰，维持812h,可从皮肤、眼、肺等局部吸收全身作用；l 分布蛋白结合率90%（80%与皮质激素转运球蛋白 C

5、BG），肝病时CBG，作用；肾病时，蛋白排出，CBG，游离型，作用（人工合成品结合率降低，作用）。l消除主要肝脏转化 1. 抗炎作用抗炎作用 超生理剂量,强大。 早期：改善红、肿、热、痛症状； 后期：抑制毛细血管、成纤维细胞增生防止粘连、疤痕。 （1）抑制致炎物质的产生和释放：PG；白三烯（LTs）；组胺；缓激肽；5-HT。抑制粘附分子及趋化因子的表达。 （2）调节细胞因子产生：细胞因子决定炎症性质、持续时间。 抑制致炎细胞因子：白介素1-8、11-13，TNF、干扰素 诱导抗炎细胞因子：诱导IL-10，IL-1ra的生成。 （3）抑制一氧化氮合酶(NOS)活性NO，渗出、水肿、损伤减轻。致炎

6、因子致炎因子细胞膜磷脂细胞膜磷脂AA环氧酶环氧酶脂氧化酶脂氧化酶PGHPETEPGsLTsPLA2脂皮素脂皮素(Lipocortin LC)脂调素脂调素 Lipomodulin（中性粒细胞）（中性粒细胞）巨皮素巨皮素 macrocortin （巨噬细胞）（巨噬细胞）肾皮素肾皮素 renocortin （肾脏细胞）（肾脏细胞） aspirin糖皮质激素类药物糖皮质激素类药物（-）作用机制作用机制 GCS与靶组织细胞内特异性受体结合，进而与核内与靶组织细胞内特异性受体结合，进而与核内GRE或或nGRE相互作用，使基因转录增加或减少（阻遏），相互作用，使基因转录增加或减少（阻遏），改变靶组织蛋白质合

7、成水平，从而产生抗炎、抗免疫等效改变靶组织蛋白质合成水平，从而产生抗炎、抗免疫等效应。基因效应应。基因效应GR, glucocorticoid receptor; HSP, heat shock protein; IP, immunophilin;GRE, glucocorticoid receptorCortisolGRHSPHSPIPCortisolGRCortisolGRCortisolGRENUCLEUSm RNAProteinsm RNA transcription (eg, lipocortin)o rtranscription (IL-1, IL-2,TNF- a, IF- g)

8、GRCortisolSteroid hormone synthesis/storage/half-lifeMechanism of cellular activation? 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理； 抑制淋巴细胞DNA、RNA及蛋白质的生物合成，加速淋巴细胞的破坏和解体血中淋巴细胞减少； 诱导淋巴细胞凋亡； 干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖； 干扰补体参与的免疫反应。 治疗量抑制细胞免疫； 大剂量抑制体液免疫。Glucocorticoids Are Powerful Immuno-suppressantsInflammation (redness, edema,warmth, pa

9、in, tissue destruction)Inflammatory mediatorsLeukocyte & endothelial cell activationTissue injuryAdaptive immunesystemInnate immunesystemPerceived threatInfectionCorticosteroidsCorticosteroidsCorticosteroidsCorticosteroids改善微循环，加强心肌收缩力改善微循环，加强心肌收缩力抑制某些炎性因子的产生抑制某些炎性因子的产生提高机体对细菌内毒素的耐受力提高机体对细菌内毒素的耐

10、受力稳定溶酶体酶，减少稳定溶酶体酶，减少MDF形成形成 3. 抗休克抗休克休克休克BP 内脏血管代偿性收缩内脏血管代偿性收缩内脏血管灌注降低内脏血管灌注降低酸中毒酸中毒低氧低氧缺血缺血溶酶体破裂溶酶体破裂蛋白水解酶蛋白水解酶组织蛋白酶组织蛋白酶 D血浆蛋白（激肽原）血浆蛋白（激肽原）心肌抑制因子（心肌抑制因子（MDF） 心肌抑制心肌抑制网状内皮网状内皮系统抑制系统抑制内脏血管内脏血管持续收缩持续收缩心输出量降低心输出量降低休克时休克时MDF形成及糖皮质激素抗休克机制形成及糖皮质激素抗休克机制糖皮质激素糖皮质激素类药物类药物 在生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响正常物质代在生理情况下所分泌的糖

11、皮质激素主要影响正常物质代谢过程，是维持其自身稳定的重要物质；谢过程，是维持其自身稳定的重要物质； 4.对物质代谢的影响对物质代谢的影响l 糖代谢：糖代谢：常量：对抗胰岛素，使血糖升高，维持血糖的正常水常量：对抗胰岛素，使血糖升高，维持血糖的正常水平和肝脏与肌肉的糖原含量。平和肝脏与肌肉的糖原含量。 过量：糖皮质激素可引起血糖明显升高，有加重或诱过量：糖皮质激素可引起血糖明显升高，有加重或诱 发糖尿病的倾向。发糖尿病的倾向。l 蛋白质代谢：蛋白质代谢：促进蛋白质分解，使氨基酸在肝中转变为糖原；加速肌促进蛋白质分解，使氨基酸在肝中转变为糖原；加速肌肉、皮肤、骨、淋巴腺、胸腺肉、皮肤、骨、淋巴腺、

12、胸腺 等肝外组织的蛋白质分等肝外组织的蛋白质分解，抑制其合成。解，抑制其合成。过量的糖皮质激素可使儿童生长减慢，肌肉萎缩无力、过量的糖皮质激素可使儿童生长减慢，肌肉萎缩无力、皮肤变薄，骨质疏松、淋巴组织萎缩与伤口愈合不良等。皮肤变薄，骨质疏松、淋巴组织萎缩与伤口愈合不良等。l 脂肪代谢：脂肪代谢： 糖皮质激素能加速脂肪组织中脂肪的分解，抑制其合成。糖皮质激素能加速脂肪组织中脂肪的分解，抑制其合成。分泌过多时，可使四肢皮下脂肪减少，还使脂肪重新分分泌过多时，可使四肢皮下脂肪减少，还使脂肪重新分布在面、颈、上胸部、背、腹及臀部，形成向心性肥胖。布在面、颈、上胸部、背、腹及臀部，形成向心性肥胖。l对

13、水盐代谢的影响：对水盐代谢的影响： 对水的排除有影响，缺乏时会出现排水困难。减少钙的对水的排除有影响，缺乏时会出现排水困难。减少钙的吸收，加速钙的排泄。吸收，加速钙的排泄。5. 其它作用其它作用u 允许作用u 退热作用 u 对血液成分的影响u 中枢神经系统 u 对骨骼影响 u 对胃肠道影响 感染原或细菌的内毒素感染原或细菌的内毒素 刺激中性粒细胞刺激中性粒细胞释放内热原释放内热原进入中枢进入中枢影响体温调节中枢影响体温调节中枢发热发热 糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素增加红细胞和血红蛋白增加血小板和纤维蛋白原含量 增加中性白细胞但其功能降低大剂量 减少淋巴细胞，淋巴组织萎缩。 减少嗜酸

14、性白细胞和嗜碱性白细胞。 糖皮质激素能影响情绪、行为，并能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、失眠、激动，少数人可表现焦虑、抑郁，甚至诱发神经失常。 对骨骼影响抑制成骨细胞活力，促胶原和骨基质分解骨形成障碍、骨质疏松。 消化系统 ：糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。 1、严重感染或炎症、严重感染或炎症（1）严重急性感染严重急性感染(中毒性菌痢、暴发型流行性脑膜炎、中毒性肺炎、重症伤寒、急性粟粒性肺结核、猩红热及败血症等):有效的抗菌药物有效的抗菌药物+皮质激素。皮质激素。病毒性感染一般不用激素。病毒性感染一般不用激素。但对严重传染性肝炎、

15、麻诊和乙型脑炎等，也有缓解症状的作用。（2）防止某些炎症后遗症防止某些炎症后遗症，结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎以及烧伤后疤痕挛缩等，早期应用皮质激素可防止疤痕粘连等早期应用皮质激素可防止疤痕粘连等后遗症。后遗症。对虹膜炎、角膜炎、视网膜为和神经炎等非特异性眼炎，应用后也可迅速消炎止痛、防止角膜混浊和疤痕粘连的发生。（1）自身免疫性疾病（风湿、类风湿、红斑狼疮、结节性动脉周围炎、皮肌炎、自身免疫性贫血和肾病综合征等）应用皮质激素后可缓解症状。一般采用综合疗法，不宜单用，以免引起不良反应。（2）过敏性疾病（荨麻疹、枯草热、血清热、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘和

16、过敏性休克等），肾上腺受体激动药+抗组胺药+皮质激素。抑制抗原-抗体反应使所致的组织损害和炎症过程。（3）异体器官移植手术后所产生的排异反应也可应用皮质激素。3、抗休克治疗 l感染中毒性休克（有效的抗菌药+大剂量皮质激素）；l过敏性休克（首选肾上腺素+皮质激素次选）；l其它休克，须结合病因合用大剂量的皮质激素。4、血液病 可用于急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、血小板减少症和过敏性紫癜等的治疗，但停药后易复发。5、局部应用 对接触性皮炎、湿疹、肛门搔痒、牛皮癣等都有疗效。宜用氯化可的松、泼尼松龙或氟轻松。对天疱疮及剥脱性皮炎等严重病例仍需全身用药。但感染性（病毒、霉菌）皮肤不用。6、替代疗

17、法 用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症（包括肾上腺危象）、脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后作替代疗法。 1.长期大剂量应用长期大剂量应用l类肾上腺皮质功能亢进征：满月脸、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤疮、皮肤变薄、低血钾、高血压、糖尿病。l诱发、加重感染。l消化系统并发症：诱发加重溃疡。l心血管系统并发症：高血压、动脉粥样硬化。l骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓l精神失常l Cushings Syndrome: （1）肾上腺危象：骤然停药少数患者遇到严重应激可发生：如恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等，需及时抢救。（2）反跳现象 因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而

18、致原病复发或恶化。常需加大剂量再行治疗，待症状缓解后再逐渐量、停药。l长期应用可引起肾上腺皮质萎缩和机能不全。l停用激素后垂体分泌ACTH的功有需经35个月才恢复；肾上腺皮质对ACTH起反应机能的恢复约需69个月或更久。Human adrenalsNormal adrenalsAtrophic adrenals(Addisons disease)Congenital adrenal hyperplasiaJFK had Addisons diseaseCushings diseaseRhen and Cidlowski N Engl J Med 353:1711, 2005l癫痫l活动性溃疡病l骨折、创伤修复期l角膜溃疡l肾上腺皮质功能亢进l糖尿病l孕妇l严重高血压l抗菌药不能控制的感染根据病人、病情、药物的作用和不良反应特点确定制剂、剂量、用药方法及疗程： 大剂量突击疗法大剂