Knoevenagel缩合反应

1、Knoevenagel缩合反应文献综述1. 摘要 Knoevenagel缩合反应是有机化学中较常见的一个反应。本文在综合大量文献的成果基础上，简述了这一反应，分析了其可能的反应机理和影响反应进行的动力学、热力学因素，列举了此反应在有机合成方面的广泛应用，对Knoevenagel缩合反应的研究提出了新的展望。2. 正文 2.1 反应简述Knoevenagel缩合反应（脑文格反应；克诺维纳盖尔缩合反应；柯诺瓦诺格缩合反应；克脑文盖尔缩合反应），又称Knoevenagel反应：含有活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱催化下，发生失水缩合生成,-不饱和羰基化合物及其类似物。图1 Knoevenagel缩合

2、反应通式Z 基是吸电子基团，一般为 -CHO、-COR、-COOR、-COOH、-CN、-NO2 等基团。两个 Z 基团可以相同，也可以不同。-NO2基团的吸电子能力很强，有一个就足以产生活泼氢。常用的碱性催化剂有哌啶、吡啶、喹啉和其他一级胺、二级胺等。常用的活泼亚甲基化合物有丙二酸二乙酯、米氏酸、乙酰乙酸乙酯、硝基甲烷和丙二酸等，但事实上任何含有能被碱除去氢原子的 C-H 键化合物都能发生此反应。反应一般在苯或甲苯中进行，同时将产生的水分离出去，此法所用温度较低，产率高。Knoevenagel 反应是对Perkin反应的改进，将酸酐改为活泼亚甲基化合物。由于活泼氢的存在，使得弱碱作用下，能产

3、生足够浓度的碳负离子进行亲核加成。弱碱的使用避免了醛酮的自身缩合，因此除芳香醛外，酮和脂肪醛均能进行反应，扩大了适用范围。Knoevenagel 反应是制备 ,-不饱和化合物的常用方法之一。2.2 发现历史这个反应最早是由德国化学家亚瑟·汉斯（Arthur Hantzsch）发现的，1885年，他用乙酰乙酸乙酯、苯甲醛和氨反应，发现生成了对称的缩合产物 2,6-二甲基-4-苯基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二乙酯，也生成了少量的 2,4-二乙酰基-3-苯基戊二酸二乙酯，这是有关 Knoevenagel 反应的最早纪录。11894年，德国化学家 Emil Knoevenagel 从

4、多个方面对这一反应作了进一步研究，他发现任何一级和二级胺都可以促进反应进行；反应可以分步进行；而且丙二酸酯可以代替乙酰乙酸乙酯作为活性的亚甲基化合物。2两年之后，Knoevenagel 又开始了对这个反应的研究，他发现，在室温或 0时，苯甲醛与过量乙酰乙酸乙酯在催化量的哌啶作用下，会生成双加成物 2,4-二乙酰基-3-苯基戊二酸二乙酯。他的一个助手重复了这个实验，在冷却一步上消耗了更少的时间，结果发现得到的产物与之前的产物不同，这次的产物是缩合产物苄叉乙酰乙酸乙酯与上述双加成物的混合物。进一步的研究又发现，如果使用等摩尔的苯甲醛和乙酰乙酸乙酯，将反应温度控制在 0 °C，那么两者之间

5、的反应便可以定量生成缩合产物苄叉乙酰乙酸乙酯，而基本上不产生加成物。6 这便是现今所看到的 Knoevenagel 反应的雏形，缩合产物苄叉（或烷叉）乙酰乙酸乙酯也被称为 Knoevenagel 产物。但实际上，Claisen 等早在十余年前就已经通过其他方法得到该类型的化合物了3， 只不过 Knoevenagel 所用的方法和条件更温和一些而已。此后的研究表明，如果用原始反应条件处理苄叉乙酰乙酸乙酯，又可得到双加成物，从而证实了苄叉乙酰乙酸乙酯是双加成物生成过程中的中间产物。2.3 反应机理Knoevenagel 是由碱催化的缩合反应，类似于羟醛缩合反应。根据所用碱种类的不同，可以有两种可行

6、的机理。2.3.1 亚胺亲核加成机理该观点认为反应历程中，醛或酮先与胺缩合为亚胺，然后再与失去氢的活泼碳负离子加成，最后再消去形成双键。以哌啶催化下醛与乙酰乙酸乙酯的反应为例：图2 亚胺亲核加成机理这个机理与 Knoevenagel 最初提出的机理（图3）有些类似。在 Knoevenagel 发现这个反应之前，就已知苯甲醛可以与两分子的哌啶缩合，生成苄叉二哌啶缩氨醛。而且苄叉二哌啶缩氨醛与乙酰乙酸乙酯在乙醇中作用时，可以高产率得到下图中的最终产物双加成物。4因此 Knoevenagel 认为，反应的机理应是胺与醛先缩合为缩氨醛，受乙酰乙酸乙酯进攻，产生 -氨基二羰基化合物中间产物，然后消除哌啶

7、得到 ,-不饱和羰基化合物，并最后与另一分子乙酰乙酸乙酯进行Michael加成，得最终的双加成产物。图3 Knoevenagel提出的机理2.3.2 HannLapworth 机理该观点认为，首先是乙酰乙酸乙酯与醛在碱作用下羟醛加成为 -羟基二羰基化合物中间产物，然后再消除水得到缩合产物。仍以哌啶催化下醛与乙酰乙酸乙酯的反应为例：图4 HannLapworth 机理上述两种机理中的中间产物-氨基二羰基化合物5和-羟基二羰基化合物6都已从不同的反应中分离出来。一般认为，当反应用碱为三级胺时，HannLapworth 机理占主导地位；而当反应用碱为一级或二级胺时，两种机理都有可能发生。这主要是因为

8、三级胺的取代数较多，无法顺利地与醛（酮）上的羰基碳成键形成亚胺。2.4 反应细节 溶剂效应溶剂效应分为两个方面：溶剂分子介电常数的影响，和溶剂pH的影响。2.4.1.1 介电常数的影响无论考虑何种机理，反应的第一步均是活泼亚甲基化合物失去氢产生活泼碳负离子，而这一步骤是整个反应的速度决定步骤。所以从动力学上说，溶剂的介电常数强弱或将影响反应速度的快慢。利用Born law定性描述介电常数对反应速率的影响，可以得到ln k= ln k0 Nze/RTr2其中k0是Knoevenagel缩合反应速率常数的理论值，N为阿伏伽德罗常数，e为电子电荷量，为溶剂分子的偶极矩（通常为4.5D），R为理想气体

9、常数，r指活泼亚甲基化合物的尺寸。由该式可以看出，介电常数越小的溶剂，对反应进行越是不利。7原因可能是几乎不解离的溶剂分子包围住活泼亚甲基化合物，使得OH-离子难以接近并夺取氢，阻止反应发生。2.4.1.2 pH的影响溶剂pH直接影响了碳负离子的生成速率与稳定性，同时过高的pH又可能引发羟醛缩合等副反应。89下图是在相似实验条件下，改变缓冲溶液pH值，测量反应中间体产量到达85%所需的时间。图5 pH值对反应速率的影响从图中可以看出，在pH=11.7附近，反应速率达到极大值，这即是适宜的反应条件。2.4.2 催化剂的选择2.4.2.1 胺及胺类衍生物一般来说，大多数胺类包括伯胺都是Knoeve

10、nagel缩合反应良好的催化剂。而除此之外，仲胺基羧酸也能起到良好的催化效果。为了提高催化效率，还可以将胺类同CO2反应生成氨基甲酸铵盐，这样的铵盐在溶剂中直接解离出氨基正离子，催化反应。102.4.2.2 金属-有机非均相催化剂研究表明，充满孔隙的金属-有机网络状沸石也可以在Knoevenagel缩合反应中发挥巨大作用。在如下反应中，沸石起到良好的催化作用。而当我们用不同取代基修饰反应物，仍可以得到很好的收率与速率。11图6 不同取代基对应的催化效率使用这类催化剂最大的优点在于催化剂易与产物分离，且催化剂在使用过程中基本没有损耗，循环利用率高，符合绿色化学的要求，是研究Knoevenagel

11、缩合反应的新方向。同样可以做为非均相催化剂使用的还有AlP04-Al203。12图7 AlP04-Al203对不同取代基化合物的催化效率2.5 反应的改进Doebner改进法，又称VerleyDoebner改进法。用丙二酸或丙二酸酯作原料时，反应产生的烷叉丙二酸（酯），（经水解）可在吡啶作用下继续脱去一个羧基，生成单羧酸。13例如，丙烯醛与丙二酸在吡啶中反应，可得脱羧产物反式-2,4-戊二烯酸。2.6 反应的应用2.6.1 2-甲氧基苯甲醛与二乙基硫代巴比妥酸反应2-甲氧基苯甲醛与二乙基硫代巴比妥酸在乙醇中发生 Knoevenagel 反应，以哌啶作碱，可得电荷转移络合物 (3)。142.6.

12、2 抗疟疾药物本芴醇（lumefantrine）的制取抗疟疾药物本芴醇（lumefantrine）制取中的最后一步。反应最初产物是 E/Z 异构体的 50:50 混合物，但最终会转化为热力学上更稳定的 Z 型异构体。152.6.3 环己酮、丙二腈和3-氨基-1,2,4-三唑之间发生的多组分反应微波促进的环己酮、丙二腈和3-氨基-1,2,4-三唑之间发生的多组分反应。162.6.4 长链化合物的合成将苯甲醛与苯乙腈进行Knoevenagel 缩合反应，再将产物用硼氢化钠还原。172.6.5 Knoevenagel 缩合-Michael加成串联反应该反应会生成两种不同的产物，其在不同实验条件下的比

13、例如下：18图8 不同溶剂和pH下产物的比例3. 总结 Knoevenagel 缩合反应，作为一个经典的碳负离子的反应，其被发现已有一百多年的历史，无论是反应机理还是反应动力学研究，都已有了比较成熟的结论。但是这并不妨碍我们对它进行深入的研究。毕竟，Knoevenagel 缩合反应做为常用的制备 ,-不饱和化合物的方法，我们无论是以此为契机理解反应机理，还是利用这类反应优化有机合成方法，Knoevenagel 缩合反应都是值得我们深入探讨的。参考文献：1 Hantzsch A. Ueber die synthese pyridinartiger verbindungen aus acetess

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