替加环素药代药效及原研与仿制差异

1、.抗生素上市以来的耐药：1920- 60 G + 葡萄球菌耐药1960- 70 G- 铜绿假单胞菌耐药1970末-今天 G+ G- MRSA（E） 耐甲氧西林葡萄球菌 VRE（SA） 耐万古霉素肠球菌（金葡菌） PRSP 耐青霉素肺炎链球菌 ESBLs AMPC 金属酶 耐碳青酶烯类部分G-杆菌 其他 MDR-TB 多重耐药G- 杆菌 -在全球范围内，在全球范围内，耐药已成为导致患者发病及耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因死亡的重要原因.信号和警示多重耐药预示我们进入了“后抗生素时代”！2011年WHO世界卫生日主题： 抗菌素耐药性：抗菌素耐药性：今天不采取行动，明天今天不采取行动，明天就

2、无药可用就无药可用我们将经历一段“脆弱期”，面临着开创征服细菌感染的“第二个新时代”.替加环素如何帮助应对当前耐药挑战，替加环素如何帮助应对当前耐药挑战，成为经验性治疗严重耐药感染的新选择？成为经验性治疗严重耐药感染的新选择？.4泰阁的化学结构泰阁的化学结构Pankey GA. J Antimicrob Chemother. 2005;56:470-480.米诺环素的派生物, 甘氨酰基取代米诺环素的D环第9位形成替加环素(minocycline) 分子式：分子式：C29H39N5O8替加环素替加环素 ：第一个甘氨酰环素类抗菌药物：第一个甘氨酰环素类抗菌药物增强了体外抗菌活性和抗菌谱增强了体外抗

3、菌活性和抗菌谱(G+/G-/非典型病原体非典型病原体/厌氧菌厌氧菌)避免了四环素类的耐药机制避免了四环素类的耐药机制.51、产品说明书。、产品说明书。 泰阁泰阁(替加环素替加环素) 抗菌作用抗菌作用 替加环素通过与替加环素通过与核糖体核糖体30S 亚单亚单位结合、阻止氨位结合、阻止氨酰化酰化tRNA分子进分子进入核糖体入核糖体A 位而位而抑制细菌蛋白质抑制细菌蛋白质合成合成.6突破性的抗菌作用机制，有效对抗耐药突破性的抗菌作用机制，有效对抗耐药1、产品说明书、产品说明书.2、Chopra I et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2001;65:232-260.核糖体保

4、护机制核糖体保护机制外排泵机制外排泵机制替加环素有效对抗两大耐药机制替加环素有效对抗两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制核糖体保护和外排泵机制 外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出 细胞膜上的转运蛋白不会与替加环素结合细胞膜上的转运蛋白不会与替加环素结合 结合位点独特结合位点独特 具有很高的结合力具有很高的结合力( (可能与核糖体的亲和力比四环素类抗生素大5倍)外排泵外排泵01.Overcoming Mechanisms of Resistance: 核糖体蛋白核糖体蛋白The high affinity of tigecycline ( ) for the

5、 ribosome ( ), and its unique orientation when bound, may help prevent dissociation by protection proteins ( ) that are capable of dislodging antibiotics such as tetracyclin ( ) Greer ND. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2006;19:155-161.抵御耐药机制抵御耐药机制: 外排泵外排泵替加环素( )的长链可能帮助阻止其与外排蛋白（ ）相结合，这种外排蛋白是用来在细胞外运输抗生素的比

6、如四环素（ ）Greer ND. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2006;19:155-161.9替加环素药代动力学特性替加环素药代动力学特性.10Cmax 随剂量呈线性增加 Adapted from Muralidharan G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:220-229.11AUC随剂量呈线性增加 Adapted from Muralidharan G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:220-229.泰阁泰阁(替加环素替加环素) 药代动力学特性药代

7、动力学特性分布分布替加环素广泛的分布于身体各组织替加环素广泛的分布于身体各组织 替加环素的稳定状态分布容积约为替加环素的稳定状态分布容积约为500-700500-700升升(7(7至至9 L/kg)9 L/kg)，其分布超过血浆容积其分布超过血浆容积 根据临床研究观察根据临床研究观察(0.1(0.1至至1.0 g/mL)1.0 g/mL)，替加环，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为素的体外血浆蛋白结合率约为71%71%至至89%89%1、产品说明书。、产品说明书。 5、Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215

8、-222.手术患者接受单剂手术患者接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估健康人体接受首剂健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每静脉滴注，随后每12小时接受小时接受50mg替加环素静脉滴注替加环素静脉滴注.产品说明书产品说明书 J Antimicrob Chemother 2006; 58: 12219.Antimicrobial agents and chemotherapy 2005,49(4):16291632International Journal of Antimicrobial Agents 25 (2005) 52352

9、9组织/组织液穿透率1组织浓度/血清浓度组织AUC242(gh/mL)AUC0-12组织3,4(gh/mL)胆囊胆囊a38倍120.0结肠结肠a2.3倍17.3皮肤水疱液b0.74倍*1.6肺泡细胞肺泡细胞b78倍134上皮细胞衬液b1.32倍*2.28肺组织肺组织a3.7倍9.2滑液b0.58倍1.7骨a0.35倍2.1患者术前替加环素患者术前替加环素100mg静滴静滴健康受试者首剂健康受试者首剂100mg静滴注随后静滴注随后每每12小时小时50mg替加环素静脉滴注替加环素静脉滴注替加环素：组织分布广泛替加环素：组织分布广泛.替加环素肝肾双通道，临床使用安全方便替加环素肝肾双通道，临床使用安

10、全方便 代谢 替加环素在体内并不经过广泛的代谢，替加环素在体内并不经过广泛的代谢，只有只有微量的药物形成代谢物微量的药物形成代谢物 替加环素的替加环素的代谢物不具有任何抗菌活性代谢物不具有任何抗菌活性 排泄 双通道排泄途径，约双通道排泄途径，约有有59%通过胆汁通过胆汁/粪粪便排泄消除便排泄消除，33%经尿液排泄经尿液排泄 替加环素排泄替加环素排泄主要主要途径为胆汁分泌，肾途径为胆汁分泌，肾脏排泄为其次要途径脏排泄为其次要途径1、产品说明书。、产品说明书。 胆汁胆汁/ /粪便粪便尿尿其他其他.替加环素不与细胞色素P450相互作用，药物间相互作用很少药物药物潜在的相互作用潜在的相互作用地高辛地高

11、辛 地高辛不影响替加环素的药代动力学特性。因此，替加环素地高辛不影响替加环素的药代动力学特性。因此，替加环素与地高辛合用时两者均无需调整剂量与地高辛合用时两者均无需调整剂量华法令华法令 替加环素未显著改变华法令对国际标准凝血时间比替加环素未显著改变华法令对国际标准凝血时间比(INR)的的影响影响 华法令未对替加环素的药代动力学特性造成影响华法令未对替加环素的药代动力学特性造成影响 替加环素与华法令合并用药应该监测凝血酶原时间或其他合替加环素与华法令合并用药应该监测凝血酶原时间或其他合适的抗凝试验适的抗凝试验细胞色素细胞色素P450 预期替加环素不会改变需经细胞色素预期替加环素不会改变需经细胞色

12、素P450(CYP)亚型代谢亚型代谢酶代谢的药物的代谢过程酶代谢的药物的代谢过程 预期那些抑制或诱导预期那些抑制或诱导CYP450亚型活性的药物不会影响替加亚型活性的药物不会影响替加环素的清除率环素的清除率口服避孕药口服避孕药 抗生素与口服避孕药同时使用可导致口服避孕药作用降低抗生素与口服避孕药同时使用可导致口服避孕药作用降低1、产品说明书。、产品说明书。 .16特殊人群代谢：肝功能障碍 Child Pugh A 患者代谢无变化无需调整给药剂量无需调整给药剂量 Child Pugh B患者: 系统清除率减少 25% 半衰期延长 23% 平均AUC增加 50%无需调整给药剂量无需调整给药剂量 C

13、hild Pugh C患者: 系统清除率减少 55% 半衰期延长 43% 平均的AUC增加 105%负荷剂量不变，维持剂量减半至负荷剂量不变，维持剂量减半至25mg Tigecycline Prescribing Information (January 2011).17特殊人群代谢：肾功能障碍 药物代谢在肾功能障碍患者体内无变化1 肾功能障碍或者血液透析患者无需调整剂量1Tigecycline Prescribing Information (January 2011).6. J Antimicrobial Chemotherapy. 2008,62(s1):i11-i16 1. 替加环素说

14、明书替加环素说明书 替加环素的消除替加环素的消除 替加环素产生极少量替加环素产生极少量代谢代谢产物，不具有活性产物，不具有活性6 糖醛酸反应糖醛酸反应异构体异构体M2, M3 酰胺水解反应酰胺水解反应代谢产物代谢产物M1, M5 M4，M6 替加环素双通道替加环素双通道排泄排泄1 胆汁粪便排泄，胆汁粪便排泄，59% 尿液排泄，尿液排泄，33%.药物作用药物作用&安全性安全性 肾功能不全及血液透析、轻中度肝功能损害（肾功能不全及血液透析、轻中度肝功能损害（Child-Pugh分级分级为为A或或B）、老年患者无需调整剂量。）、老年患者无需调整剂量。 最常见不良反应为轻至中度的恶心和呕吐。最常见不良

15、反应为轻至中度的恶心和呕吐。 替加环素不与细胞色素替加环素不与细胞色素P450相互作用，药物间相互相互作用，药物间相互作用很少。作用很少。.替加环素的替加环素的线性线性药代动力学特性药代动力学特性Muralidharan G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:220-229.替加环素剂量越大，血药浓度越高替加环素替加环素100mg与与75mg相比，血药浓度升高相比，血药浓度升高 Ramirez J,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2012 Feb;56(2):1065-72.2008年12月-2011

16、年6月间进行的一项全球性、临床2期、多中心、随机双盲研究，比较大剂量替加环素与亚胺培南/西司他丁治疗HAP患者的疗效和安全性，研究最终共纳入105例患者。替加环素给药方案：首剂150mg，然后75mg，q12h或首剂200mg，然后100mg，q12h时间(h)替加环素血药浓度(ng/ml).替加环素剂量提高，PTA也随之升高治疗治疗cSSSI*患者：患者：MIC=0.5mg/L，50mg，q12h给药和给药和100mg，q12h给药给药的的PTA值分别为值分别为0%和和67.98%PTA：目标达成率；cSSSI：复杂性皮肤感染；cIAI：复杂性腹腔感染cSSSI患者cIAI患者治疗cIAI*

17、患者：MIC=1mg/L，50mg，q12h给药和100mg，q12h给药的PTA值分别为12.93%和96.6%一项药代动力学研究，评估目前常用的替加环素剂量PK/PD特性Xie J,et al.Int J Infect Dis. 2013 Oct 24. pii: S1201-9712(13)00300-7.药理学特性2、董薇, 谢筱琪, 康焰. 替加环素合理用药指南解读J. 中国循证医学杂志, 2016, 16(1): 30-32.替加环素有中至长时间抗生素后效应(PAE)，可延长给药间隔替加环素为时间依赖性抗菌药物，并具有中至长时间的PAE，因此，其PK/PD的评价参数为AUC/MIC

18、， TMIC 药物TMIC大于给药间隔时间的50%，临床疗效较好。1、Nathwani D. Int J Antimicrob Agents.2005;25:185-192.对肺炎链球菌对肺炎链球菌PAE为为8.9h.替加环素：时间依赖性替加环素：时间依赖性,长长PAE抗菌药物类别抗菌药物类别PK/ PD 参数参数药物药物时间依赖性时间依赖性( 短短PAE) T MIC -内酰胺类、内酰胺类、红霉素、克林霉素红霉素、克林霉素不典型的时间不典型的时间依赖性依赖性( 长长PAE)AUC/ MIC替加环素、万古霉素、阿奇霉素替加环素、万古霉素、阿奇霉素噁唑烷酮类、四环素类、氟康唑噁唑烷酮类、四环素类

19、、氟康唑浓度依赖性浓度依赖性AUC/ MIC 或或Cmax/ MIC 氨基糖苷类、氨基糖苷类、氟喹诺酮、甲硝唑、两性霉素氟喹诺酮、甲硝唑、两性霉素.26替加环素每日给药两次，使用方便替加环素每日给药两次，使用方便1、产品说明书。、产品说明书。 2、Meagher AK et al.Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52(3):165-171.02参数参数药理学研究药理学研究有效性研究有效性研究50mg100mg50mg血药峰浓度血药峰浓度 Cmax (mg/L) 30分钟滴注分钟滴注1.450.320.870.230.800.46 60分钟滴注分钟滴注0.900

20、.270.630.100.490.28血药谷浓度血药谷浓度 Cmin (mg/L)NA0.130.080.160.09总体清除率总体清除率 (L/h)21.88.923.87.819.98.1半衰期半衰期 T1/2 (h)27.114.342.435.3NAAUC0-24h(mg/L.h)NA4.701.705.852.48AUC0-(mg/L.h)5.191.86NANA未结合部分未结合部分(%)13-2913-20NANA未知未知替加环素具有较长的半衰期，每日给药两次，使用方便替加环素具有较长的半衰期，每日给药两次，使用方便.临床应用探讨1 替加环素合理应用指南2提出再给予受试者替加环素

21、100 mg，与血清药物浓度相比，替加环素给药 4 h 后胆囊（38 倍）、肺（3.7 倍）、结肠（2.3 倍）的药物浓度较高，而滑液（0.58 倍）和骨骼（0.35 倍）的药物浓度较低2、董薇, 谢筱琪, 康焰. 1 替加环素合理用药指南解读J. 中国循证医学杂志, 2016, 16(1): 30-32.临床使用探讨2 临床上不建议用于下列感染6 菌血症：血清浓度太低 尿路感染：大部分经肝脏排泄，尿路浓度约为血清浓度25%。 中枢感染：不能透过血脑屏障，中枢穿刺液浓度约为血清浓度的11%6、Ray L, Levasseur K, Nicolau D P, et al. Cerebral sp

22、inal fluid penetration of tigecycline in a patient with Acinetobacter baumannii cerebritisJ. Annals of Pharmacotherapy, 2010, 44(3): 582-586.29替加环素具有超广的抗菌谱替加环素具有超广的抗菌谱G+菌菌厌氧菌厌氧菌/ /非典型菌非典型菌广谱覆盖广谱覆盖 -内酰胺内酰胺/-内酰胺酶内酰胺酶抑制剂（抑制剂（除三代头孢菌素除三代头孢菌素、碳青霉烯类）、碳青霉烯类）三代头孢菌素三代头孢菌素替加环素替加环素糖肽类糖肽类碳青霉烯类碳青霉烯类喹诺酮类喹诺酮类G-菌菌 耐

23、药耐药G+菌菌耐药耐药G-菌菌 铜绿铜绿空白代表无体外抗菌活性；黄色空白代表无体外抗菌活性；黄色/橙色代表具有体外抗菌活性；棕色纹理代表此类别抗菌药物中抗菌橙色代表具有体外抗菌活性；棕色纹理代表此类别抗菌药物中抗菌活性各有不同活性各有不同替加环素对铜绿假单胞菌天然耐药替加环素对铜绿假单胞菌天然耐药 1、产品说明书。、产品说明书。2、汪复等。实用抗感染治疗学。、汪复等。实用抗感染治疗学。2004版版 01.抗菌谱4.5G+菌G-菌非典型病原体厌氧菌MRSAVRE+其他G+产ESBL细菌CR-ABCRE铜绿假单胞菌其他G-菌替加环素糖肽类*碳青霉烯类代表具有抗菌活性，临床敏感率大于60%，代表临床

24、无效、无数据或敏感率小于30%*部分基因型的VRE对替考拉宁敏感4、Gilbert DN,et al.热病.40版,2011 5、杨青等，中华检验医学杂志.2003;26(6):342-345.31替加环素批准的适应症替加环素批准的适应症治疗治疗18岁岁(含含)以上由敏感菌株引以上由敏感菌株引起的成人复杂性皮肤和皮肤软组起的成人复杂性皮肤和皮肤软组织感染织感染(cSSSI)治疗治疗18岁岁(含含)以上由敏感菌株引起以上由敏感菌株引起的成人复杂腹腔感染的成人复杂腹腔感染(cIAI)社区获得性细菌性肺炎社区获得性细菌性肺炎已获已获FDA批准适应症批准适应症 1、产品说明书。、产品说明书。 简介简介

25、替加环素国内所申请的适应替加环素国内所申请的适应症为成人复杂性腹腔内感染症为成人复杂性腹腔内感染 ： 本品适用于本品适用于18 岁以上患者在下列情况下由特定细岁以上患者在下列情况下由特定细菌的敏感菌株所致感染的治疗菌的敏感菌株所致感染的治疗 :弗劳地枸橼酸杆菌弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、肺、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌炎克雷伯菌、粪肠球菌(仅限于万古霉素敏感菌株仅限于万古霉素敏感菌株)、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株和甲氧西林甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐药菌株耐药菌株)、脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆、脆弱拟杆菌、

26、多形拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、产气荚膜梭菌和微小消化链球菌、普通拟杆菌、产气荚膜梭菌和微小消化链球菌等所致者菌等所致者仅适用于治疗确诊或高度怀疑细菌所致的感染，仅适用于治疗确诊或高度怀疑细菌所致的感染，一旦获知培养及药敏结果获知培养及药敏结果，应该具之调整抗菌药物治疗。，应该具之调整抗菌药物治疗。.32用法用量用法用量 人群人群用法用量用法用量一般成人一般成人剂量剂量 静脉滴注，推荐的给药方案为首剂静脉滴注，推荐的给药方案为首剂100mg，然后，然后，q12h 50mg 静脉滴注时间应该每静脉滴注时间应该每12小时给药一次，每次约小时给药一次，每次约3060min肝功能不全的患者肝功能不

27、全的患者 轻至中度肝功能损害轻至中度肝功能损害(Child Pugh分级分级A和和B级级)患者无需调整剂量患者无需调整剂量 根据重度肝功能损害患者根据重度肝功能损害患者(Child Pugh分级分级C级级)的药代动力学特征，的药代动力学特征，替加环素的剂量应调整为替加环素的剂量应调整为100mg，然后，然后q12h 25mg。重度肝功能损。重度肝功能损害患者害患者(Child Pugh分级分级C级级)应谨慎用药并监测治疗反应应谨慎用药并监测治疗反应肾功能损害或接受血肾功能损害或接受血液透析患者液透析患者无需对替加环素进行剂量调整无需对替加环素进行剂量调整替加环素用于治疗复杂性腹腔内感染的推荐疗

28、程为替加环素用于治疗复杂性腹腔内感染的推荐疗程为514天天1 1、产品说明书。、产品说明书。 本品在本品在18岁以上患者中岁以上患者中无需根据年龄、性别或种族调整剂量无需根据年龄、性别或种族调整剂量简介简介.33体外数据.34CARES研究结果显示：替加环素对于IAI常见致病菌具有较高的抗菌活性替加环素对于替加环素对于IAI常见致病菌总体敏感率较高，高达常见致病菌总体敏感率较高，高达86.6%1、杨启文等。中华检验医学杂志。、杨启文等。中华检验医学杂志。2011;34(5):422-430.替加环素替加环素亚胺培南亚胺培南总体敏感率总体敏感率(%)左氧氟沙星左氧氟沙星N=665CARES.35

29、敏感率敏感率(%)亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南哌拉西林哌拉西林- -三唑巴坦三唑巴坦头孢哌酮头孢哌酮- -舒巴坦舒巴坦头孢他啶头孢他啶头孢曲松头孢曲松CARES研究结果显示：研究结果显示：替加环素替加环素对对IAI常见致病菌抗菌活性高常见致病菌抗菌活性高肠杆菌科肠杆菌科1、杨启文等。中华检验医学杂志。、杨启文等。中华检验医学杂志。2011;34(5):422-430.肠杆菌科细菌肠杆菌科细菌替加环素敏感性高达替加环素敏感性高达97.8%N=316CARES.36美罗培南美罗培南头孢他啶头孢他啶敏感率敏感率(%)1、杨启文等。中华检验医学杂志。、杨启文等。中华检验医学杂志。2011;34(5

30、):422-430.CARES研究结果显示：研究结果显示：替加环素替加环素对对IAI常见致病菌抗菌活性高常见致病菌抗菌活性高鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌对泰阁对泰阁(替加环素替加环素) 敏感性高达敏感性高达82.6%N=46CARES.37亚胺培南亚胺培南头孢曲松头孢曲松替加环素替加环素万古霉素万古霉素敏感率敏感率(%)CARES研究结果显示：研究结果显示：替加环素替加环素对对IAI常见致病菌抗菌活性高常见致病菌抗菌活性高葡萄球菌属葡萄球菌属葡萄球菌属葡萄球菌属对泰阁对泰阁(替加环素替加环素) 敏感性高达敏感性高达100%1、杨启文等。中华检验医学杂志。、杨启文等。中华检验

31、医学杂志。2011;34(5):422-430.N=66CARES.38替加环素替加环素敏感率敏感率(%)CARES研究结果显示：研究结果显示：替加环素替加环素对对IAI常见致病菌抗菌活性高常见致病菌抗菌活性高肠球菌属肠球菌属肠球菌属肠球菌属对泰阁对泰阁(替加环素替加环素) 敏感性高达敏感性高达100%1、杨启文等。中华检验医学杂志。、杨启文等。中华检验医学杂志。2011;34(5):422-430.N=121CARES.39替加环素对革兰阴性菌的体外抗菌活性SENTRY研究显示：替加环素对G-菌的敏感率高，均达96%以上2008年在亚洲年在亚洲8个国家个国家28个医疗中心收集个医疗中心收集5

32、759株临床菌株，使用肉汤微量稀释法和株临床菌株，使用肉汤微量稀释法和CLSI折点测定抗菌药物的最小抑折点测定抗菌药物的最小抑菌浓度菌浓度(MIC)，替加环素敏感性采用美国，替加环素敏感性采用美国FDA批准的折点测定批准的折点测定ESBL：超广谱：超广谱-内酰胺酶；空白：文中无数据内酰胺酶；空白：文中无数据1、DavidJ.Farrell et al. Journal of Infection.2010;60:440451抗菌药物抗菌药物敏感率敏感率大肠埃希菌大肠埃希菌克雷伯菌克雷伯菌肠杆菌肠杆菌n=242不动杆菌不动杆菌n=397所有菌株所有菌株n=645EBSL+ n=243所有菌株所有菌

33、株n=444EBSL+ n=160泰阁泰阁100.0100.098.696.998.399.8四环素四环素42.019.368.939.472.3氨苄西林氨苄西林/舒巴坦舒巴坦29.80.030.5头孢曲松头孢曲松64.35.370.016.959.1头孢他啶头孢他啶87.466.777.036.362.429.7头孢吡肟头孢吡肟75.033.781.348.184.331.5亚胺培南亚胺培南99.598.895.598.897.948.6左氧氟沙星左氧氟沙星56.923.078.8庆大霉素庆大霉素67.039.577.746.374.428.7多

34、粘菌素多粘菌素B100.0SENTRY.40替加环素对革兰阳性菌的体外抗菌活性SENTRY研究显示：泰阁对G+菌的敏感率高，均达98%以上抗菌药物抗菌药物敏感率敏感率%MSSAn=1064MRSAN=718粪肠球菌粪肠球菌N=361屎肠球菌屎肠球菌N=288A组肺炎组肺炎链球菌链球菌n=126B组肺炎组肺炎链球菌链球菌N=93草绿色链草绿色链球菌球菌N=75替加环素替加环素100.099.398.399.0100.0100.098.7四环素四环素90.132.524.965.382.517.264.0头孢曲松头孢曲松100.0100.090.7红霉素红霉素78.917.09.45.296.87

35、9.665.3氨苄西林氨苄西林99.79.7克林霉素克林霉素92.137.0100.078.581.3左氧氟沙星左氧氟沙星96.320.3 67.37.6100.096.893.3甲氧苄啶甲氧苄啶/磺磺胺甲噁唑胺甲噁唑96.565.0利奈唑胺利奈唑胺100.0100.099.798.6100.0100.0100.0替考拉宁替考拉宁98.979.5万古霉素万古霉素100.099.694.574.3100.0100.0100.02008年在亚洲年在亚洲8个国家个国家28个医疗中心收集个医疗中心收集5759株临床菌株，使用肉汤微量稀释法和株临床菌株，使用肉汤微量稀释法和CLSI折点测定抗菌药物的最小

36、抑菌浓度折点测定抗菌药物的最小抑菌浓度(MIC)，替加环素敏感性利用美国，替加环素敏感性利用美国FDA批准的折点测定批准的折点测定MSSA：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌；：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌；MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；空白：文中无数据：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；空白：文中无数据1、DavidJ.Farrell et al. Journal of Infection.2010;60:440451SENTRY.41新型抗菌药物泰阁新型抗菌药物泰阁 (替加环素替加环素)临床应用常见问题探讨临床应用常见问题探讨.替加环素具有超广的抗菌谱替加环素具有超广的抗菌谱葡萄球菌葡萄球菌(包括包括

37、 MRSA, VISA, VRSA)肠球菌肠球菌(包括包括 VRE, LRE)链球菌链球菌(包括包括 PRP)李斯特菌属李斯特菌属棒杆菌棒杆菌厌氧菌厌氧菌肠杆菌属肠杆菌属 (包括包括ESBL, AmpC, MBL)不动杆菌不动杆菌(包括包括CRAB)嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌/莫拉菌属莫拉菌属巴斯德菌巴斯德菌奈瑟菌奈瑟菌 / 弯曲杆菌弯曲杆菌-非典型菌非典型菌- 军团菌军团菌-支原体支原体-衣原体衣原体- 偶发分支杆菌偶发分支杆菌无效绿脓杆菌G+G-. 敏感率(%)2004-2011年间的回顾性TEST研究，共收集亚太地区11个国家49个中心9937株菌株，替加环

38、素采用FDA折点判定标准，采用肉汤稀释法测定菌株对抗生素的敏感率。替加环素对常见耐药菌保持高敏感性替加环素对常见耐药菌保持高敏感性.我国我国2005-2012年年CHINET监测耐药菌检出情况监测耐药菌检出情况根据中国CHINET细菌耐药性监测网数据显示：p2012年，CR鲍曼不动杆菌检出率为61.4%；CR铜绿假单胞检出率为27.1%；CR肠杆菌检出率为4.4% 。p值得注意的是，近年来CR鲍曼不动杆菌检出率从39%（2005年）显著上升至61.4%（2012年）。CR肺炎克雷伯菌检出率从0.6%（2005年）显著上升至9.4%（2012年）。1.汪复等. 中国感染与化疗杂志,2013,13

39、(5):321-330. 2.胡付品等. 中国感染与化疗杂志,2012,12(5):321-29.耐药率.中国中国CRE的比例逐年上升的比例逐年上升 60%62.5%254%中国感染与化疗杂志. 2008;8:1-9; 2008;8:325-333; 2009;9:321-329; 2010;10:325-334; 2011;11:321-329 *2008-2010年肠杆菌科细菌检出率系由原文数据计算得到。. MDR/XDR 不动杆菌不动杆菌A. Baumannii腹部感染皮肤或伤口感染HAP/VAP尿路感染血流感染 *2007-2010年的不动杆菌检出率系由年的不动杆菌检出率系由CHINE

40、T原文数据计算得到。原文数据计算得到。.鲍曼不动杆菌对替加环素敏感率保持稳定替加环素SENTRY亚胺培南SENTRY亚胺培南CHINETMendes RE et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2010;68(3):307-11.循证医学证据推荐替加环素及多粘菌素治疗循证医学证据推荐替加环素及多粘菌素治疗CRAB和和CREEur J Med Res. 2011,16:115-126病原体抗菌药物证据级别推荐力度不动杆菌属粘菌素E替加环素*24AA产碳青霉烯酶替加环素*粘菌素E44AB*如怀疑假单胞菌感染，应联合抗假单胞菌活性的抗菌药物如怀疑假单胞菌感染，应联合抗

41、假单胞菌活性的抗菌药物.AJIC song and the Asian HAP Working Group May 2008 S89对耐药菌的治疗推荐对耐药菌的治疗推荐.MRSA治疗选择治疗选择 传统的糖肽类药物传统的糖肽类药物 万古霉素万古霉素 去甲万古霉素去甲万古霉素 替考拉宁替考拉宁 新的抗新的抗MRSA药物药物 利奈唑胺利奈唑胺 达托霉素达托霉素 替加环素替加环素 肠球菌敏感药物肠球菌敏感药物 万古霉素万古霉素 替考拉宁替考拉宁 利奈唑胺利奈唑胺 替加环素替加环素 J Antimicrob Chemother. 2004 Feb;53(2):345-55N Engl J Med. 20

42、06 Aug 17;355(7):653-65J Antimicrob Chemther. 2008 Sep;62 Suppl 1:i17-28.MDR/XDR不动杆菌不动杆菌-联合方案联合方案病原菌治疗方案主体联合用药XDR-AB以舒巴坦为主以舒巴坦为主米诺环素或多西环素、多粘菌素、氨基糖苷、碳青霉烯，其中之一以多粘菌素为主以多粘菌素为主舒巴坦制剂、碳青霉烯，其中之一以以替加环素替加环素为主为主舒巴坦制剂、碳青霉烯、多粘菌素、氨基糖苷、喹诺酮类，其中之一MDR-AB根据药敏选用舒巴坦制剂或碳青霉烯类，可以联合使用氨基糖苷类或者氟喹诺酮类中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志 2

43、012, 92(2):76-85.WSES IAI 一线治疗指南一线治疗指南 （2011版）版）推荐替加环素作为存在推荐替加环素作为存在MDR感染感染风险治疗的核心用药风险治疗的核心用药.泰阁临床研究概览：泰阁临床研究概览：研究内容研究内容代号代号/ /研究组研究组试验结果试验结果简要结果简要结果复杂性腹腔感染复杂性腹腔感染cIAIcIAI301301和和306306研究组研究组CE 86.7%(T) vs 87.1%(I) CE 86.7%(T) vs 87.1%(I) P0.0001P0.0001泰阁等效于亚胺培南泰阁等效于亚胺培南皮肤及皮肤软组织感皮肤及皮肤软组织感染染cSSTI3003

44、00和和305305研究组研究组CE 86.5%(T) vs 88.6%(V+G) CE 86.5%(T) vs 88.6%(V+G) P0.0001P0.0001泰阁等效于稳可信泰阁等效于稳可信+ +氨曲南氨曲南社区获得性肺炎社区获得性肺炎CAPCAP308308和和313313研究组研究组CE 89.7%(T) vs CE 89.7%(T) vs 86.3%(L)P0.00186.3%(L)P0.001泰阁等效于左氧氟沙星泰阁等效于左氧氟沙星HAP/VAPHAP/VAP311311研究研究CE 62.7%(T) vs CE 62.7%(T) vs 67.6%(I)P0.00167.6%(I

45、)P0.001总体实验人群等效于亚胺培南，总体实验人群等效于亚胺培南，VAPVAP亚亚组不及亚胺培南组不及亚胺培南HAP/VAPHAP/VAPHAP2000HAP2000CE 85%(T) vs 75%(I)CE 85%(T) vs 75%(I)高剂量泰阁组显著优于泰能组高剂量泰阁组显著优于泰能组MRSAMRSA、VREVRE307307研究研究MRSA:ME 81.4%(T) vs MRSA:ME 81.4%(T) vs 83.9%(V)/VRE:ME 100%(T) 83.9%(V)/VRE:ME 100%(T) vs 66.7%(V)vs 66.7%(V)泰阁等效于稳可信泰阁等效于稳可信

46、对耐药对耐药G-G-及及MDRMDR不动不动杆菌杆菌309309研究研究/ /鲍曼汇总鲍曼汇总ME MDRAB 82.4% ME MDRAB 82.4% 整体整体 72.2%72.2%泰阁有效治疗泰阁有效治疗G-G-多重耐药菌多重耐药菌对重症感染对重症感染EckmannEckmann研究研究该研究常见致病菌对泰阁该研究常见致病菌对泰阁的整体敏感率的整体敏感率94%94%；有效率；有效率在在72-84%72-84%泰阁有效治疗严重耐药菌感染，包括其泰阁有效治疗严重耐药菌感染，包括其他抗生素治疗失败的他抗生素治疗失败的粒缺伴发热粒缺伴发热T+TT+TCE 74%(TC) vs 47%(TZ) CE

47、 74%(TC) vs 47%(TZ) P0.01P0.01推荐泰阁推荐泰阁+ +特治星作为粒缺伴发热经验特治星作为粒缺伴发热经验性治疗的一线选择性治疗的一线选择继发性血流感染继发性血流感染GARDINERGARDINER荟萃分析荟萃分析CE 81.3%(T) vs 78.5%(I/V)CE 81.3%(T) vs 78.5%(I/V)泰阁治疗继发血行感染等效于对照组泰阁治疗继发血行感染等效于对照组对照多粘菌素治疗对照多粘菌素治疗PDR PDR NDM-1NDM-1肺炎研究、肺炎研究、CRE CRE 感染研究感染研究 住院时间住院时间& &死亡率优于对照死亡率优于对照组组P0.05PpKapH

48、pKa.替加环素化学结构中的“酚基团”是造成氧化降解的主要因素OH11. 国家知识产权局专利发明申请证书， CN 102512429 A替加环素的氧化降解替加环素的氧化降解替加环素冻干粉溶于溶液时，在重构和稀释等常规医疗操作过程中与氧接触均会发生氧化替加环素冻干粉溶于溶液时，在重构和稀释等常规医疗操作过程中与氧接触均会发生氧化降解降解.替加环素复溶过程易氧化降解 替加环素化学结构中的酚基团极易氧化，造成分子结构有自然降解倾向，生产过程必须保持低温低氧1 当替加环素临床使用稀释过程中，溶液的pH值高于酚基团的pKa（酸度系数）,氧化更易发生，需要酸的缓冲剂保持稳定1 在替加环素临床使用稀释过程中

49、增加了与氧的接触，易于引发降解1 。1. 国家知识产权局专利发明申请证书， CN 102512429 A.差向异构化 差向异构化是四环素公知的普遍降解途径。 替加环素的差向异构化速度特别快，较米诺环素更为重要米诺环素替加环素PH值55温度4040湿度75%75%存放时间20天4天差向异构化比率2.65%5.40%.替加环素的差向异构化替加环素替加环素替加环素的替加环素的差向异构体差向异构体* *易形成替加环素的差向异构体，而丧失抗菌活性。易形成替加环素的差向异构体，而丧失抗菌活性。.传统应对替加环素降解的方法氧化低温/酸性溶液差向异构化低温/碱性离子复合物/非水溶液. 低温：昂贵的生产设备/复

50、杂的生产流程/有限的时间 降低替加环素的pH小于酚集团的pKa，氧化将减少，同时差向异构化增加。 常规的方法不能同时减少氧化降解和差向异构化 在医学常用稀释液的的环境下容易被氧化传统方法的缺陷传统方法的缺陷.泰阁二代配方应对替加环素降解的方法氧化酸和缓冲剂差向异构化在适当酸性条件下的碳水化合物.泰阁是什么？替加环素、适当的碳水化合物以及替加环素、适当的碳水化合物以及酸或缓冲剂的固态组合物酸或缓冲剂的固态组合物.替加环素降解后，抗菌能力下降、替加环素降解后，抗菌能力下降、MIC升高升高l 存放时间过长对肉汤稀释法测定结果影响较大存放时间过长对肉汤稀释法测定结果影响较大 肉汤培养基中氧含量较高，存

51、放时间过长会由于氧化作用而使替加环素失肉汤培养基中氧含量较高，存放时间过长会由于氧化作用而使替加环素失活，图中显示黄色的曲线，此组替加环素活，图中显示黄色的曲线，此组替加环素MIC值显著升高值显著升高王辉等研究数据.u2009年M. Casal等认为，对于不动杆菌属，用Etest检测的MIC2mg/L的结果要认真分析，因为通常情况下，Etest检测的MIC值在2-4mg/L时，肉汤稀释法均为敏感。u2010年M. Torrico等对肺克，大肠埃希和嗜麦芽菌株进行体外方法和培养基综合影响的实验分析，得出结论：MHA、MHB与ETEST使用相同培养基时，ETEST结果高一个稀释倍数以上。u2010

52、年C.James等报道，使用BD的MH培养基，Etest检测的MIC结果比微量肉汤稀释法高。因此，建议Etest检测出TGC不敏感的菌株，应再用肉汤稀释法确认一下，以免影响临床治疗中重要抗生素的选择。用于检测的替加环素纯粉需密闭及避光不含稳定剂的替加环素对细菌的不含稳定剂的替加环素对细菌的MIC值产生显著偏移值产生显著偏移.泰阁是什么？ + 专利的二代稳定剂的固态组合物专利的二代稳定剂的固态组合物泰阁泰阁=替加环素替加环素.泰阁专利的二代配方，最大程度地减少了替加环素的氧化降解和差向异构化。室温下复溶后储存24小时（重构后保存6小时，混合后18小时）；2-8度保存48小时1 。可以和临床常用的

53、液体复溶及混合12化合物稳定，保证更多的替加环素有效成分，可以更好地保证临床疗效及安全性11. 泰阁产品说明书2. 国家知识产权局专利发明申请证书， CN 102512429 A.泰阁与仿制品的区别.研究内容研究内容代号代号/ /研究组研究组试验结果试验结果简要结果简要结果复杂性腹腔感染复杂性腹腔感染cIAIcIAI301301和和306306研究组研究组CE 86.7%(T) vs 87.1%(I) P0.0001CE 86.7%(T) vs 87.1%(I) P0.0001泰阁等效于亚胺培南泰阁等效于亚胺培南皮肤及皮肤软组织感染皮肤及皮肤软组织感染cSSTI300300和和305305研究组研究组CE 86.5%(T) vs 88.6%(V+G) P0.0001CE 86.5%(T) vs 88.6%(V+G) P0.0001泰阁等效于稳可信泰阁等效于稳可信+ +氨曲南氨曲南社区获得性肺炎社区获得性肺炎CAPCAP308308和和313313研究组研究组CE 89.7%(T) vs 86.3%(L)P0.001CE 89.7%(T) vs 86.3%(L)P0.001泰阁等效于左氧氟沙星泰阁等效于左氧氟沙星HAP/VAPHAP/VAP311311