某企业原料药欧盟认证现场直播问题、讨论整理稿

1、某企业原料药欧盟认证现场直播问题、讨论整理稿整理人:天宗蒲公英论坛直播网址:检查方式:EU更多的采用按照工艺流程顺序,自下而上的方式;而FDA则喜欢从问题(偏差、投诉、召回等,开始自上而下“的检查方式。2人2天,本次审核一部分,只有2天(7月4日-7月6日第一天:原料车间 Q1-Q36第二天:理化室 Q37-Q65一、检查前的准备首次会议,按照中国人的习惯,难免不了先客气寒暄一下,领导致欢迎词。(此处略去若干字然后由公司的质量受权人介绍整体情况,大概提纲:1、工厂总体介绍2、产品介绍3、流程介绍4、质控体系5、组织结构6、自检情况7、上次审核不符合整改情况备注:huanghuahfuu89我们

2、第一次FDA也是2人5天,没啥奇怪的。Rickzhen我知道的最夸张的一次FDA检查是:11个检查员,进行了1个月的检查。 5天是个合理的时间段Rickzhen通常的公司介绍为1530分钟,能允许的上限则不定。我的经验是绝对不能超过1个小时。至于你所说的“放”出来,也是不正确的理解。如果检查官意识到受检公司在拖时间,会直接要求公司介绍更侧重与生产与质量管理石头968国外的认证,不需要知会国内的任何官方部门,更不需要陪同,我们也没有。我们的陪同是顾问公司的一群老外不过通知一下官方更好,显得尊重他们,但是不需要来陪同,有时候照顾不到他们,添乱andyouandme这是不可能的。官方检查,应该通知国

3、家局,派遣相应级别的观察员。审核前的花絮,大家可以就现场认证检查准备情况讨论讨论:1、首次见面会介绍PPT2、现场观察员3、现场记录员4、引导员5、信息传递员6、作战指挥部(设立一个独立的办公会议室,电脑打印机以及各种文件记录集中,随时根据情况进行传递7、酒店宾馆预定(确认是否可以上网、审核员习惯、关注细节,甚至卫生间地漏是否畅通二、现场检查直播以下Q代表question,均为检查官的现场提问内容,以红色字体表示:Q1:查看物料进库的流程,同时核对相关的单据、取样、台账等等信息。思路非常清晰Q2:指令是通过什么方式接受的,需要出示最近一批的指令。huanghuahfuu89思路清晰,直奔主题,

4、标准检查流程,按套路出牌,对公司有利,这些应该是公司都准备好的。天宗要求从制定指令到审核到审批到发放(另一方接收到登记再到启用,一整套程序说出 Q3:原料库房的绿色标识牌什么时候悬挂?物料包装袋上的标签是在哪里挂上的,是在供应商那里还是在库房现场?huanghuahfuu89绿色标识牌?是合格的状态标识吗,啥时候检测合格啥时挂啊,物料包装上的标签应该是在供应商那里。天宗物料包装袋上的标签是在哪里挂上的,是在供应商那里还是在库房现场?-这里所说的标签指的是检查合格的标签还是供应商的标签呢?Q4:现场物料的摆放和标签的对应关系是怎么样的,查看并询问现场的物料状态卡片天宗账、卡、物一致Q5:有没有出

5、库的凭证,是谁让出库的(我理解可能就是批指令,拿出最近的一个给看看huanghuahfuu89应该是指令单+领料单+配料单,都有,没问题。天宗生产指令+领料单+物料进出库台账+物料货位卡由仓管员发货+物料员复核+QA确认及复核出示凭证或单据+记录表Q6:询问库房中的物料都有哪些检测项目?库房管理人员是否每个人都有培训记录,培训记录是在自己手里还是在哪里放着/请出示一个看看。助理工程师:库房的物料按照相应的物料现行版的质量标准做全检,由QA审核批记录,检验记录等放行。库房人员应该都有个人培训档案,档案应该在培训档案管理部门那(每个厂分配不一样,但原件肯定不在自己手里。huanghuahfuu89

6、我们公司每个物料都有质量标准,按质量标准检测。每个人都有培训记录,印刷的记录本,没写完的在员工自己本次,写完的存档。咕咕支持此观点,每位员工都独立建档,专人管理,随时可调阅,还要对培训的效果进行有效性评价。Q7:对一些可能会产生粉尘的物料,如何控制粉尘?发货之前的称量是怎么做的?用不完的东西是否退库?如果不退库,放在哪里Q8:生产用水的来源是什么?水质的标准都是什么?经过了几级过滤?并查看询问了工艺流程图,要求按照流程顺序查看Q9:询问物料投料的方式和路径,并问为什么有一批现场有物料却没有安排生产(估计可能是个漏洞?并且两种物料的混合方式和顺序是怎么样的?有没有相关的验证huanghuahfu

7、u89应该向检察官出示过生产计划啊,按计划就没问题了。后面的问题不太理解。Q10:查看称量间,并询问称量间的功能,在这个称量间称量不同的产品吗?是如何控制和管理的,或者对于同一个产品所用的不同物料。赞恩称量物料,使用称量罩,房间对走廊负压。称量同一个产品的不同物料,先进先出,每称量完一个物料就退出称量室,并进行相应的清洁,再进下一个物料。每个物料有台帐,称量双人复核。huanghuahfuu89我们公司,仓库配料,称量,有相关称量记录。送到车间,车间复核件数,每一件都有唯一的标识,根据建议判断是否数量正确,投料时再进行准确称量,有相关记录。石头968称量两种不同的个物料,也还是要清洁一下现场比

8、较好Q11:询问批记录是从哪一步开始执行的,并察看批记录,批记录显示的三批物料如何同现场的三批物料相对应?批记录如何防止别人修改或者更换?Q12:现场请一个操作人员描述一下操作过程,比如如何投料、如何加水、加什么水、加热如何控制、控制标准是什么。等石头968可以查阅文件有时候操作步骤我们会贴在现场 B级区会贴在玻璃的外面,里面可以看到不要仅仅依靠记忆,检察官也不认可Q13:现场有2批原料,被询问,这2批原料什么时候投料?为什么昨天没有投料?Q14:查看现场的一批批记录,询问,记录上填写的时间参照的是什么钟表?钟表放在哪里?石头968有记录时间,必须有时钟,车间的所有的表,每月校准一次,要同一时

9、间尤其是触摸屏上、PLC上经常时间不一致开始懂了我们公司去年请了前FDA检察官,当时他提出了,如何保证生产时,记录的时间是正确的,钟表时间是准确?Q15:经过第一步工序的药液在储罐里可以储存多长时间?有没有经过验证?赞恩对实际生产存放的最短时间和最长时间进行验证,取样检查IPC标准。huanghuahfuu89中间体存放时间是要做稳定性的。我们的有。而且做好稳定性后有文件规定开始懂了这个需要验证的,需要做破坏试验的,要取多个时间点,取样,检验,做数据统计和趋势分析,会得到一个时间内能保证质量,是没有问题的。蒸汽的流速控制不一样,这里可能会涉及到,要不要记录蒸汽流速?Q16:现场同时观察两个设备

10、的生产记录,发现两个设备开始时间是一样的,但是加热到沸腾所用的时间却不同,询问:既然两个设备材质一样、大小一样、管路一样,什么都一样,为什么沸腾所用的时间不同?huanghuahfuu89加热阀门开启大小稍有差别,不能做到完全一致啊。按照我的经验,这个回答是车间主任或者生产经理开始紧张了,有技术处理的嫌疑,生产计划没安排好。检察官开始怀疑你是否技术处理了。Q17:这个产品的两个设备罐是专用的吗?是从安装开始一直做这个产品,还是之前做过别的产品?Q18:设备是如何进行清洗的?有没有微生物检测?又没有用过什么化学试剂?有没有验证过?Q19:都是用什么有机溶剂答曰:乙醇;乙醇的质量标准是什么?中国的

11、食用级乙醇具体标准是什么?乙醇进场是否需要检测?请出示最近一批的乙醇检测记录和报告。石头968欧盟的审计,必须是欧盟的药典标准。他们主要是控制乙醇里面的杂质,如苯等,要有数据支持。关于乙醇的问题,在CPHI上和EDQM的专家有过简短的讨论,专家表示并不强制执行EP乙醇的标准,他们主要是控制乙醇里面的杂质,如苯等,要有数据支持Rickzhen质量标准应该等同于或高于欧盟标准。如果使用的是非法定标准,则需要进行分析方法验证paddycui关于乙醇的问题,在CPHI上和EDQM的专家有过简短的讨论,专家表示并不强制执行EP乙醇的标准,他们主要是控制乙醇里面的杂质,如苯等,要有数据支持Q20:请出示一

12、下酒精计,现场一共几个酒精计,分别都放在什么地方?而且酒精计的标定温度是20,而待测药液的温度却不是20,如何换算,换算的依据是什么?Q21:如何测定药液的温度,使用温度计现场操作演示,是什么样子的温度计,询看温度计的编号。Q22:现场有两个设备没有工作,询问为什么没有工作,并进一步询问昨天投料的批次现在已经进行到什么工序了?Q23:该工序终点判定的依据是什么?并现场隔离分别询问操作人员和管理人员如何清洁该设备,对于该设备的清洁SOP,然后询问,为什么两个人的回答有地方不一样呢?要求等该工序结束后,现场亲自看清洁操作。Q24:生产车间休息区是否可以带瓶装矿泉水(因为审核员在进车间之前被告知矿泉

13、水不能带入车间,路过休息区看见有员工拿矿泉水,所以疑惑:为什么他可以,我不可以?属于管理细节的疏漏,提醒大家注意。Q25:清洗设备的方法是什么,用什么浓度的水或者试剂?有没有验证?请出示验证文件。Q26:为什么冷库的储存温度是210?依据是什么?石头968应该按照欧盟的冷库要求,好像控制2-8度天宗国内2-10Q27:自动温度记录仪在库房摆放地点的依据是什么?huanghuahfuu89会有温度分布的验证的。给验证给他看。石头968冬天找冷点,夏天找热点Q28:库房温湿度记录的方法是什么/记录仪是否经过了验证?并出示校验证书和记录。Q29:装中间品的桶是否重复使用?包装袋的材质是什么?有没有合

14、格证?桶内还有塑料袋,桶内是否也贴有标签,防止桶外标签脱落混淆石头968桶身桶盖塑料袋,三合一标签,三张huanghuahfuu89中间体双层PE袋包装,贴内标签,装桶,贴外标签。桶重复使用,去除上批的标签。PE袋供应商经过审计,具有药证的供应商。Q30:中间品允许储存多长时间?截止到目前为止,储存最长的一批的批号是什么?查看相关的记录。Q31:中间品存放的稳定性考察有没有,提供相关的文件和记录等资料。Q32:成品常温留样是否做含量测定,成品留样放置多长时间?看看相关的记录。huanghuahfuu89留样我们是按质量标准全分析的。常温3个月1次检测。Q33:做稳定性考察的样品检验那些项目、是

15、否与出厂检验项目一致、怎样知道什么时候测定哪些项目?Q34:如何监测留样柜的温度并查看记录,出示以前的温度记录看看Q35:现场发现两个不同版本的表单,因为启用新版本,旧版本还未用完,建议要停止使用旧版本的同时注明原因。石头968新版本生效,旧版本无论是否用完,都要撤离,销毁Q36:每个表单都应该有统一的编号,不再使用的应该注明停止原因和停止日期,未使用完的记录空白部分要划掉。Q37:成品检验室的温湿度是多少,出示记录看看,为什么温湿度要这么规定? Rickzhen简单而言,就是要做Temperature Mapping Study,通过在一段时间内测量某个空间内多个点(预先选择的,可以基于风险

16、的温湿度,绘制出温湿度的分布图,从而找出最具代表性的监测位置,以及最差条件位置,为后续的长期监控确定监测位置。Q38:检验仪器室的温湿度表有没有经过校验,看看校验记录,做过热图分布吗? (对于热图没做过,希望做过的给予指导和解答群主:简单而言,就是要做Temperature Mapping Study,通过在一段时间内测量某个空间内多个点(预先选择的,可以基于风险的温湿度,绘制出温湿度的分布图,从而找出最具代表性的监测位置,以及最差条件位置,为后续的长期监控确定监测位置。Q39:查看天平校准记录、查看打印机的验证,并询问验证时是不是与天平配套进行?而且数据是否一一对应。Rickzhen官方的检

17、查称之为Inspection,也翻译为”检查“;非官方的称之为”Audit“,翻译为”审计“。建议不要搞混淆了。Rickzhen这里指的应该是与天平配套的打印设备。通常应该做为一个系统(天平称量、打印机记录数据进行相应的确认和验证nmwang66打印机的验证没有做过。打印时应注意天平显示的数值和打印的数值一致,这应该核对。操作者和复核者都在打印数据条上签字确认。Q40:随手推了推放置天平的试验台,没啥目的,看看操作台安装的稳固不稳固nmwang66有的操作台是带有减震功能的。我碰到GMP检查员,在天平台上,用手掌使劲按了一下,十万分之一克的示值0.00000纹丝不动。Q41:通常天平的称样量是

18、多少?天平的校准是如何规定的?是日校吗?校准的方法是什么/出示记录看看。nmwang66应该日校,应该有校准规程和记录。通常天平的称样量是多少?-是稳如何选用天平的。Q42:建议:天平的校准应该用与被称物重量相近的两个砝码来称重,如称量10g 的物品就应该用大于10g和小于10g的两个砝码来校准,而不能用200g的砝码校准。而且每天都应该进行这样的校准,并在记录上有复核人、页码。请讨论石头968这是必须的,大家都是这样做的。单点法、2点法。 10g使用,200g 校准,是不对的石头968使用前校准,单点法:与被称物重量相近点,两点法:与被称物重量相近点上下2点huanghuahfuu89我们就

19、是这么干的,涵盖所有具体称量点。称量10g的物品不一定要用大于10g和小于10g,难道就用10g的砝码不行吗,可是用200g肯定不行。Q43:是否用计算器进行复核、计算机计算的数值是否经过验证、查看软件的版本号、软件如何更新、如何确认是最新版本。(针对HPLC问题abc678我们是excel系统自动计算,经过验证Q44:查看使用登记、验证、温度计、使用的介质纯化水、温度计的检定、温度计检定时如何使用仪器(崩解仪Q45:询问如何记录使用的试剂,其有效期是如何规定的,依据什么。在检验记录中是否记录试剂的批号,并查看检验记录,效期是否有明确的规定。Q46:查看仪器的验证方案和报告、因为仪器上有设备的

20、序列号、所以并询问验证报告上的编号以哪个为准?这是个需要统一的问题Q47:含量检测的仪器是专属设备吗?中间品和成品都是用同一个设备进行检测吗?Q48:稳定性考察和产品放行所测定的检测指标是否一致?有没有什么区别? 002hhj有区别,放行需要全项检测,稳定性考察不需要,比如片剂考察:性状、含量、崩解时限或溶出度;胶囊剂考察:性状、含量、崩解时限或溶出度、水分。等等。可以不做全项检测。Q49:无此项Q50:请有关人员叙述含量测定的基本参数,包括色谱柱型号、色谱柱是正相还是反相、流动相的比例、柱温、柱温箱是否经过验证.请人员现场叙述。蒲公英 制药技术的传播者 GMP 理论的践行者 Q51：波长、进

21、样量、流速、进样顺序、系统适用性在什么时间做、查看昨天的 使用记录、询问是否要进行计算、用什么方法计算。？如果使用 execl 进行 。 计算，那么 excel 的计算是否进行过一下验证 Q52：关于软件版本一般新的软件并不一定适用，在工程师安装前应先请其 评估此版本适用于本公司， 确认其对系统适用性的结果不会产生影响后再进行更 新，这方面工作是怎么做的。 。 Q53：正在查问检验人员的培训情况，查看培训档案、培训记录，培训试题。 。 等等，并现场询问 袋鼠爱天方 培训档案由专人负责，每个员工都必须独立建档，培训通知、培训 签到表、培训内容、培训人员、培训效果评价、月度培训、年度培训总结等。

22、Q54：询问对人员的培训是如何做的，培训内容有没有课件、谁来负责、是否有 被培训人的签名、QC 有多少人进行过 HPLC 操作的培训?培训之后的效果如何评 价。 。培训档案中记得要放进培训课件啊 Q55：询问仪器使用年限、最初的验证是从何时开始、在哪归档、验证方案何时 被批准、验证周期是多少。 。？ Q56：查看今年的验证时间和去年的验证时间是否可以衔接的上我们只规定 每年做一次验证，而并未规定必须到期后立即进行验证。大家怎么规定的 。 开始懂了 验证每年做，就是有效期一年，下次验证必须在接近尾声的时候再次 做验证，时间上要衔接的上的，中间不能有过期的天数。我们一般提前 2 星期做 完。 慵懒

23、为了预防到期未能按时进行再验证的情况，我们规定有±两个月 的时间 Q57：出示中间体的检验标准，在 210期间储存的稳定性实验；是否做为常温 储存的实验。大概意思就是在冷藏状态下做的稳定性，但是在常温状态下能存多 蒲公英 制药技术的传播者 GMP 理论的践行者 少时间呢？ Q58：该产品含量、水分等检测指标的上下限是多少？以此来看产品的稳定性， 你们上下限控制的百分比是多少？ Q59：查看什么几个峰的变化，询问峰的变化对杂质变化的影响。 。不明不白 的 Q60：原料投料上下差异公斤数应明确写在规程里，比如投料 100kg，一般不能 是一个点，而应该是个范围，比如±0.5kg

24、。 。你们是怎么做的 群讨论 A 并不是有效数字的问题，而是指标准应该是 100kg +-0.5KG，这样才是一个有效 的标准，否则无法判断投料是否合格。 同样是上面的问题，100.004 是否合格？ 群讨论 A 16:20:19 这里的范围，不是指“误差范围”，而是一个“允许波动”的范围，这个范围的 宽窄，是根据企业自身的工艺研发、产品性质、所处的工艺步骤定出来的。 群讨论 A 16:22:28 请注意我们讨论但是工艺参数的标准制定，而不是产品质量标准的制定 群讨论 A 16:23:04 如果是产品质量标准，同样可以在符合法定标准的基础上，根据自己的要求，制 定企业标准 Rickzhen 不同意您的观点。 即使投料量是一个理论精确值，但是仍然需要有一 个允许波动的范围。其实您的解释里面所提到的 19.520.5 就是一个允许的波 动范围。关键的问题是，这个“19.520.5”是否在文件中明确规定了。 石头 96