雾化吸入糖皮质激素在儿科的应用

1、雾化吸入糖皮质激素在儿科的应用雾化吸入糖皮质激素在儿科的应用平滑肌功能异常平滑肌功能异常气道高反应气道高反应肥大肥大/ /增生增生炎症介质的释放炎症介质的释放气道炎症气道炎症 炎症炎症细胞数细胞数增加增加 黏膜水肿黏膜水肿 气道高反应气道高反应 气道分泌增加气道分泌增加 上皮损伤上皮损伤哮喘病理生理哮喘病理生理气道重塑气道重塑RemodellingRemodelling细胞增生细胞增生- - 平滑肌细胞平滑肌细胞- - 黏液腺黏液腺 基质蛋白沉积增加基质蛋白沉积增加 基膜增厚基膜增厚 血管新生血管新生哮喘病理生理哮喘病理生理上皮炎症反应连锁循环上皮炎症反应连锁循环0123456789正常正常哮

2、喘哮喘COPD厚厚度度 (M)Jeffery, 1999 网状基底膜网状基底膜不同哮喘不同哮喘病程患者病程患者的基底膜厚的基底膜厚度度0246810121416哮喘哮喘病程病程 (年年)基底膜厚基底膜厚度度 (m)对照对照0-12-56-1010Chanez et al, 1990速效吸入型速效吸入型 2受体激动受体激动剂剂短效口服短效口服 2受体激动剂受体激动剂抗胆碱能药物抗胆碱能药物甲基黄嘌呤甲基黄嘌呤全身性皮质激素全身性皮质激素口服口服长效长效 2激动剂激动剂抗白三烯药物抗白三烯药物甲基黄嘌呤甲基黄嘌呤色甘酸钠色甘酸钠/尼多克罗米尼多克罗米全身激素减量疗法全身激素减量疗法哮喘的药物治疗哮

3、喘的药物治疗快速缓解用药快速缓解用药长期控制用药长期控制用药常见吸入激素药物常见吸入激素药物 不同年龄儿童吸入装置的选择不同年龄儿童吸入装置的选择年龄年龄首选吸入装置首选吸入装置 其它选择其它选择6岁岁DPI、呼吸启呼吸启动动 M D I 或或MDI+贮雾罐贮雾罐 雾化吸入雾化吸入雾化吸入糖皮质激素在儿科的应用雾化吸入糖皮质激素在儿科的应用主要内容主要内容 影响雾化吸入疗效的主要因素影响雾化吸入疗效的主要因素 ICS ICS快速起效的分子生物学机制快速起效的分子生物学机制 雾化吸入布地奈德在儿科门诊的应用雾化吸入布地奈德在儿科门诊的应用影响雾化吸入取得良好疗效的三大因素影响雾化吸入取得良好疗效

4、的三大因素 药物 须能很快进入局部细胞内；须有局 部强抗炎力 雾化装置 能产生足够量达下呼吸道35mm 颗粒 能吸入足够的通气量及呼吸模式药 物l 水溶性：不能进入局部细胞膜与皮质激素受体结合水溶性：不能进入局部细胞膜与皮质激素受体结合细胞膜：脂质双层膜细胞膜：脂质双层膜皮质激素受体：在胞浆内皮质激素受体：在胞浆内l 脂溶性：无法雾化，须既水溶又一定脂溶性脂溶性：无法雾化，须既水溶又一定脂溶性布地奈德具有中度的亲脂性吸入药物在气道中的转运吸入药物在气道中的转运吸收吸收代谢代谢全身吸收全身吸收粘液纤毛转运粘液纤毛转运沉积沉积沉积沉积溶解溶解溶解溶解受体相互作用受体相互作用结合结合 装置因素装置因

5、素 主观人为因素（医生和病人）主观人为因素（医生和病人）影响雾化吸入疗效的主要因素影响雾化吸入疗效的主要因素雾化吸入激素治疗哮喘及相关雾化吸入激素治疗哮喘及相关喘息性疾病的要求喘息性疾病的要求雾滴颗粒大小：雾滴颗粒大小：2-52-5m m不能不能加热加热 喷射雾化器工作原理喷射雾化器工作原理装置因素装置因素主观人为因素（医生和病人）主观人为因素（医生和病人）影响雾化吸入疗效的主要因素影响雾化吸入疗效的主要因素吸入途径吸入途径 : : 经鼻或口？经鼻或口？呼吸方式呼吸方式 气道口径和阻力气道口径和阻力儿童经鼻或口儿童经鼻或口吸入布地奈德的吸入布地奈德的体内体内沉积量沉积量Nikander, 19

6、94肺内实际沉积率肺内实际沉积率(%)经鼻经鼻5 years10 years15 years3020100经口经口 装置因素装置因素 主观人为因素（医生和病人）主观人为因素（医生和病人）影响雾化吸入疗效的主要因素影响雾化吸入疗效的主要因素吸入途径吸入途径 经鼻或口？经鼻或口？呼吸方式呼吸方式 气道口径和阻力气道口径和阻力典型呼吸模式典型呼吸模式Collis et al, 19906004002000200400600流量流量 ( (ml/ml/秒秒) )成人成人儿童儿童婴儿婴儿Air entrainment吸气吸气呼气呼气TiTtot每次吸气吸入部分每次吸气吸入部分每次呼吸雾化器产出部分每次呼

7、吸雾化器产出部分婴儿和幼童的呼吸波形婴儿和幼童的呼吸波形Nikander, 1997500-50300-30300-40Time (seconds)12 years2 years20 monthscryingsobbingFlow (l/min)吸入药物肺部沉积模式吸入药物肺部沉积模式 0 02020404060608080进入到病人剂量的%成人成人儿童儿童肺肺口咽部口咽部 肺部沉积率婴儿：1；儿童：56；成人：1015 装置因素装置因素 主观人为因素（医生和病人）主观人为因素（医生和病人）影响雾化吸入疗效的主要因素影响雾化吸入疗效的主要因素吸入途径吸入途径 经鼻或口？经鼻或口？呼吸方式呼吸方

8、式 气道口径和阻力气道口径和阻力Effect of Bronchial Obstruction on Deposition of Inhaled Aerosol Therapy in Patients with AsthmaLaube BL et al. Am Rev Respir Dis 1986;133:740-743. No obstruction FEV1 83% predicted Uniform distribution of radiolabelshowing well-defined lung margins, indicating small airway depositio

9、n Obstruction FEV1 36% predicted Uneven distribution of radiolabelwith predominant hot spots in largeairways主要内容主要内容 影响雾化吸入疗效的主要因素影响雾化吸入疗效的主要因素ICSICS快速起效的分子生物学机制快速起效的分子生物学机制 雾化吸入布地奈德在儿科门诊的应用雾化吸入布地奈德在儿科门诊的应用ICSICS作用途径作用途径基因（经典）途径基因（经典）途径非基因（非经典）途径非基因（非经典）途径ICSICS快速起效的分子生物学机制快速起效的分子生物学机制糖皮质激素糖皮质激素(GCS

10、)的抗炎作用机制的抗炎作用机制皮质激素受体皮质激素受体热休克蛋白热休克蛋白9090核膜核膜mRNAnGRE+GRE激素反应靶基因激素反应靶基因X 细胞因子细胞因子 诱导型一氧化氮诱导型一氧化氮合成酶合成酶 环氧酶环氧酶2 (2 (COX-2)COX-2) 磷脂酶磷脂酶 A A2 2 NKNK2 2- -受体受体 内皮素内皮素-1-1 脂皮素脂皮素 -1 -1 - -受体受体 内核酶内核酶 中性肽链内切酶中性肽链内切酶GCSGREGRE糖皮质激素糖皮质激素反应分子反应分子Barnes PJ. Am Rev Respir Dis 1990.非经典途径是糖皮质激素快速改善症状的机理非经典途径是糖皮质

11、激素快速改善症状的机理Song IH, Buttgereit F.Non-genomic glucocorticoid effects to provide the basis for new drug developments. Mol Cell Endocrinol. 2006;246(1-2):142-6Mendes ES, Pereira A, Dantal I, et al. Comparative bronchial vasonconstrictive efficacy of inhales glucocorticosteroids. Eur Respir J.2003;21(6)

12、:989-93“足量足量”的原因：糖皮质激素膜受体的特点的原因：糖皮质激素膜受体的特点l细胞膜受体的数量和结合力均小于细胞浆受体，故需要足量激素才能有效启动瞙受体而快速起效Powell,et al,1999 Endocrine两种糖皮质激素受体特性比较分 布 成熟细胞 未成熟细胞定 位 细胞浆 细胞膜分子量 7097KD 97150KD 数 量 75%90% 10%25%nM 239nM*S catchard分析，地塞米松*解离常数(KD)：最大效应一半时的剂量;1/ KD：亲和力细胞浆激素受体 细胞膜激素受体主要内容主要内容 影响雾化吸入疗效的主要因素影响雾化吸入疗效的主要因素 ICS IC

13、S快速起效的分子生物学机制快速起效的分子生物学机制 雾化吸入布地奈德在儿科的应用雾化吸入布地奈德在儿科的应用 2011年01期 糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识 申昆玲 李云珠 李昌崇 刘恩梅 陈育智 陈志敏 俞善昌 洪建国 赵德育 盛锦云 鲍一笑 【摘要】：吸入型糖皮质激素(以下简称ICS)是目前治疗慢性气道炎症最有效的药物。近30年来,随着ICS在儿科的临床应用和普及,支气管哮喘等疾病的防治获得了极大的成效。目前,ICS的不同剂型,如压力定量气雾剂(pMDI)、干粉剂(DPI)和雾化混悬液,在临床应用中,均已显示出良好 【作者单位】： 首都医科大学附属北京儿童医院;上海交通大学医

14、学院附属瑞金医院;温州医学院附属育英儿童医院;重庆医科大学附属儿童医院;首都儿科研究所附属儿童医院;浙江大学医学院附属儿童医院;上海交通大学附属第一人民医院;南京医科大学附属南京儿童医院;苏州大学附属儿童医院;上海交通大学医学院附属新华医院; 【关键词】： 吸入糖皮质激素 布地奈德 雾化吸入治疗 混悬液 雾化吸入疗法 儿科应用 气道炎症 急性喉气管支气管炎 咳嗽变异性哮喘 不良反应 雾化吸入糖皮质激素在儿科应用范围雾化吸入糖皮质激素在儿科应用范围 支气管哮喘 咳嗽变异性哮喘 感染后咳嗽 毛细支气管炎 支原体肺炎 急性喉气管支气管炎 支气管肺发育不良 其他雾化吸入布地奈德治疗哮喘急性发作的疗效雾

15、化吸入布地奈德治疗哮喘急性发作的疗效雾化吸入布地奈德（1mg/剂）具有快速平喘作用，且与全身用激素协同作用随机、双盲试验：n=25,5-15y，急诊就诊，甲基强的松1mg/kg（肌肉注射），沙丁胺醇雾化3次（ 1mg/kg/次），然后随机分组，分别给予雾化吸入布地奈德和安慰剂治疗J invest Asergol Can immunol,2005,15(3):197-200雾化吸入布地奈德雾化吸入布地奈德快速快速控制哮喘急性发作控制哮喘急性发作PEF自基线水平的变化（自基线水平的变化（L/Min)安慰剂组安慰剂组布地奈德：布地奈德：1mgp=0.015501020304050607080*患儿有

16、明显呼吸困难，氧饱和度90雾化吸入布地奈德混悬液治疗雾化吸入布地奈德混悬液治疗哮喘急性发作的用法哮喘急性发作的用法 喘息或咳嗽，伴严重呼吸窘迫 不能讲话 衰竭状态/意识模糊 发绀、三凹征 呼吸浅弱、喘鸣音消失 呼吸频率及心率明显增快 SaO2 90% PEF33%正常预计值 对2激动剂无反应有潜在生命危险急性发作有潜在生命危险急性发作Peter J Barnes有潜在生命危险急性发作强调全身使用激素有潜在生命危险急性发作强调全身使用激素雾化吸入布地奈德治疗毛细支气管炎雾化吸入布地奈德治疗毛细支气管炎毛细支气管炎毛细支气管炎 好发于2岁以下婴幼儿 临床表现主要为咳嗽、喘憋、缺氧、肺部广泛闻及哮鸣

17、音对阿根廷四个城市的1278名急性下呼吸道感染住院患儿鼻咽抽吸物进行的病毒流行病学调查病毒感染患儿中RSV感染最为常见Carballal G et al. J Med Virol 2001;64:167-174RSV-毛细支气管炎毛细支气管炎是婴幼儿期急性喘息的最常见原因是婴幼儿期急性喘息的最常见原因毛细支气管炎的治疗毛细支气管炎的治疗2RAM受体阻滞剂布地奈德支持、改善通气、供氧、抗气道炎症反应、防治并存症及并发症*如果需要，治疗开始第1h内可给三次。以后按需可4、6或8h再重复&逐渐减量(每13月调整一次治疗方案),寻找其最小有效剂量作为维持量,一般不小于布地奈德混悬液#疗程个体化

18、，根据是否为高危患儿和病情稳定情况，因人而异，可酌情给3、6、9或12个月雾化吸入布地奈德治疗毛细支气管炎雾化吸入布地奈德治疗毛细支气管炎的用法的用法雾化吸入布地奈德治疗毛细支气管炎的疗效雾化吸入布地奈德治疗毛细支气管炎的疗效两组主要症状、体征持续时间及住院时间比较（d, s)张丁录. 实用心脑肺血管病杂志. 2007;15(7):521-522雾化吸入布地奈德及特布他林治疗毛细支雾化吸入布地奈德及特布他林治疗毛细支气管炎气管炎 显著改善患者症状，缩短住院时间显著改善患者症状，缩短住院时间46例毛支患儿（34天至22个月）随机分为两组对照组：抗病毒、吸氧、止咳、化痰、镇静、氨茶碱平喘等综合性治

19、疗观察组：对照组处理+布地奈德（）+特布他林溶液（）雾化吸入 bid5-7天组别n气促缓解哮鸣音消失肺部罗音消失咳嗽消失住院时间观察组232.661.063.951.034.941.495.161.776.701.89对照组233.661.195.271.27.031.867.181.889.162.16t4.43956.00016.16185.51705.3461P0.010.010.010.010.05 P0.05(n=13)(n=12)雾化吸入布地奈德治疗小儿气管插管导致雾化吸入布地奈德治疗小儿气管插管导致的喉头水肿症状消退及缓解时间与传统治的喉头水肿症状消退及缓解时间与传统治疗相当疗相

20、当雾化吸入布地奈德在支原体肺炎治疗中作用雾化吸入布地奈德在支原体肺炎治疗中作用致病特点：致病特点： 肺炎肺炎支原体支原体 粘附于粘附于气道上皮气道上皮粘附装置粘附装置 细胞细胞毒反应毒反应上皮损伤上皮损伤 坏死坏死（P1P1蛋白）蛋白）过氧化氢过氧化氢临床特点临床特点：刺激性干咳，持续数周至数月刺激性干咳，持续数周至数月 一类无细胞壁、可独立生活的最小原核细胞微生物一类无细胞壁、可独立生活的最小原核细胞微生物微生物学特点：微生物学特点：肺炎支原体的特点肺炎支原体的特点在用大环内酯类药物抗支原体感染治疗同时，给予雾化吸入ICS，可1-3：1.Chu HW, Campbell JA, Harbec

21、k RJ, et al. Effects of inhaled fluticasone on bronchial hyperresponsiveness and airway inflammation in Mycoplasma pneumoniae-infected mice. Chest. 2003;123(3 Suppl): 427S.2.Chu HW, Campbell JA, Rino JG, et al. Inhaled fluticasone propionate reduces concentration of Mycoplasma pneumoniae, inflammation, and bronchial hyperresponsiveness in lungs of mice. J Infect Dis. 2004;189(6): 1119-27.3.Matsuoka M, Narita M, Okazaki N, et al. Characterization and molecular analysis of macro