非结核分枝杆菌病诊断与处理

1、上海市肺科医院上海市肺科医院肖和平肖和平What is the Disease of NTM ?It caused by Nontuberculous Mycobacteria.They are acid-fast but different from tuberculous Mycobacteria complex （including ）and M.leprae. 发达国家发达国家NTM病病流行日渐流行日渐突出突出日本PNTM/PTB住院比率的演变日本PNTM/PTB住院比率的演变0 00.50.51 11.51.52 22.52.53 33.53.54 41 12 23 34 45 56

2、 67 78 89 91010 1111 12121971198219711982比率比率日本日本NTM和和PTB疫情变化疫情变化PTBNTM1971年1997年患病率（1/10万）HIV/AIDS的流行的流行使使NTM疫情加剧疫情加剧NTMs of HIV Positivein USAMAC 95%Status of Epidemiology Other NTMs 5%Status of Epidemiology 0 010102020303040405050ZhejngHainanFujianGuangdongGuangxiJiangxiSichuanLiaoninGansuGuizhou

3、HunanHubeiShanxiShandongNeimengguYunnanQinghaiHebeiXinjiangHenanShanxiJilinNingxiaJiangsuBeijingHeilongjiangTibetThe Infection Rats of NTM from Different Areas (China 1990)2000年年11.1%院内感染院内感染1979年年4.2%1990年年4.9%Classification of NTM By Bergys Manual of Systematic Bacteriology apid growers Slow growe

4、rsWayne分类法（分类法（1982年）年）特点：以特点：以NTM对人和动物的致病性以及生物学特征作对人和动物的致病性以及生物学特征作 为分类的基础。为分类的基础。I. 鸟鸟-胞内分枝杆菌复合群：鸟胞内分枝杆菌复合群：鸟-胞内、瘰疬、副结核等胞内、瘰疬、副结核等II. 戈登分枝杆菌复合群：戈登、亚洲、苏尔加等戈登分枝杆菌复合群：戈登、亚洲、苏尔加等III.堪萨斯分枝杆菌复合群：堪萨斯、胃等堪萨斯分枝杆菌复合群：堪萨斯、胃等IV.地分枝杆菌复合群：地、不产色、次要等地分枝杆菌复合群：地、不产色、次要等V .偶然分枝杆菌复合群：偶然等偶然分枝杆菌复合群：偶然等根据上述特点，称之为根据上述特点，称

5、之为NTM复合菌群分类法。复合菌群分类法。数值分类技术数值分类技术语义学分析语义学分析 国际分枝杆菌分类学工作组国际分枝杆菌分类学工作组(IWGMT)根据培养和根据培养和生化得到的试验结果，在数值分类技术的基础上，对分生化得到的试验结果，在数值分类技术的基础上，对分枝杆菌进行了新的研究枝杆菌进行了新的研究语义学分析，使用核糖体语义学分析，使用核糖体RNA(16sRNA)构建构建NTM树状谱，树状谱，菌种关系一目了然。研究结果表菌种关系一目了然。研究结果表明，在表型、化学分类组和语义明，在表型、化学分类组和语义分析鉴定的分枝杆菌组间有分析鉴定的分枝杆菌组间有很好的一致性。很好的一致性。临床分类法

6、临床分类法按按NTM引起人疾病的临床类型分类；引起人疾病的临床类型分类；部位命名，有条件再加菌种名部位命名，有条件再加菌种名。附：临床附：临床X线分型（有待进一步探讨）线分型（有待进一步探讨）I型：初染原发型（纤维型和胸膜肥厚型）型：初染原发型（纤维型和胸膜肥厚型）II型：胸膜下空洞型（薄壁空洞型和厚壁空洞型）型：胸膜下空洞型（薄壁空洞型和厚壁空洞型）III型：肺野病变型（空洞型、浸润型、纤维型、型：肺野病变型（空洞型、浸润型、纤维型、 结节型和支气管囊肿型）结节型和支气管囊肿型）IV型：支气管胸膜瘘型型：支气管胸膜瘘型Runyon分类（分类（1959年）年）特点：根据细菌的生物学特征区分。特

7、点：根据细菌的生物学特征区分。 与生长速度有关：与生长速度有关： 生长缓慢型和快速生长型生长缓慢型和快速生长型 突出色素形成与否及形成的条件：突出色素形成与否及形成的条件： 光产色、暗产色和不产色光产色、暗产色和不产色 以上述二点作为主要条件共分为以上述二点作为主要条件共分为I、 II、III、IV群。群。Status of Epidemiology The Detectable Rates of NTM in 681 Cases of Sputum PositiveM.fortuitum 6433326定义定义1、非结核分枝杆菌（、非结核分枝杆菌（NTM)：指结核分枝杆菌：指结核分枝杆菌 复

8、合群和麻风分枝杆菌以外的其它分枝杆菌。复合群和麻风分枝杆菌以外的其它分枝杆菌。2、非结核分枝杆菌感染（、非结核分枝杆菌感染（infection of non- tuberculous mycobecterium）：感染）：感染 了了NTM，但未发病。，但未发病。3、非结核分枝杆菌病（、非结核分枝杆菌病（disease of non- tuberculous mycobecterium）：感染了）：感染了NTM， 并引起相关组织、脏器的病变。并引起相关组织、脏器的病变。NTM的生态环境与传播的生态环境与传播是腐物寄生菌，存在于自然环境中是腐物寄生菌，存在于自然环境中尚未证实尚未证实NTM可以通过

9、人进行传播可以通过人进行传播可通过动物传播给人可通过动物传播给人医院供水及饮水系统可能是院内感染的医院供水及饮水系统可能是院内感染的 主要来源之一主要来源之一现在普遍被接受的观点是现在普遍被接受的观点是人可从环境中感染人可从环境中感染NTM而患病而患病水和土壤是重要的传播途径水和土壤是重要的传播途径菌种致病性菌种致病性1、肺部病变、肺部病变 主菌种：主菌种：MAC，堪萨斯，脓肿，蟾。，堪萨斯，脓肿，蟾。 次菌种：猿，苏加，玛尔摩，偶然，龟。次菌种：猿，苏加，玛尔摩，偶然，龟。2、淋巴结炎症、淋巴结炎症 主菌种：主菌种：MAC，瘰疬。，瘰疬。 次菌种：偶然，龟，脓肿，堪萨斯。次菌种：偶然，龟，脓

10、肿，堪萨斯。 3、皮肤病变、皮肤病变 主菌种：海，偶然，龟，脓肿，溃疡。主菌种：海，偶然，龟，脓肿，溃疡。 次菌种：次菌种：MAC，堪萨斯，土地，堪萨斯，土地， 耻垢，嗜血。耻垢，嗜血。5、其它、其它海分枝杆菌、偶然分枝杆菌海分枝杆菌、偶然分枝杆菌和龟分枝杆菌还趋向侵犯和龟分枝杆菌还趋向侵犯医源性创伤部位，在院内医源性创伤部位，在院内感染中占有一席之地。感染中占有一席之地。 4、播散性病变、播散性病变主菌种：主菌种：MAC，堪萨斯，龟，脓肿，嗜血。，堪萨斯，龟，脓肿，嗜血。次菌种：偶然，蟾蜍。次菌种：偶然，蟾蜍。病理改变病理改变大体标本：干酪少和空洞特点大体标本：干酪少和空洞特点发生部位：健康

11、组织发生部位：健康组织/原有病变组织原有病变组织病理组织所见：病理组织所见： 以淋巴细胞、巨噬细胞浸润和以淋巴细胞、巨噬细胞浸润和干酪样坏死为主的渗出性反应干酪样坏死为主的渗出性反应以类上皮细胞、郎汉斯巨细胞性肉芽肿以类上皮细胞、郎汉斯巨细胞性肉芽肿形成为主的增殖性反应形成为主的增殖性反应以浸润细胞消退伴有肉芽细胞的萎缩、以浸润细胞消退伴有肉芽细胞的萎缩、胶原纤维增生为主的硬化性反应胶原纤维增生为主的硬化性反应临床表现临床表现具有与结核病相似的具有与结核病相似的全身中毒症状和局部损害表现全身中毒症状和局部损害表现Community-AcquiredThe Clinical Characters

12、 Age of disease being old Course of disease being long Most of them being type and type Their symptom being not so serious and disassociated with x-ray show High frequency of cave genesis High incidence of pleura-in-trouble High incidence of drug resistanceCommunity-AcquiredThe Composition of 109 Ca

13、ses of NTM Pulmonary Disease16.5116.5110.9210.92 10.9210.9254.5954.5922.122.110.9210.9225.6925.6929.3629.36KansassiKansassiMarinumMarinumSimiaeSimiaeScro fuleceumScro fuleceumMACMACTerraeTerraeChelonaeChelonaeFortuitumFortuitumHospital-AcquiredInfection of M.Chelonae after Operation22122171712922921

14、3913929291681680 0200200400400600600ObstetricsObstetricsPediatryPediatryTotalTotalOperationOperationnum. num. InfectionInfectionnum. num. 57.53%40.85%62.90%Hospital-AcquiredThe main exhibition of that post-surgery infection were: abscess or sinus tuberculous granuloma epitheliumoid hyperplasiasoakag

15、e of peripheral lymphocytepartly with caseous necrosis couldnt be cured in a short time非结核分枝杆菌肺病非结核分枝杆菌肺病临床表现类似肺结核临床表现类似肺结核胸片：炎性病灶及单发或多发薄壁空洞胸片：炎性病灶及单发或多发薄壁空洞纤维硬结灶、结核瘤状及胸膜渗出相对少见纤维硬结灶、结核瘤状及胸膜渗出相对少见病变多累及上叶肺尖和前段病变多累及上叶肺尖和前段可无症状或仅有咯血可无症状或仅有咯血非结核分枝杆菌淋巴结炎非结核分枝杆菌淋巴结炎儿童多见儿童多见部位：主要累及颈淋巴结部位：主要累及颈淋巴结 耳部、腹股沟、腋下淋

16、巴结也可受累耳部、腹股沟、腋下淋巴结也可受累特点：单侧、无痛性、窦道形成特点：单侧、无痛性、窦道形成 非结核分枝杆菌皮肤病非结核分枝杆菌皮肤病偶然、龟分枝杆菌：局部脓肿偶然、龟分枝杆菌：局部脓肿海分枝杆菌：游泳池肉芽肿、类孢子丝菌病海分枝杆菌：游泳池肉芽肿、类孢子丝菌病溃疡分枝杆菌：溃疡溃疡分枝杆菌：溃疡堪萨斯、苏加、堪萨斯、苏加、嗜血分枝杆菌：皮肤播散性和多中心结节病灶嗜血分枝杆菌：皮肤播散性和多中心结节病灶非结核分枝杆菌骨病非结核分枝杆菌骨病 堪萨斯、堪萨斯、MAC：滑膜、滑囊、腱鞘、关节、：滑膜、滑囊、腱鞘、关节、 手深部、手深部、 腰椎感染和骨髓炎腰椎感染和骨髓炎 土地分枝杆菌：滑膜炎

17、和骨髓炎土地分枝杆菌：滑膜炎和骨髓炎 次要分枝杆菌：化脓性关节炎次要分枝杆菌：化脓性关节炎 偶偶 然、龟分枝杆菌：牙感染然、龟分枝杆菌：牙感染播散型非结核分枝杆菌病：播散型非结核分枝杆菌病：播散性骨疾病、肝病、播散性骨疾病、肝病、心内膜炎、心包炎及脑膜炎等心内膜炎、心包炎及脑膜炎等其他：其他：MAC：泌尿生殖系感染：泌尿生殖系感染偶然分枝杆菌：眼部感染等偶然分枝杆菌：眼部感染等诊断诊断非结核分枝杆菌感染非结核分枝杆菌感染同时具备以下两项条件者可诊断为同时具备以下两项条件者可诊断为非结核分枝杆菌感染：非结核分枝杆菌感染：非结核分枝杆菌皮试阳性非结核分枝杆菌皮试阳性缺乏组织、器官受到非结核分枝杆菌

18、侵犯的依据缺乏组织、器官受到非结核分枝杆菌侵犯的依据非结核分枝杆菌病可疑者非结核分枝杆菌病可疑者重点是那些经正规抗结核治疗无效的结核病人。重点是那些经正规抗结核治疗无效的结核病人。痰中发现抗酸杆菌而临床表现与肺结核不相符者；痰中发现抗酸杆菌而临床表现与肺结核不相符者；痰涂片荧光染色发现形体异常的分枝杆菌；痰涂片荧光染色发现形体异常的分枝杆菌；标本分枝杆菌培养阳性，但其菌落状态和生长情况标本分枝杆菌培养阳性，但其菌落状态和生长情况与结核分枝杆菌复合群有异；与结核分枝杆菌复合群有异；初治病人首次分离出的分枝杆菌对抗结核药物耐药；初治病人首次分离出的分枝杆菌对抗结核药物耐药；经支气管卫生净化处理后痰

19、分枝杆菌不能阴转者；经支气管卫生净化处理后痰分枝杆菌不能阴转者；接受正规抗结核治疗无效而反复排菌者；接受正规抗结核治疗无效而反复排菌者；有免疫缺陷，并已除外肺结核的肺疾患者；有免疫缺陷，并已除外肺结核的肺疾患者；医源性或非医源性软组织损伤或外科术后伤医源性或非医源性软组织损伤或外科术后伤口长期不愈者。口长期不愈者。具备以上条件之一，具备以上条件之一，即为非结核分枝杆菌病可疑者。即为非结核分枝杆菌病可疑者。非结核分枝杆菌肺病非结核分枝杆菌肺病NTM病病前题：排除其它肺部疾病前题：排除其它肺部疾病 无污染标本无污染标本 培养培养+涂片：痰液，支气管灌洗液，涂片：痰液，支气管灌洗液， 组织标本组织标

20、本组织学检查：经皮肺活检，组织学检查：经皮肺活检，TBLB 判断指标：判断指标：细菌学检查：细菌学检查：肺外非结核分枝杆菌病肺外非结核分枝杆菌病病变部位组织病变部位组织NTM培养阳性培养阳性NTM的组织病理学改变的组织病理学改变无 论无 论N T M肺 病 ， 还 是 肺 外肺 病 ， 还 是 肺 外NTM病，均需进行病，均需进行NTM菌种菌种鉴定。鉴定。治疗现状治疗现状主要沿用抗结核药物，但效果不佳。主要沿用抗结核药物，但效果不佳。NTM细胞表面的高疏水性及细胞壁细胞表面的高疏水性及细胞壁 通透屏障：通透屏障： 是其广谱耐药的生理基础是其广谱耐药的生理基础 是有效化疗的障碍是有效化疗的障碍我

21、国我国NTM耐药现状耐药现状INH RFP SM EMB PAS TB1单一耐药单一耐药95.5%INH+RFP83.7%同时耐药同时耐药Community-AcquiredThe Situation of Resistance to Antituberculosis Drugs97.597.510010010010066.766.790900 02020404060608080100100RUNYON-IRUNYON-IRUNYON-IIRUNYON-IIRUNYON-IIIRUNYON-IIIRUNYON-IVRUNYON-IVAVERAGEAVERAGECommunity-Acquire

22、d32%32%5%5%5%5%5%5%33%33%10%10%10%10%H HR RE ES SP PK KPTHPTHFrequency of Drug Resistance to Seven Antituberculosis DrugsRUNYON-I40%40%20%20%0%0%20%20%20%20%0%0%0%0%H HR RE ES SP PK KPTHPTHRUNYON-II20%20%13%13%13%13%16%16%19%19%7%7%12%12%H HR RE ES SP PK KPTHPTHRUNYON-III17%17%13%13%13%13%15%15%16%1

23、6%11%11%15%15%H HR RE ES SP PK KPTHPTHRUNYON-IV18%18%13%13%13%13%15%15%17%17%10%10%14%14%H HR RE ES SP PK KPTHPTHTotalCommunity-AcquiredThe distribution of drug resistance 0 010102020303040405050606070701 12 23 34 45 56 67 7Number of DrugsNumber of DrugsRUNYON-IRUNYON-IRUNYON-IIRUNYON-IIRUNYON-IIIRU

24、NYON-IIIRUNYON-IVRUNYON-IVAVERAGE AVERAGE Community-AcquiredThe Effects of Treatment of NTM Pulmonary Diseases9595404029.229.225250 0101020203030404050506060707080809090100100RUNYON-IRUNYON-I RUNYON-IIRUNYON-II RUNYON-RUNYON-IIIIIIRUNYON-IVRUNYON-IVNegative rate(%) 药物治疗原则药物治疗原则-1疏水衍生物：利福布汀（疏水衍生物：利福布

25、汀（Rifabutin,RFB） 等等破坏细胞壁：如乙胺丁醇破坏细胞壁：如乙胺丁醇(EMB)克服细胞壁通过障碍：如将抗结核药物加克服细胞壁通过障碍：如将抗结核药物加 入脂质体入脂质体多种机制不同的药物联用：如多种机制不同的药物联用：如EMB、链霉素、链霉素 （SM）、利福平（）、利福平（RFP）、环丙沙星）、环丙沙星 （CIP）等联用）等联用药物治疗原则药物治疗原则-2避免单一用药避免单一用药长疗程长疗程药物治疗原则药物治疗原则-3新药物介绍新药物介绍利福类：利福类：RFB、利福喷汀、利福喷汀(Rifapentin,RPE)、苯恶嗪利福霉素苯恶嗪利福霉素1648(KRM1648)氟喹诺酮类（氟

26、喹诺酮类（FQ）：环丙沙星（）：环丙沙星（CIP）、氧氟沙星）、氧氟沙星 （OFLX）、左氟沙星）、左氟沙星(Levofloxacin,LVFX)、 司氟沙星司氟沙星(Sparfloxacin,SPFX)、莫西沙星（、莫西沙星（MXFX）新大环内脂类：甲红霉素（新大环内脂类：甲红霉素（Clarithromycin, CTM） 罗红霉素（罗红霉素（Rothromycin,RTM） 阿奇霉素阿奇霉素(Azithromycin,ATM)头霉素类：头孢西丁头霉素类：头孢西丁(Cefoxitin,CXT) 头孢美唑头孢美唑 (Cefmetazon,CMZ)碳青霉烯类：亚胺培南碳青霉烯类：亚胺培南(Imi

27、penem,IPM)等等老药介绍老药介绍 磺胺类：磺胺甲恶唑（磺胺类：磺胺甲恶唑（Sulfamethozole,SMZ） 复方磺胺甲恶唑（复方磺胺甲恶唑（TMP/SMZ,SMZco） 四环素类：强力霉素（四环素类：强力霉素（doxycycline,DCC） 米诺环素（米诺环素（Minocycline,MOC） 氨基糖苷类：妥布霉素氨基糖苷类：妥布霉素(Tobramycin,TOB) 阿米卡星（阿米卡星（Amikacin,AMK）治疗注意：治疗注意： 药物敏感试验药物敏感试验个体化方案个体化方案 方案制订方案制订缓慢生长型缓慢生长型NTM病病 MAC: 对大多数抗结核药体外试验对大多数抗结核药体

28、外试验 与小动物实验治疗皆显示耐药。与小动物实验治疗皆显示耐药。 至少包括二种药至少包括二种药 每个治疗方案必须包括每个治疗方案必须包括ATM(500mg 1/d) 或或CTM(500mg 2/d)， 次选药物：次选药物：EMB(15mg/kg/d) 可作为第二、三或第四线的药物：可作为第二、三或第四线的药物： 氯法齐明（氯法齐明（Clofazimine,CLO,100mg 1/d） RFB(300600mg 1/d) RPE, 对对MAC体外试验效果亦好体外试验效果亦好 RFP(600mg 1/d) CIP(750mg Bid) AMK (7.510mg/kg /d) 疗程：至少疗程：至少1

29、824个月个月 AIDS病人如观察到临床和细菌学进展：病人如观察到临床和细菌学进展： 必须终身服药。必须终身服药。 儿童淋巴结炎：儿童淋巴结炎：CTM+RFB方案制订续方案制订续堪萨斯分枝杆菌（）病堪萨斯分枝杆菌（）病 轻度耐药：INH、EMB、SM 标准的肺部疾病治疗方法： 18INH(300mg 1/d)+RFP(600mg 1/d)+EMB(15mg/kg 1/d) 完全性耐药：PZA 耐INH：RFP+EMB 最初3个月加用SM治疗 耐RFP：INH(900mg 1/d)+EMB(25mg/kg/d)+SMZ(3.0g/d) 疗程1824个月可和SM或AMK联用，每日或每周5次，连用2

30、3月； 肺外疾病治疗方法：以肺部疾病治疗方案为基础然后间歇使用SM或AMK至少6个月。方案制订续方案制订续海分枝杆菌（）病：海分枝杆菌（）病：皮肤感染通常发生于水栖有关的皮肤感染通常发生于水栖有关的 接触接触也有肺部感染的报告也有肺部感染的报告外科清创，微小损伤可单纯观察。外科清创，微小损伤可单纯观察。药物治疗：药物治疗：DCC(100mg口服口服2/d)+ SMZco（TMP160mg/SMZ800mg 2/d） 或或RFP(600mg/d)加加EMB(15mg/kg/d) 疗程至少疗程至少3个月个月 CTM(500mg/d)可能作为单药治疗有效可能作为单药治疗有效方案制订续方案制订续瘰疬分

31、枝杆菌（）病：瘰疬分枝杆菌（）病： 体外药敏：耐体外药敏：耐INH、RFP、EMB、PZA、AMK、CIP 对对CTM、SM、ETM敏感。敏感。 治疗：治疗： 局部病变手术清除为主局部病变手术清除为主 药物：个体化联合用药，疗程据情而定药物：个体化联合用药，疗程据情而定 CTM+CLO，加或不加，加或不加EMB INH+RFP+SM加环丝氨酸（加环丝氨酸（Cycloserine）方案制订续方案制订续溃疡分枝杆菌（）病：溃疡分枝杆菌（）病：或或2/d)或或EMB+SMZco46周周手术清除手术清除方案制订续方案制订续 其他少见分枝杆菌病如蟾蜍分枝杆菌其他少见分枝杆菌病如蟾蜍分枝杆菌(M.xeno

32、pl)、 苏加分枝杆菌（）、苏加分枝杆菌（）、 玛尔摩分枝杆菌玛尔摩分枝杆菌 （ ）、猿猴分枝杆菌）、猿猴分枝杆菌(M.simiae)、 嗜血分枝杆菌（嗜血分枝杆菌（ ）、和土地分）、和土地分 支杆菌支杆菌(M.terrae)引起的肺部或肺外播散型感染引起的肺部或肺外播散型感染 初治治疗应包含初治治疗应包含INH、RFP和和EMB, 加或不加加或不加SM 或或AMK 至少至少1824月。月。 对播散型猿分枝杆菌病可对播散型对播散型猿分枝杆菌病可对播散型MAC治疗一样治疗一样 CTM+EMB+CLO+SM或或AMK四种药物联合治疗四种药物联合治疗方案制订续方案制订续快速生长分枝杆菌快速生长分枝杆

33、菌外科清除感染部位外科清除感染部位AMK+CXT+丙磺舒丙磺舒26周周然后口然后口 服服TMP/SMZ或或DCC26个月个月建议试用新大环内酯类建议试用新大环内酯类偶然分枝杆菌（）偶然分枝杆菌（）病病方案制订续方案制订续龟分枝杆菌龟分枝杆菌(M.chelonae)病病外科清除外科清除应用应用CTM(500mg,口服口服,2/d) 6个月个月方案制订续方案制订续脓肿分枝杆菌（）病脓肿分枝杆菌（）病必须包括伤口的外科清创术或异物切除必须包括伤口的外科清创术或异物切除AMK+CXT(12g/d)据情改口服如据情改口服如CTM和和FQ或其它两药联合治疗或其它两药联合治疗疗程：严重病例应至少疗程：严重病例应至少3月月 骨骼感染至少骨骼感染至少6月月预防预防院内感染：医院用水和医疗器械的消毒院内感染：医院用水和医疗器械的消毒预防性