2020ACOG妊娠期甲状腺疾病(全文)

1、2020 ACOG 妊娠期甲状腺疾病（全文）甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退都与妊娠不良结局有关。还存在母亲临 床甲状腺疾病对胎儿发育的影响。此外，影响母亲甲状腺的药物可以透过 胎盘影响胎儿甲状腺。 本文回顾了妊娠期甲状腺相关的病理生理变化,以及母亲临床和亚临床甲状腺疾病对母婴结局的影响。本实践公报更新了孕妇 甲状腺疾病诊断和管理的相关信息，包括一种妊娠期甲状腺疾病管理的临 床新路径。背景妊娠期甲状腺功能的变化妊娠期甲状腺的生理变化相当大，可能会与母亲甲状腺异常混淆。妊娠晚 期，母亲甲状腺体积增加 10% 到 30% ，可归因于妊娠期间细胞外液和血 容量的增加 1 。此外，整个妊娠期甲状腺激素水

2、平和甲状腺功能也有变化。 表 1 描述了正常妊娠、 以及临床和亚临床甲状腺疾病中甲状腺功能检查结 果的变化。首先，母亲总甲状腺激素或结合甲状腺激素水平随血清甲状腺 结合球蛋白（ TBG ）浓度增加而增加。其次，促甲状腺激素（也称为甲状 腺刺激激素TSH）的水平在许多甲状腺疾病的筛查和诊断中起重要作用， 妊娠早期 TSH 分泌降低是由于妊娠 12 周前大量人绒毛膜促性腺激素（HCG ）刺激TSH受体，继而刺激甲状腺激素分泌，使血清游离甲状腺 素四碘甲腺原氨酸(FT4 )水平增加，抑制下丘脑促甲状腺激素释放激素(TRH)，从而限制垂体分泌 TSH。妊娠早期后，TSH回到基线水平，妊 娠晚期逐渐上升

3、，这与胎盘生长和胎盘脱碘酶的产生有关 2 o在解读妊娠 期甲状腺功能检查结果(表 1)时，应考虑这些生理变化。表1甲者甲壮煤功簾的檎杳结果雪化产妇状态FT4临床甲亢减少増加亚临床甲亢减少无变就临床甲减増加减少亚|恪床甲减增加无变化缩写：T4，四碘甲状腺素；TSH，促甲状腺激素。妊娠期甲状腺功能检查理想情况下，妊娠期甲状腺功能的参考值是根据本地无甲状腺疾病的孕妇人群水平确定的。美国甲状腺协会建议，当地没有参考值时，妊娠早期末期的TSH参考值下限可降低0.4mU/L，参考值上限可降低 0.5mU/L3。妊娠早期以后，TSH逐渐向非妊娠期的参考值3接近，可以使用非妊娠期 的参考值。总甲状腺激素 T4

4、 (TT4 )和总甲状腺激素T3 (TT3 )的参考值 也应根据妊娠情况进行调整。妊娠16周后，TT4和TT3的参考值上限可增加约50%3,4 o妊娠16周前，与未妊娠的成年人相比，TT4和TT3逐 渐增加。TT4和TT3参考值的调整对于解释妊娠期甲状腺结合球蛋白(TBG )的增加是必要的3胎儿甲状腺功能胎儿甲状腺在妊娠 12 周左右开始摄碘并合成甲状腺激素 5,6 。也就是说， 母亲的 T4 在整个妊娠期都会转移到胎儿，对胎儿大脑的正常发育至关重 要，尤其是在胎儿甲状腺开始起作用前 7 。分娩时脐带血清中的 T4 约 30% 来源于母亲 8 。应将母亲甲状腺疾病史， 特别是妊娠期服用过的丙基

5、硫氧 嘧啶( PTU) 和甲巯咪唑 ( MMI) ，或已知母亲甲状腺受体抗体病史均告知 出生后将照顾婴儿的新生儿科医生或儿科医生，因为这些药物和抗体会影 响新生儿甲状腺功能。甲状腺功能亢进症临床甲亢的特征是 TSH 水平降低和 FT4 水平升高(表 1 )。0.2-0.7% 的孕 妇存在甲亢， 其中约 95%为毒性弥漫性甲状腺肿 ( Graves 病)9,10 。甲亢 的症状体征包括紧张，震颤，心动过速，大便频繁，出汗过多，不耐热， 体重减轻，甲状腺肿，失眠，心悸和高血压。 Graves 病的显着特征是眼 病(体征包括眼裂增宽、眼睑活动滞缓和眼睑挛缩)和皮肤病(体征包括 局部或胫前粘液性水肿)

6、 。尽管甲亢的一些症状与正常妊娠或某些非甲状 腺相关疾病的症状相似，但血清甲状腺功能检测结果可将甲状腺疾病与其 他情况区分开。治疗不当的甲状腺毒症孕产妇比已治疗或控制好的甲状腺 毒症孕产妇导致重度子痫前期、母亲心力衰竭和甲状腺危象等的风险更高11-14胎儿和新生儿的影响妊娠结局通常取决于在妊娠前和妊娠期间是否实现代谢控制 15 。治疗不 当的甲亢与医学指征早产，低出生体重，流产和死胎死产的增加有关 11,12,16,17 。 Graves 病相关的胎儿和新生儿风险不仅与疾病本身，还 与硫酰胺类药物（ PTU 或 MMI ）的治疗有关。由于母亲抗体的持续存在， 所有 Graves 病史的孕妇都应

7、考虑胎儿甲状腺毒症的可能性 9。胎儿甲状 腺毒症通常表现为胎儿心动过速和胎儿生长发育不良。若怀疑胎儿甲状腺 毒症，应咨询具有此类疾病专业知识的临床医生。由于女性很大一部分甲状腺疾病是由通过胎盘的抗体介导的，因此担心新 生儿患免疫介导的甲减或甲亢的风险。 Graves 病的孕妇可有甲状腺刺激 免疫球蛋白（TGI ）和TSH结合抑制性免疫球蛋白（也称为促甲状腺激素 结合抑制性免疫球蛋白 TBI-I ），分别能刺激或抑制胎儿甲状腺。在某些情 况下， Graves 病的母亲 TBI-I 可能导致新生儿出现短暂性甲减 18,19 。 此外，这些新生儿中有 1-5% 的甲亢或新生儿 Graves 病是由母

8、亲的 TGI 透过胎盘传递引起的 20,21 。在新生儿中的母亲抗体清除速度不如硫代酰 胺类药物的快，这有时会导致新生儿 Graves 病的延迟出现 21 。因此， 分娩时应告知儿科医生母亲 Graves 病的信息，并跟踪新生儿是否存在 Graves 病的潜在发展 21 。新生儿 Graves 病的发病率与当时母亲的甲状 腺功能无关。 妊娠前接受过手术治疗或放射性碘 -131 治疗、且不需要硫代 酰胺治疗的 Graves 病女性，其新生儿仍可能具有循环抗体，仍有新生儿Graves 病的风险，应进行相应的监测 3亚临床甲状腺功能亢进症亚临床甲亢约占孕妇的 0.8-1.7%22,23 ，其特征是血

9、清 TSH 浓度低于正 常下限， FT4 水平在正常参考值范围内 24 （表 1）。重要的是，它与不良 妊娠结局无明显关系 22,25,26 。不建议对亚临床甲亢孕妇进行治疗，因 为对母胎没有明显的益处。此外，理论上还对胎儿有风险，因为抗甲状腺 药物通过胎盘，可能对胎儿甲状腺功能产生不良影响。甲状腺功能减退症每 1000 例妊娠中有 2-10 例并发临床甲减 10 。甲减是根据实验室结果诊 断的， TSH 高于参考值上限， FT4 低于参考值下限（表 1）。甲减可伴有 非特异性的临床发现，可能与妊娠常见的症状体征没有区别，如疲劳，便 秘，不耐寒，肌肉痉挛和体重增加。其他临床表现包括水肿，皮肤干

10、燥， 脱发和深层肌腱反射的弛缓时间延长。甲状腺肿可能存在也可能不存在， 并且更可能发生在患有桥本甲状腺炎（也称为桥本病）或生活在地方性碘 缺乏地区的女性。桥本甲状腺炎是妊娠期甲减的最常见原因，其特征是自 身抗体，特别是抗甲状腺过氧化物酶抗体（ TPOAb ）破坏腺体。母亲摄入足量碘是孕妇及胎儿合成 T4 所必需。生活在美国的大多数女性 碘的摄入量充足 3 。但其他低碘地区的育龄妇女面临更高的风险。 推荐孕妇日常饮食的每日膳食碘摄入量为220 g，哺乳期女性为290旳27。妊娠期常规补碘，特别是生活在碘轻度缺乏地区的女性，其益处尚无明确证 据 28,29 。应注意的是，补充多种维生素中（包括产前

11、维生素）并不总是 含碘。此外，市场上并非所有盐都加碘。围产期不良结局，如自然流产，子痫前期，早产，胎盘早剥和死胎与未治 疗的临床甲减有关 30,31 。对妊娠期临床甲减患者进行适当的甲状腺激素 替代治疗可将不良结局的风险降至最低 32,33。胎儿和新生儿的影响明显的，未经治疗的母亲甲减与低出生体重以及后代神经智力发育受损的 风险增加有关 25,31 。然而，母亲甲状腺抑制性抗体（ TFIAb ）很少透过 胎盘并引起胎儿甲减。桥本甲状腺炎女性的后代中，胎儿甲减的患病率仅 约占新生儿的 18 万之 134 。亚临床甲状腺功能减退症亚临床甲减定义为 FT4 水平正常时血清 TSH 水平升高 24 （

12、表 1）。妊娠 期亚临床甲减的患病率约为 2-5%10, 35-37 。在其他情况健康的女性中， 亚临床甲减在妊娠期发展为临床甲减的可能性不大未诊断的母亲甲减可能与后代神经发育受损有关38,39 ，这两项观察研究激起提高了对妊娠期亚临床甲减的兴趣。然而，2012 年发表的一项大型随机对照试验，即控制性产前甲状腺筛查（称为CATS）试验，2017年发表在母胎医学网的甲状腺素治疗亚临床甲减或甲状腺素血症的随机试 验显示， 在接受亚临床甲减筛查和治疗的女性后代直到 5 岁的神经认知发 育没有差异 40,41 。此外， CATS 研究随访到 9 岁儿童证实，接受治疗女 性的后代神经发育没有改善 42

13、。在一些研究中，已证明母亲的亚临床甲 减与早产，胎盘早剥，新生儿入住重症监护室，严重子痫前期和妊娠期糖 尿病的发病率高相关 25,26,35,43 。然而，其他研究尚未确定母亲亚临床 甲减与这些产科不良结局之间的联系 17,36,44 。目前，没有证据表明妊 娠期亚临床甲减的识别和治疗可改善这些结局 40-42,45 。临床考虑和建议哪些孕妇应该接受甲状腺疾病筛查？ 不建议对妊娠期甲状腺疾病进行普遍筛查，因为尚未证明母亲亚临床甲减 的识别和治疗可改善妊娠结局和后代神经认知功能。对于有甲状腺疾病，I 型糖尿病、临床怀疑甲状腺疾病、及有家族史的女性应进行甲状腺功能 检测。在甲状腺轻度肿大的无症状孕

14、妇中进行甲状腺功能研究是没必要 的，因为妊娠期甲状腺肿大高达 30%46 。对于甲状腺明显肿大或甲状腺 结节的孕妇，甲状腺功能研究是合适的，因为这些体格检查结果被认为是超出正常妊娠的可接受范围CATS 研究和 2017 年母胎医学网对甲状腺素治疗妊娠期亚临床甲减或甲 状腺素血症的随机试验结果表明，筛查和治疗妊娠期亚临床甲减的女性， 并不能改善她们后代分别在 3 岁和 5 岁时的认知功能 40,41 。因此，美国 妇产科学院，内分泌学会和美国临床内分泌学家协会建议不要在妊娠期对 甲状腺疾病进行普遍筛查，并建议仅对有临床甲减风险的女性进行妊娠期 检测47,48 。美国甲状腺协会发现， 目前没有足够

15、的数据支持或反对普遍 的甲状腺筛查 3 。妊娠期间使用哪些实验室检查来诊断甲状腺疾病？TSH 和甲状腺激素水平都用于诊断妊娠期甲状腺疾病（图1）。如果有必要，评估甲状腺状态的一线筛查试验应是检测 TSH 水平。假设下丘脑 -垂 体功能正常， 则血清 TSH 与血清甲状腺激素之间存在逆对数线性关系， 因 此循环激素水平的微小变化将导致 TSH 发生较大变化。 此外，由于大多数 临床实验室使用游离激素测定法而不是物理分离技术，如平衡透析，因此 检测结果取决于单独的结合蛋白水平，仅代表实际循环 FT4 浓度的估计 值。因此， TSH 是甲状腺状态最可靠的指标，因为它间接反映了垂体所感 知的甲状腺激素

16、水平。当 TSH 水平异常高或低时，应后续研究检测 FT4 水平，以确定是否存在临床甲状腺功能障碍。在疑似甲亢的病例中，还应 检测TT3 （图1 ）。TT3比FT3优先考虑，因为用于 FT3的检测方法不如 FT4的方法可靠4。应检测接受甲亢治疗孕妇的 FT4水平，并相应调整抗甲状腺药物（硫代酰胺）的剂量，使 FT4 达到正常妊娠参考值的上限。在患有T3甲状腺毒症的女性中，应检测TT3，使目标水平在正常妊娠参考值的上限应用什么药物治疗妊娠期临床甲亢，妊娠期间应如何管理和调整这些药物？ 临床甲亢孕妇应接受抗甲状腺药物（硫代酰胺类）治疗。 PTU 或 MMI 均 为硫代酰胺类药物，可用于治疗临床甲亢

17、孕妇。药物的选择取决于妊娠时 期，对以前治疗的反应，以及甲状腺毒症主要是T4或T3 o应通过共同决策制定适当的治疗计划，向女性提供有关这两种硫代酰胺类药物的风险和 益处的咨询。 MMI 在妊娠早期通常避免服用，因为它与一种罕见的胚胎 病有关，其特征是食道或鼻后孔闭锁以及一种先天性的皮肤发育不全 49 。 2012 年回顾分析 5967 例分娩的 Graves 病女性，服用 MMI 的患者比服 用 PTU 的患者发生胎儿重大畸形的风险增加了 2 倍49。具体是指 9 例 服用 MMI 的婴儿中，有 7 例皮肤发育不全， 1 例食管闭锁。因此， PTU 通常用于控制妊娠早期的甲亢服。妊娠早期以后，

18、 MMI 或 PTU 均可用于治疗甲亢。极少数情况下， PTU 会 导致临床上严重肝毒性 4 ，这促使一些医疗保健专业人员在妊娠早期以后 改用 MMI 。然而，将 PTU 改为 MMI 可能导致甲亢控制不佳。两种药物 都有已知的副作用，必须相互权衡并与患者讨论4 。因此，一些女性在整 个妊娠期都用 PTU 治疗。此外， PTU 可减少 T4 至 T3 的转化率，应优先 用于 T3 为主的甲状腺毒症 4 。通常应与内分泌学或母胎医学专科医生一 起决策是否以及如何将一种药物换为另一种药物。 如果合适， 建议 PTU 与 MMI 的剂量比为 20:1 （图 1 ）。服用硫代酰胺类药物的孕妇中， 高达 1 0%会发生短暂性白细胞减少症， 但 这种情况不