非发酵菌相关感染现状及治疗

1、.非发酵菌相关感染现状及治疗非发酵菌相关感染现状及治疗.什么是非发酵菌？什么是非发酵菌？ 非发酵菌非发酵菌是一大类不能以发酵形式利用葡是一大类不能以发酵形式利用葡萄糖的需氧革兰阴性杆菌的统称萄糖的需氧革兰阴性杆菌的统称 非发酵菌非发酵菌并非严格意义上的分类学命名，并非严格意义上的分类学命名，只是由于该类细菌在生化反应上具有某些只是由于该类细菌在生化反应上具有某些共同特征而被沿用至今共同特征而被沿用至今侯天文等. 医学综述2002;8:547-548. 常见的非发酵菌有哪些？常见的非发酵菌有哪些？汪复，张婴元. 实用抗感染治疗学 2004 假单胞菌属假单胞菌属铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌非发酵菌非发

2、酵菌 不动杆菌属不动杆菌属 鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌窄食单胞菌属窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌伯克霍尔德菌属伯克霍尔德菌属洋葱伯克霍尔德菌洋葱伯克霍尔德菌产碱杆菌属产碱杆菌属 黄杆菌属黄杆菌属.2009年年CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布耐药监测革兰阴性菌菌种分布.Incidence of Pathogens Isolated from Patients Hospitalized with PneumoniaClin Infect Dis 2010; 51 Suppl 1: S81-7.SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (2

3、003-2008).Percentage of bacterial isolates associated with nosocomial infection (NNIS)Clin Infect Dis 2005; 41: 848-54.In 1975In 2003.2005-2010年年CHINET监测非发酵菌监测非发酵菌在革兰阴性菌中所占的比例在革兰阴性菌中所占的比例.05-09年年 CHINET监测不动杆菌占革监测不动杆菌占革兰阴性菌比例兰阴性菌比例.鲍曼不动杆菌占鲍曼不动杆菌占ICUICU院内获得性院内获得性肺炎病原菌的比肺炎病原菌的比例及对常用抗菌例及对常用抗菌药物的耐药率药物的耐药

4、率Clin Infect Dis 2005: 41: 848-854ICU病房不动杆菌流行状况病房不动杆菌流行状况.Acinetobacter as Nosocomial Pathogen Mostly in ICU: mechanical ventilation, catheter Ventilator-associated pneumonia Skin and soft-tissue infections Wound infections Urinary tract infections Secondary meningitis Blood-stream infections.The cl

5、inical impact of hospital acquired Acinetobacter infection is variable.非发酵菌耐药率变化（上海地区）2000年-2009年上海地区细菌耐药性监测数据.2009年年11家医院家医院1690株铜绿假单胞菌耐药率（株铜绿假单胞菌耐药率（%）对多数测试药的耐药率在1230，近年来较稳定。对美罗培南和亚胺培南耐药率分别为和30.1%，与2008年相仿.2005-2010年年CHINET耐药监测铜绿假单胞菌耐药监测铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药率（对碳青霉烯类的耐药率（%）.1994-20041994-2004年鲍曼不动杆菌年鲍曼不动

6、杆菌(A. baumannii)(A. baumannii)的敏感率的敏感率(1874(1874株株) )敏感率敏感率(%)(%)年份年份.碳青霉烯类抗生素耐药性逐年增加碳青霉烯类抗生素耐药性逐年增加%year耐药性耐药性(CHINET数据；不动杆菌）数据；不动杆菌）.2005-2010年年CHINET耐药监测肺炎克雷伯菌耐药监测肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率（对碳青霉烯类的耐药率（%）.碳青霉烯类抗生素神奇疗效时代将碳青霉烯类抗生素神奇疗效时代将逐渐终结逐渐终结 非发酵菌非发酵菌-对碳青霉烯类抗生素有天然抗对碳青霉烯类抗生素有天然抗性的菌株分离比例稳定在性的菌株分离比例稳定在40%以上；以

7、上； 非发酵菌非发酵菌对碳青霉烯类抗生素的耐药性不对碳青霉烯类抗生素的耐药性不断增加；断增加； 肠杆菌科细菌出现耐药性的快速增加肠杆菌科细菌出现耐药性的快速增加.Infect Control Hosp Epidemiol 2010; 31(5):528-531美国医护安全监测网（美国医护安全监测网（NHSN）：）：多重耐药多重耐药G-菌感染菌感染.针对现有状况，要做到合理应用针对现有状况，要做到合理应用 必须对可能的病原菌进行评估必须对可能的病原菌进行评估 必须对细菌耐药性进行评估必须对细菌耐药性进行评估 必须尽量去明确病原必须尽量去明确病原 根据根据PK/PD要求设计给药方案要求设计给药方案

8、.碳青霉烯类抗生素不同菌株抗菌活性碳青霉烯类抗生素不同菌株抗菌活性0510152025303540450.01 0.02 0.03 0.06 0.13 0.250.51248163264128256MICPercentage of IsolatesMeropenemImipenem铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌肠杆菌科细菌肠杆菌科细菌.静脉给予美罗培南或亚胺培南静脉给予美罗培南或亚胺培南1g1g后后血浆浓度与重要革兰阴性菌血浆浓度与重要革兰阴性菌MICMIC的关系的关系Antimicrob Agents Chemother. 2005 Jan;49(1):461-3.S. Rangar Norrby

9、, et al. 世界医学杂志世界医学杂志. 1998; 2(7): 59-62.（不动杆菌）（不动杆菌）不动杆菌不动杆菌（泰能或美平剂量：肠杆菌科细菌感染与非发酵菌感染是有很大差异的）（泰能或美平剂量：肠杆菌科细菌感染与非发酵菌感染是有很大差异的）. 我国碳青霉烯耐药铜绿假单胞耐药机制研究我国碳青霉烯耐药铜绿假单胞耐药机制研究 外膜孔蛋白外膜孔蛋白OprD2缺失及表达量下降是主要耐药机制缺失及表达量下降是主要耐药机制 7%7%61%61%19%19%13%13%OprDOprD缺失缺失OprDOprD表达显著降低表达显著降低OprDOprD表达降低表达降低OprDOprD表达不降低表达不降低

10、碳青霉烯类抗生素耐药碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌Real-time RT-PCRReal-time RT-PCR.亚胺培能耐药铜绿假单胞菌亚胺培能耐药铜绿假单胞菌.绿脓杆菌感染：治疗原则绿脓杆菌感染：治疗原则 首先区别定植和感染首先区别定植和感染 绿脓杆菌感染单药绿脓杆菌感染单药/ /联合治疗的争论还没有结束联合治疗的争论还没有结束 缺乏严格的大规模、随机、对照临床实验缺乏严格的大规模、随机、对照临床实验 下列情况下考虑联合治疗下列情况下考虑联合治疗 绿脓杆菌肺炎合并菌血症绿脓杆菌肺炎合并菌血症 感染性心内膜炎感染性心内膜炎 在细菌耐药高发地区，先联合用药，等药敏结果明在细菌耐

11、药高发地区，先联合用药，等药敏结果明确后确后再考虑是否停用一种药物再考虑是否停用一种药物。 权衡利弊，使用多粘菌素权衡利弊，使用多粘菌素.ATS指南推荐联合抗绿脓指南推荐联合抗绿脓：若疑为ESBLs，如肺炎克雷伯菌或不动杆菌，碳青霉烯类抗生素是可以信赖的选择。 若疑为嗜肺军团菌，则应考虑与大环内酯类（如阿齐霉素）或氟喹诺酮类（如环丙沙星或左氧氟沙星）联合治疗，而不是氨基糖酐类。：如果有MRSA风险存在，或当地有较高的发病率。*：帕尼培南尚未在欧美上市，因此ATS指南尚未提及。经大量体外及临床试验证明帕尼培南对铜绿假单胞菌具有可靠的杀菌作用。头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦.铜绿假单胞菌铜绿假单胞

12、菌MIC分布比例分布比例按照头孢哌酮计算按照头孢哌酮计算MIC分布分布.Time（hours）048121620242832（g/mL）4000.1100256.250.39MICSerum Concentration1.56内酰胺类内酰胺类3g q24h及及1g q8h给药后药时曲线给药后药时曲线1g,q8h3g,q24h时间依赖性杀菌模式抗菌药物给药方案优化时间依赖性杀菌模式抗菌药物给药方案优化相同相同剂量下，增加给药次数，延长静脉滴注时间剂量下，增加给药次数，延长静脉滴注时间TMIC给药间隔给药间隔PK/PD靶值：靶值：头孢菌素头孢菌素60%青霉素类：青霉素类：50%碳青霉烯类碳青霉烯类

13、 ：40% 100%=%TMIC.头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦(2:1）不同给药方案对非发酵菌不）不同给药方案对非发酵菌不同同MIC值时值时%TMIC耐多药非发酵菌感染耐多药非发酵菌感染HAP患者患者PK参数：参数：t1/2.13种抗菌药物对铜绿假单胞菌体外抗菌活性种抗菌药物对铜绿假单胞菌体外抗菌活性注注:-:表示表示CLSI标准中没有药物对该种菌株的折点，故无法推知敏感耐药率；。标准中没有药物对该种菌株的折点，故无法推知敏感耐药率；。ND:表示未测定表示未测定中华医学杂志中华医学杂志2007年年10月月23日第日第87卷第卷第39期期.2009年年11家医院家医院1900株不动杆菌属株不动

14、杆菌属(鲍曼不动鲍曼不动86.1%)细菌的耐药率（细菌的耐药率（%）(CHINET数据）数据）.F. D. Wang et al. International Journal of Antimicrobial Agents 23 (2004) 590595舒巴坦联合制剂对革兰阴性杆菌活性研究舒巴坦联合制剂对革兰阴性杆菌活性研究.MYSTIC Program: USA 1999-2008Data of A. baumannii Diagn Microbiol Infect Dis 2009; 65: 414-26.0%20%40%60%80%100%SAMTZPMNOCSLCOLSXTGENCT

15、XCAZIPMMEMAMKATMCIPPIPFEP抗菌药物抗菌药物碳青霉烯类抗生素耐药鲍曼不动杆菌耐药率碳青霉烯类抗生素耐药鲍曼不动杆菌耐药率敏感敏感中介中介耐药耐药SAM TZP MNO CPS COL SXT GEN CTX CAZ IPM MEN AMKATM CIP PIP FEP .被抑抑制制不不动动杆杆菌菌累累计计%舒巴坦的浓度舒巴坦的浓度g/mlFASS RJ, et al. Antimicrobial agents and chemotherapy 1990; 34(11): 2256-2259.舒巴坦对不动杆菌有内源舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性性抗菌活性按照舒巴坦计算按照

16、舒巴坦计算MIC分分布布.亚胺培能耐药鲍曼不动杆菌亚胺培能耐药鲍曼不动杆菌按照头孢哌酮计算按照头孢哌酮计算MIC分布分布按照舒巴坦计算按照舒巴坦计算MIC分布分布.头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 铜绿假单胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮铜绿假单胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮 鲍曼不动杆菌：主要抗菌作用成份舒巴坦鲍曼不动杆菌：主要抗菌作用成份舒巴坦 嗜麦芽窄食单胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮嗜麦芽窄食单胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮 伯克霍尔德菌属：主要抗菌作用成份头孢哌酮伯克霍尔德菌属：主要抗菌作用成份头孢哌酮 肠杆菌科细菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮肠杆菌科细菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮 厌氧菌

17、：主要抗菌作用成份舒巴坦厌氧菌：主要抗菌作用成份舒巴坦.如果如果CRAB治疗选舒普深治疗选舒普深 你认为舒普深的量应该是多少？你认为舒普深的量应该是多少？ A：3.0 Q12H（舒巴坦（舒巴坦1.0 Q12H） B：3.0 Q8H （舒巴坦（舒巴坦1.0 Q8H） C：3.0 Q6H （舒巴坦（舒巴坦1.0 Q6H） D：3.0 Q4H （舒巴坦（舒巴坦1.0 Q4H）.13种抗菌药物对鲍曼不动杆菌种抗菌药物对鲍曼不动杆菌体外抗菌活性体外抗菌活性注注:-:表示表示CLSI标准中没有药物对该种菌株的折点，故无法推知敏感耐药率；。标准中没有药物对该种菌株的折点，故无法推知敏感耐药率；。ND:表示未

18、测定表示未测定中华医学杂志中华医学杂志2007年年10月月23日第日第87卷第卷第39期期.Time Above MIC Predicts -lactam Efficacy Bacteriostatic and bactericidal activity of -lactams depend on duration of time that free drug levels exceed MIC1 Carbapenems have shortest % time MIC requirement compared to penicillins and cephalosporins11. Drus

19、ano GL. Nat Rev Microbiol. 2004;2:289-300.*3 log reduction in colony-forming units.MIC = minimum inhibitory concentration.PK/PD参数模拟参数模拟(sulbactam 1.0g)MIC值（8ug/ML）头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦协同和相加作用舒巴坦协同和相加作用.头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦(2:1） 3g,q8h对非发酵菌不同对非发酵菌不同MIC值时值时%TimeMIC.头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦(2:1）3g,q8h,疗程疗程14天治疗鲍曼不动杆菌天治疗鲍曼不动杆

20、菌HAP患者患者PK/PD参数与临床疗效关系的研究（参数与临床疗效关系的研究（n=12).舒普深舒普深 3.0g Q6HCSF：WBC 2000，N 97.5%鲍曼鲍曼术后第二周术后第二周.脑脊液常规、生化及培养脑脊液常规、生化及培养.Jian Li, et al. AAC, 2006, 50:29462950多粘菌素多粘菌素E用药期间鲍曼不动杆菌耐药水平可能上升用药期间鲍曼不动杆菌耐药水平可能上升多粘菌素的异质性耐药多粘菌素的异质性耐药.Population analysis profiles of A. baumanniiResistant subpopulationsANTIMICROB

21、IAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2006, p. 29462950.PAPs of ZP06Free(1:106 dilution)(1:106 dilution)10g/mL ColistinNo dilutionUnpublicated data.A case: PDRAB meningitis 35353636373738383939404041411d1d3d3d5d5d7d7d9d9d11d11d13d13d15d15d17d17d19d19d体温体温35d.13种抗菌药物对嗜麦芽窄食单胞菌的体外抗菌活性种抗菌药物对嗜麦芽窄食单胞菌的体外抗菌活性

22、注注:-:表示表示CLSI标准中没有药物对该种菌株的折点，故无法推知敏感耐药率；。标准中没有药物对该种菌株的折点，故无法推知敏感耐药率；。ND:表示未测定表示未测定中华医学杂志中华医学杂志2007年年10月月23日第日第87卷第卷第39期期.13种抗苗药物对洋葱伯克霍尔德菌的体外抗菌活性种抗苗药物对洋葱伯克霍尔德菌的体外抗菌活性注注:-:表示表示CLSI标准中没有药物对该种菌株的折点，故无法推知敏感耐药率；。标准中没有药物对该种菌株的折点，故无法推知敏感耐药率；。ND:表示未测定表示未测定中华医学杂志中华医学杂志2007年年10月月23日第日第87卷第卷第39期期.经验性治疗首先要经验性治疗首

23、先要覆盖覆盖:p大肠埃希菌大肠埃希菌p肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌关注是否产关注是否产ESBLs社区革兰阴社区革兰阴性菌感染性菌感染（包括败血症）（包括败血症）.Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.危险因素和预后危险因素和预后. 西班牙西班牙13家三甲医院家三甲医院2004.102006.16000，000病人病人产产ESBL大肠埃希菌引起社区发作性大肠埃希菌引起社区发作性败血症危险因素的多变量分析败血症危险因素的多变量分析Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.影响预后的因素影响预后的因素Clin Infect Di

24、s. 2010 Jan 1;50(1):40-8.头孢哌酮/舒巴坦2：1大肠埃希菌敏感株（不产生ESBLs).头孢哌酮头孢哌酮/ /舒巴坦对产舒巴坦对产ESBLsESBLs菌株菌株MICMIC分布分布.PK/PDPK/PD参数模拟（头孢哌酮参数模拟（头孢哌酮2g2g）MIC90（64ug/ml) TMICs 60%以上以上MIC（8ug/ml)MIC32ug/ml.医院内获得革兰阴性菌感染医院内获得革兰阴性菌感染 ESBLsESBLs高比例高比例 不动杆菌明显增加不动杆菌明显增加 碳青霉烯类抗生素耐药不动杆菌明显增加碳青霉烯类抗生素耐药不动杆菌明显增加.恰当的抗菌药物选择？恰当的抗菌药物选择？

25、 需评估致病菌需评估致病菌肠杆菌可能性大？（肠杆菌可能性大？（ESBLsESBLs高）高）非发酵菌可能性大？（不动杆菌：非发酵菌可能性大？（不动杆菌：CRABCRAB） 抗菌药物使用剂量抗菌药物使用剂量.碳青霉烯类抗生素暴露后的革兰阴碳青霉烯类抗生素暴露后的革兰阴性菌感染性菌感染 肠杆菌科细菌极少（除非为耐药株）肠杆菌科细菌极少（除非为耐药株） 碳青霉烯类抗生素耐药非发酵菌（尤其是碳青霉烯类抗生素耐药非发酵菌（尤其是不动杆菌）明显增加不动杆菌）明显增加.After Carbapenem Exposure Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae Carba

26、penem-Resistant Pseudomonas aeruginosa Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii Stenotrophomonas maltophilia Clostridium difficile MRSA VRE Fungi. 碳青霉烯类的使用是碳青霉烯类的使用是IR-MDRAB出现出现的唯一独立的高危因子的唯一独立的高危因子 应策略性地选用碳青霉烯类应策略性地选用碳青霉烯类Ye JJ, et al. PLoS One. 2010 Apr 1; 5(4):e9947.Suggestion:R. Smolyakov et

27、al.Journal of Hospital Infection (2003) 54, 3238患者存在患者存在MDR-AB危险因素时，危险因素时，可经验性使用可经验性使用A/S.Carbapenem Exposure Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumanniiEmergence and Rapid Spread of Carbapenem Resistance during a Large and Sustained Hospital Outbreak of Multiresistant Acinetobacter baumannii.JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY