贝伐珠单抗治疗mCRC最新研究进展

1、 贝伐珠单抗治疗mCRC最新研究进展2010年ASCO年会作者：徐建明 军事医学科学院307医院消化肿瘤内科在临床肿瘤界备受关注的大型国际学术会议中，一年一度的ASCO年会无疑为最璀璨的明星。在今年6月48日美国的芝加哥，ASCO年会吸引了全世界逾4万代表参会，再次成为大型国际会议的翘楚。流连于会场，在惊叹于技术的进步、感受全球最前沿肿瘤研究成果、鼓舞于不断被突破诊疗难题的同时，诸多代表将注意力聚焦于贝伐珠单抗（BV）的研究进展上。自临床应用以来，BV在乳腺癌、肺癌、结直肠癌乃至卵巢癌的治疗上不断刷新生存获益记录。本届ASCO年会中几项有关BV治疗转移性结直肠癌（mCRC）患者的最新研究成果尤

2、其值得关注。ARTIST：再次验证BV一线治疗的疗效和安全性2004年，AVF2107g期临床研究的结果在新英格兰医学杂志上甫一发表即引起轰动。该研究入组813例初治的mCRC患者，分别给予5-FU/亚叶酸钙+伊立替康（mIFL）联合安慰剂或贝伐珠单抗一线治疗。结果显示，与IFL+安慰剂方案相比，IFL+贝伐珠单抗方案组患者的中位无进展生存期（PFS，10.6个月 vs. 6.2个月，P<0.001）和总生存期（OS，20.3个月 vs. 15.6个月，P<0.001）均显著延长，缓解率（RR，44.8% vs. 34.8%，P=0.004）也显著提高。据此，美国FDA批准贝伐珠单

3、抗联合化疗用于mCRC的一线治疗，由此结直肠癌的治疗进入“贝伐珠单抗”时代。2009年，NO16966研究同样显示，XELOX/FOLFOX+贝伐珠单抗一线治疗与单纯化疗组相比可显著延长mCRC患者的PFS（9.4个月 vs. 8.0个月，P=0.0023）。这些结果虽然充分证实了贝伐珠单抗一线治疗mCRC的显著优势，但均为国外研究资料，限于当时国内相关治疗领域的类似研究尚未完成，因此国内学者对上述研究的结论持谨慎态度。今年的ASCO年会公布了一项来自中国的注册临床研究ARTIST（摘要号 e14002），有力地证实了贝伐珠单抗联合化疗一线治疗中国mCRC患者的疗效和安全性。ARTIST研究为

4、一项随机、开放、多中心的研究，于2007年7月2008年8月在中国的12个中心入组214例经组织病理学确诊、ECOG PS 01分 、既往未接受治疗且年龄18岁的mCRC患者，其中203例患者可评估；最后1例注册后10个月进行最终分析。按照2：1的比例随机给予BV+mIFL或mIFL治疗（见图），直至疾病进展、死亡或出现不可耐受的毒性。其中，mIFL（伊立替康125 mg/m2，亚叶酸钙20 mg/m2静脉推注，5-FU 500 mg/m2）每周给药，6周内用药4周；BV 5 mg/kg d1，每2周给药1次。主要研究终点为PFS、6个月的PFS率；次要研究终点为OS、客观缓解率（ORR）、缓

5、解持续时间及安全性。 结果显示，在mIFL方案基础上加用BV不但可显著改善患者的PFS、6个月的PFS率，而且还将OS延长5个月，客观缓解率提高了1倍（见表1）。此外，疾病进展风险降低56%，死亡风险下降38%。就安全性而言，mIFL联合BV治疗组患者的胃肠道穿孔和瘘少见，也未观察到伤口愈合并发症及充血性心衰。特别值得关注的不良事件包括高血压、蛋白尿、出血、动/静脉血栓栓塞发生率升高，但3度不良反应少见，且易于处理，未见4/5度不良反应。在所有级别的不良反应中，联合BV治疗组患者的鼻衄发生率较高（21.3% vs. 1.4%），需要医生引起注意。总体而言，BV联合mIFL方案一线治疗mCRC的

6、疗效满意且安全性较好。ARTIST研究结果显示，贝伐珠单抗在中国患者中的获益和安全性与既往期国际临床研究的结果一致，因此，获益风险比支持贝伐珠单抗联合化疗用于中国mCRC患者的一线治疗。MACRO：BV单药维持治疗或不劣于联合化疗国际上，关于mCRC患者一线治疗获得最大缓解后的治疗疗程和方案依存在争议。多中心、随机、期临床研究MACRO研究（摘要号 3501）初步探讨了该问题。该研究入组初治的mCRC患者并随机分为两组。A组（239例）给予BV（7.5 mg/kg）+XELOX（卡培他滨1000 mg/m2，bid，d114 + 奥沙利铂130mg/m2，d1）每3周一次，直至进展；B组（24

7、1例）前6个周期的治疗方案同A组，继之BV单药维持治疗直至疾病进展。旨在比较XELOX+BV×6、续以BV±XELOX维持治疗的疗效和耐受性。主要研究终点为PFS，次要终点为OS、ORR和安全性。结果显示，中位随访16（0.735.7）个月，两组患者的ORR、PFS和OS均无显著差异（见表2）。有关安全性的初步分析显示，两组患者的耐受性均较好，A、B两组患者3/4级腹泻的发生率分别为11%和13%，手足综合征（HFS）的发生率分别为12%和16%，神经毒性发生率分别为24%和7%。因此，MACRO研究结果提示，mCRC患者经XELOX+BV一线治疗后，后续BV单药维持治疗在

8、疗效上不劣于XELOXBV维持治疗，且毒性作用较低。ARIES：一线治疗后PD患者继续BV治疗仍获益贝伐珠单抗一线治疗进展期结直肠癌的BRiTE研究（1953例）结果显示，未予化疗患者、化疗者及化疗+BV治疗者的生存期分别为12.6个月、19.9个月和31.8个月，这为BV联合化疗可使进展期mCRC患者进一步获益提供了强有力的证据。继BRiTE研究之后，ARIES研究（摘要号 3596）是第二项贝伐珠单抗观察性队列研究（OCS），但ARIES研究的研究共分两个部分，第一部分与BRiTE研究类似，第二部分根据患者既往是否接受过BV治疗对比二线时BV初治与复治的疗效，并进一步收集了BV给药特定日期

9、等其他数据，旨在分析治疗模式对疗效和安全性的影响，与BRiTE研究又有不同。截至2009年9月21日，ARIES研究共纳入1546例BV联合化疗一线治疗的mCRC患者，其中1097例发生疾病进展（PD）。PD患者被随机分为PD后无治疗组（127例）、PD后治疗方案不包含BV组的无BBP组（417例）及PD后接受1个BV剂量的BBP组（539例）。观察3组患者的首次进展后生存期（SBP）、OS和PFS，并记录疾病进展前后的不良事件（AE）。结果显示，全队列患者的中位OS、PFS和SBP分别为24.7个月、10.1个月和12.6个月。PD后无治疗组、无BBP组和BBP组患者的中位SBP分别为5.2

10、个月、8.5个月和16.3个月。多变量分析证实，BBP为SBP增加的独立相关因素（HR=0.41，P0.001）。一线治疗患者的BV治疗相关AE发生率与既往研究相似，且BBP组患者的BV治疗相关AE的发生率较低。胃肠道穿孔发生率仅为0.2%，动脉血栓栓塞事件发生率为1.9%，出血事件为3.7%。ARIES研究中有关一线治疗mCRC患者的结局与之前BRiTE研究报道者类似。ARITES研究证实了BRiTE研究中有关BBP的数据，且进一步证实疾病进展后持续抑制VEGF有助于改善mCRC患者的预后。正在进行中的ML18147研究入组BV+化疗一线治疗后首次进展的mCRC，旨在对比标准二线化疗

11、7;BV的疗效和安全性，结果值得期待。结语作为首次探索一线治疗获最大缓解后采取何种治疗策略的研究，MACRO研究提示，XELOXBV方案一线治疗后，BV单药维持治疗为mCRC患者的有效治疗手段；而ARIES研究则同样表明，对于BV+化疗一线治疗后疾病进展的患者，继续给予BV的抗血管生成治疗仍可为患者带来生存获益；但mCRC一线治疗后，BV的维持治疗策略仍需进一步验证。相对于MACRO和ARIES，国内开展的ARTIST研究结果表明中国mCRC患者接受BV+mIFL方案一线治疗的疗效显著且耐受性良好，无疑更易于转化为mCRC当前的临床治疗选择。本届ASCO年会上，BV用于mCRC治疗的报道精彩纷

12、呈。除了ARTIST、ARIES、MACRO研究外，尚有5项关于BV用于mCRC新辅助治疗的研究结果，进一步验证了BV用于新辅助治疗的R0切除率较高，完全病理缓解（pCR）患者例数亦有所增加，均在不同程度上重复验证了各化疗方案联合BV用于mCRC新辅助治疗的安全性。深入剖析和解读上述研究，有助于我们进一步理解BV在mCRC治疗中的价值，并用于指导临床实践。抗血管生成治疗多种肿瘤之华彩绽放第9届罗氏亚洲肿瘤论坛纪实亚洲肿瘤论坛（RAOF）在印度尼西亚盛大举行。来自欧美和越南、泰国、马来西亚、新加坡、菲律宾、澳大利亚、韩国和中国（包括香港和台湾）等亚洲国家的近500位专家和学者对肿瘤领域的近期热点

13、话题展开了热烈讨论。尤其关于目前最为热门的抗血管生成治疗，与会专家就代表性药物贝伐珠单抗在转移性结直肠癌（mCRC）、肺癌、乳腺癌和卵巢癌等治疗中的最新研究进展进行了深入探讨，在此将该部分内容加以整理呈现给大家。本次RAOF为我们提供了抗血管生成治疗的盛宴，方便大家及时了解最新的肿瘤治疗前沿信息。2011年的RAOF将在中国召开，冀望着明年的大会有更多有关抗血管生成治疗领域的精彩内容呈现。贝伐珠单抗治疗mCRC研究进展吸引眼球随着贝伐珠单抗在中国治疗转移性结直肠癌（mCRC）的适应证获批，本届RAOF中关于贝伐珠单抗在mCRC治疗的进展议题吸引了广大参会者的眼球。多项研究奠定贝伐珠单抗一线基础

14、用药地位  美国芝加哥大学 Mark Kozloff教授首先从mCRC靶向治疗的宏观角度评价了贝伐珠单抗在mCRC一线治疗中的地位。他指出，随着生物靶向治疗研究的深入，越来越多的临床实例证实，抗血管生成的代表性药物贝伐珠单抗与化疗药物联合，可显著延长mCRC患者的生存期，且安全性良好。2004年发表在新英格兰医学杂志上的AVF2107g试验，首次在大型期临床试验中证实了贝伐珠单抗治疗mCRC的疗效。该试验共入组813例mCRC患者，结果显示，IFL组与联合贝伐珠单抗组缓解率分别为34.8%与44.8%，无进展生存（PFS）分别为6.2个月与10.6个月，中位总生存期（OS）分别为15

15、.6个月与20.3个月，IFL贝伐珠单抗可使患者的死亡风险下降44%。亚组分析表明，不同年龄、性别、功能状态评分、转移灶数量等亚组均可从贝伐珠单抗治疗中获益。另一项头对头比较贝伐珠单抗联合化疗（FOLFOX4和CapeOx方案）与单纯化疗一线治疗mCRC的大型期临床试验NO16966研究显示，联合贝伐珠单抗组中位PFS显著延长（9.4个月 vs. 8.0个月），中位OS分别为21.3个月和19.9个月，PFS差异有显著性。Mark Kozloff教授为主要研究者的BRiTE观察性研究（1953例）显示，一线采用含贝伐珠单抗治疗进展后贝伐珠单抗持续用药能延长OS超过10个月，中位PFS与中位OS

16、分别为10.1个月和27.1个月，与既往对照临床研究一致。最后，Mark Kozloff教授总结道，传统5-FU为主化疗基础上联合贝伐珠单抗抗血管生成治疗，已被证实有优于传统化疗的更好疗效，且不良反应可控，贝伐珠单抗在一线治疗mCRC中的基础性用药地位已确立，联合贝伐珠单抗可使患者中位OS延长至2427个月，二线治疗如继续给予贝伐珠单抗可能进一步增加患者生存获益。ARTIST研究证实中国人群中的疗效和安全性  中山大学附属肿瘤医院管忠震教授介绍了贝伐珠单抗治疗mCRC的中国随机对照、开放性多中心期研究（ARTIST研究）数据，214例mCRC患者按2：1随机分为贝伐珠单抗联合mIFL

17、组（142例）和单纯mIFL组（72例），贝伐珠单抗5 mg/kg，每两周给药直至出现疾病进展或不可耐受毒性反应。结果显示，贝伐珠单抗mIFL组的各项疗效指标均明显优于mIFL组，中位PFS为8.3个月 vs. 4.2个月；6个月PFS率为62.6% vs. 25.0%；中位OS为18.7个月 vs. 13.4个月，患者死亡风险下降38%，所有差异均有统计学意义。另一方面，中国mCRC患者应用贝伐珠单抗总体的安全性良好。特别关注的不良事件包括高血压、蛋白尿、出血、动/静脉血栓栓塞，但3度及3度以上少见，且临床易于处理。胃肠道穿孔和瘘少见，未出现伤口愈合综合征及充血性心衰。ARTIST研究结果证

18、实，与欧美人群一致，贝伐珠单抗联合化疗作为mCRC的一线治疗亦可显著延长中国患者的PFS和OS，且可为大多数患者所耐受。贝伐珠单抗治疗晚期NSCLC疗效确切 安全可控多名国内外知名专家对贝伐珠单抗在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中的疗效与安全性进行了探讨，并分享了在各自不同地域临床应用中的体会，引起了与会医生极大关注。药代动力学研究证实可在中国患者中安全使用  中山大学附属肿瘤医院张力教授报告了东西方人群贝伐珠单抗药代动力学差异的研究结果。研究共入选39例晚期实体瘤患者，按5、10、15 mg/kg分别给予贝伐珠单抗，所有患者均接受连续的药代动力学参数测定。研究结果提示，贝伐珠单抗安

19、全性良好，所有不良反应均可预期。最常见的不良反应包括蛋白尿（20/39例）、高血压（14/39例）、出血（11/39例），伤口愈合延迟（2/39例），未发生胃肠穿孔与血栓栓塞事件。共报告3例SAE，但无一例与贝伐珠单抗相关；出现2例和1例3度以上高血压与蛋白尿。中国肿瘤患者药代动力学参数在贝伐珠单抗5 mg/kg15mg/kg范围内的单剂量和多剂量给药均呈线性。单剂量与多剂量给药后，药物清除率（CL）、表观分布容积（Vd）、稳态分布容积（Vss）在不同剂量组中并无显著差异。中国人与高加索人种的清除率和表观分布容积数值近似，两者在贝伐珠单抗药代动力学方面并无差异。这些为将来进一步的临床研究提供了

20、扎实的理论基础。SAiL研究亚洲患者数据分析再次验证疗效和安全性  最近的研究提示，贝伐珠单抗对亚裔患者疗效似有优于欧美患者的趋势，在安全性方面如何？来自台湾的蔡俊明教授报告了SAiL试验中亚洲患者的安全性数据。SAiL研究是首个在真实的临床应用环境下评价贝伐珠单抗联合一线化疗治疗晚期NSCLC的安全性与疗效的大型期临床试验，全球共入组2252例患者，在亚洲有314例入组。在亚裔患者中，贝伐珠单抗取得了相当卓越的疗效，患者中位TTP达8.3个月，中位OS达18.9个月。3度及3度以上不良反应发生率较低，贝伐珠单抗相关不良反应分别为蛋白尿（7.6%）、高血压（4.8%）、鼻出血（1.0

21、%）、咯血（0.6%）、血栓栓塞（2.2%），未出现3度的脑出血、伤口愈合综合征或充血性心衰。蔡教授指出，SAiL试验亚洲数据再次验证了两项大型期临床试验E4599研究和AVAiL研究结果，证实贝伐珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC可显著延长患者生存，且患者耐受性良好。转移性乳腺癌抗血管生成治疗疗效显著西班牙Vall dHebron大学医院Javier Corte报告，贝伐珠单抗联合化疗治疗复发或转移性乳腺癌，已获三项随机期临床试验证实可显著改善PFS，获得超越传统方案的疗效。ECOG 2100研究首次证实，标准紫杉类化疗联合贝伐珠单抗可显著改善疗效，研究显示，贝伐珠单抗联合每周紫杉醇治

22、疗初治局部复发或转移性乳腺癌，可显著延长PFS（11.4个月 vs. 5.8个月），疾病进展风险降低52%，客观缓解率增加超过一倍（50% vs. 22%）。随后的AVADO研究印证了ECOG2100研究结果，结果显示，贝伐珠单抗 7.5 mg/kg组和15 mg/kg组PFS均较对照组显著改善（9.0个月和10.0个月vs. 8.1 个月）。15 mg/kg贝伐单抗组较对照组ORR（64.1% vs. 45.9%）和1年OS率（83% vs. 73%）有显著提高，生活质量下降幅度也显著小于对照组。第三项研究RIBBON-1研究则进一步探讨了贝伐珠单抗联合化疗（卡培他滨或紫杉类/蒽环类）治疗转移性乳腺癌的疗效，结果显示，卡培他滨联合