化学药品的质量控制和研究概要

1、 药品评价 !""# 年 第 $ 卷 第 $ 期 " ! " !%& 含量测定 ! 在 制剂的质量 标准中 " 除个 别特殊 采用的分析方法可检出被分析物中杂质的准确含 量 " 如有关物质 $重金属 $溶剂残留量等 # %/& 含量测 定 % 含量或效价 &! 提供样品中被分析物的含量或效 价的准确结果 # 品种 外 " 均 应 制 订 含 量 测 定 方 法 " 以 保 证 用 药 剂 量 的准确 # 关于取样量的叙述 ! 为保证制剂含量测定中供 试品的代表性" 使平均含量的变异

2、降至较小的范 围 " 规 定 片 剂 $ 栓 剂 或 滴 丸 剂 的 取 样 量 为 ! 片 % 或 粒 &" 抗 生 素 $ 生 化 药 品 及 个 别 价 格 昂 贵 的 片 剂 " 在 足够两份测定取量时 "可改用 ( 片 % 或粒 &# 如因主 药含量低微 " 取 !" 片不够两份测定取量时 " 应根据 两 份测定 取 量 与 该 制 剂 的 规 格 ( 推 算 供 试 品 的 取 样片 % 或粒 & 数 " 并以 & 的倍数计 " 规格不同时 " 应分

3、别注明 # /%$%! 准确性 分析方法的准确性指的是真实值或认可的参 考值与测量值之间相近程度 # 准确性有时也称真实 度# /%$%/ 精密度 分析方法的精密度指的是规定条件下对均质 样品多次取样进行一系列检测结果的接近程度 % 离 散程度 &# 精密度可以从三个层次考虑 ! 重复性 $ 中 间精密度 $重现性 # 精密度考察应使用均质的 $ 可信 的样品 # 如果得不到 " 可用人为配制的样品或样品 溶液进行研究 # 分析方法的精密度通常以多次测量 结果的变异性 $ 标准偏差或变异系数来表达 # !%* 规格 ! 制剂的 规格是指片 剂的每片 " 注 射剂或

4、滴眼剂的每支 " 以及胶囊剂或栓剂的每粒中含有主 药的量 " 如按有效部分计算时 " 应以中文名表示 " 不 要用分 子 式 " 并 应 与 其 含 量 限 度 项 下 相 呼 应 其 中 液体制剂还应注明每支的容量 多剂量的制品也可 用浓度 + 表示 " 列有 处方 ( 或在含量限度中已表明 规格的制剂 " 可免列 规格 (# 制品规格在 "%(, 以下的用 -, ( 为单位 "%(, 以 上的用 , ( 为单位 但如同时存在于一个制剂项下 " 则应统一用一种单位表示 " 即小的规格

5、如用 -, ( 表 示 " 超 过 !(, 的 较 大 规 格 也 采 用 -, ( 为 单 位 % 例 /%$%/%$ 度# 重复性 ! 重复性是指在同样的操作条件下 " 在较短时间间隔的精密度" 也称为间隙测量精密 /%$%/%! 中间精密度 ! 中间精密度是指试验室内部 条件改 变 " 如不同 日 $ 不 同 分 析 者 $ 不 同 仪 器 等 " 情 况下的精密度 # /%$%/%/ /%$%# 重现性 ! 重现性是指不同实验室之间的精 检测限度 (&# !%. 贮藏 ! 由于注 射液的安瓶 $ 注射用粉针 剂的分 装容器 %

6、如安瓶或青霉素瓶 &$ 眼膏的灭菌容器和滴 眼液的容器均为各该制剂的组成部分 " 不同于片剂 或其他制剂的包装容器 % 玻璃或塑料容器 &" 因而在 贮藏项 下对包装的 要 求 " 可 写 为 密 闭 保 存 ( 等 " 而 不用 熔封 ( 或 严封 (# 密度 % 合作研究 "通常用于方法学的标准化 &# 某一分析方法的检测限度是指样品中的被分 析物能够被检测到的最低量" 但不一定要准确定 量# /%$%& 定量限度 某一分析方法的定量限度是指在合适的准确 性和精密度下 " 能够定量测定样品

7、中被分析物的最 低量# 它是样品中含量低的化合物定量测定的参 数 " 特别适用于杂质和 % 或 & 降解产 物的测定 # ! 新建分析方法的验证要求 !"#$" 分析方法是指进行分析的方式 " 应详细描述进 行每个分析试验所必需的步骤# 它包括但不局限 于 ! 样品 $ 参比对照品 $ 试剂的配制 $ 仪器的使用 $ 标 准曲线的绘制 $ 计算公式的运用等 # /%$%* 线性 分析方法的线性是指在给定的范围内检测结 /0$ 需验证的项目 /%$%$ 专属性 专属性是指在一些可能存在的组分 " 如杂质 $ 降解 物 $ 基 质 等 存

8、在 时 " 对 被 分 析 物 准 确 可 靠 测 定 的能力 # 一种分析方法缺乏专属性时 " 可由其他辅 助 的 分 析 方 法 作 补 充 # 专 属 性 有 以 下 含 义 !%$& 鉴 别 ! 确证被分析物符合其特性 # %!& 纯度检查 ! 确保 果 与样品 中 被 分 析 物 的 浓 度 % 量 & 成 比 例 关 系 的 能 力# /%$%. 范围 分析方法的范围是指样品中被分析物的较高 浓度 % 量 & 和较低浓度 % 量 & 的一个区间 " 并已证实在 此 区间内 " 该 方 法 具 有 合 适

9、 的 准 确 性 $ 精 密 度 和 线 # !" # !"#$ %&&(#*+,-./ 0112 3-4 5 6-45 性! 化情况下的样品的测定 ! 耐用性 分析方法的耐用性是指试验参数适当地发生 对于含量测定 " 需要比较两种方法的结果 ! 对于杂质检查 " 要比较杂质的概况 ! 峰的纯度试验是很有用的 " 它显示被测物色谱 峰是单个还是多个成分 %如二极管阵列 $质谱 &! 74548 细 小改变 时 " 测 量 保 持 不 受 影 响 的 能 力 " 可 用 于 说 明正常使用时的可靠性 !

10、 749 验证的要求和过程 74945 专 属 性 # 在 鉴 别 $ 杂 质 和 含 量 测 定 的 方 法 学 论证中应进行专属性研究 " 证明专属性的方法将取 决于分析方法的预期目的 ! 一般一种分析方法不太可能对某一特定的被 分 析物 具 有 专 属 性 % 完 全 鉴 定 &" 在 此 情 况 下 " 建 议 采用两种或两种以上的分析方法以达到能鉴定的 水平 ! 74949 线性 # 线性是在分析方法的范围内对方法进 行评价 ! 可用所建议的分析方法 "直接对原料药 % 用 标准储备溶液稀释 & 和 % 或 & 对分别称

11、取制剂组分的 混合物进行测定 " 以证明其线性 ! 线性关系应以信号对被分析物的浓度或含量 做图 " 根据图形是否线性进行评价 ! 如果有线性关 系 "可 用 适 当 的 统 计 方 法 估 算 试 验 结 果 "如 最 小 二 乘法 ! 在某些情况下为使分析指标和样品浓度呈线 性关系" 在回归分析前应对测试数据进行数学转 换 ! 由线性回归估算所测得的数据本身又有助于数 学评价线性的程度 ! 验证资料中应含相关系数 $: 轴上的截距 $ 回归 线的斜率 $ 剩余方差 " 还应包括数据图表 ! 另外 " 分 析真值与回归线的

12、偏差也有助于对线性作评价 ! 一些分析方法 " 如免疫测定法 " 在任何转换后 " 均不能证明呈线性 ! 在这种情况下 " 分析的响应值应 用样品 中 被 分 析 物 的 浓 度 % 含 量 & 的 适 当 函 数 来 表 示! 为建立线性 " 建议至少用 ; 个浓度 ! 若用其他 方法则应证明其合理性 ! 7494545 鉴别 # 合适的鉴别试验应能区别出可能存 在结构相似的化合物! 可以通过与已知参比物比 较 " 从含有被分析物的样品中得到的正结果和不含 被分析物的样品中得到的负结果来确定 ! 此外 " 鉴 别试

13、验也可以取与被测物结构相似或相关的物质 来试验而得不到正反应来证实 ! 在考虑可能会造成 干扰的前提下 " 应根据合理科学的判断来选择可能 存在的干扰物 ! 7494549 含量测定和杂质检查 # 在色谱方法中 " 应用 典型的色谱图来证明专属性 " 并在图上恰当地标出 每一种成分 " 其他分离技术也应如此 ! 在色谱方法中 " 应在一定程度上考察关键性的 分离 ! 对关键性分离 " 可用两个洗脱程度最接近的 化合物的分离度来证明其专属性 ! 下 述 方 法 均 适 用 于 含 量 测 定 和 杂 质 检 查 #%5 & 可以

14、得 到 杂 质 的 情 况 # 对 含 量 测 定 来 说 " 专 属 性 应 包括 提 供 被 分 析 物 在 杂 质 和 % 或 & 赋 形 剂 存 在 时 能 被 区分的 证 明 " 实 际 操 作 中 可 以 在 纯 物 质 % 原 料 或 制剂 & 中 加 入 一 定 量 的 杂 质 或 辅 料 " 与 未 加 杂 质 或 辅料的样品测定结果相比较 " 以证明其含量测定结 果不受这些物质的影响 ! 对杂质检查来说 " 通过加 入含有一定量杂质的原料药或制剂 " 证明各杂质之 间能分离 "并也能与样品

15、基质中其他组分分离 ! %9 & 无法得到杂质的情况 # 如果杂质或降解物的对照品 不能得到 " 专属性可以通过将含一定量的杂质或降 解产物的样品测定结果与另一种成熟的方法测定 结果比 较 " 如 药 典 方 法 或 经 验 证 的 其 他 方 法 % 独 立 的方法 & 进行比较来证实 ! 必要时 " 应包括放置在强 力破坏试验 条件 下 " 即 光 $ 热 $ 湿 度 $ 酸 碱 破 坏 及 氧 74947 范围 # 特定的范围一般是从线性研究中得到 的 " 它依赖于分析方法应用目的 ! 确定范围的方法 是 # 样品中含有被

16、分析物的量在范围内或在范围末 端 "该 分 析 方 法 均 能 获 得 良 好 的 线 性 $精 密 度 和 准 确性 ! 至少应考虑如下最小的规定范围 # 7494745 对原料药或成品的含量测定 # 测试浓度范 围一般应在 81<"591< 内 ! 7494749 对含量均匀 度检查 # 应在 测试浓度 =1< " 571< 内 "超出此范围 " 应有正当理由 " 主要是根据剂 型的特点 %如计量型的吸入剂 &! 7494747 对于溶出度试验 " 应为规定范围的 #91< &quo

17、t; 例 如 # 如果是控释制剂 " 规定 5> 后达到 91< "92> 后为 ?1<以上 " 它的合理范围应为标示量的 1"551< ! 7494742 对于杂质检查 " 应为杂质的报告水平至标 准规定的 591< ! 对已知有异常功效的 $有毒的或有 意外药理作用的杂质 " 其检测限度和定量限度应与 药品评价 !""# 年 第 $ 卷 第 $ 期 " ! " 该杂质必须被限制的水平相当 ! 如果用一个试验同时进行含量测定和纯度检 查 " 且仅使

18、用 $%"& 的标准品 " 线性范围应覆盖杂质 的报告水平至标准规定含量的 !"&! 日期 分析者 仪器等 "没 有 必 要 逐 个 考 察 每 个 因 素& (*!*,*( 重现性 # 重现性通过试验室之间的试验来 评价 " 如 果 方 法 需 要 标 准 化 " 如 收 载 到 质 量 标 准 中 的方法 " 则应考虑重现性 & (!*# 确性 ! 准确性 # 应在分析方法规定的范围内建立准 含量测定 # (*!*,*# (*!*. 验证数据 # 在每一种精密度研究中都必须 检测限度 (*

19、!*#* 报告标准差 相对标准差 ( 变异系数 %和置信区间 & 根据分析方法是采用非仪器分析还是仪器分 析可用几种方法来确定检测限度 " $ % 原料药 # 下列几种方法可用于测定准确性 # ! 用该分析方法去测定已知纯度的被分析物 $ 如参 比物质 %& " 将建议采用的分析方法的结果与另一 种成熟的分析方法的结果比较 " 后者的准确度是已 知的 & # 准确性可以在精密度 线性和专属性建立 后 " 推论而得 ! (!% 制剂 # 下列几种方法可用于测定准确性 #! 用 该分析方法去测定按处方量制成的混合物 " 其中

20、加 入了已知量的原料药 & " 在不能获得制剂所有组分 的情况下" 可以将已知量的被分析物加入到制剂 中 " 或者将测得结果与另一种已鉴定的分析方法分 析的结果进行比较 " 后者的准确度是已知的 & # 准 确性 可 以 在 精 密 度 线 性 和 专 属 性 建 立 后 " 推 论 而 得& (% 杂质 (定量 %# 准确性应使用在样品中 ( 原料 药溶剂 % 加入已知量杂质的方式来评价 & 在 不 能 获 得 含 有 确 定 杂 质 和 (或 %降 解 产 物 的 样品情况下 " 可以考虑与其不同的

21、方法测得的结果 比较 & 可以使用原料药的响应因子 & 应 明 确 如 何 测 定 单 个 或 总 的 杂 质 "如 #相 对 于 主要被分析物所占的重量百分比或面积百分比 & (# % 验 证 数 据 # 准 确 性 的 评 价 需 要 对 至 少 能 涵 盖所规定的线性范围的 ( 种浓度" 至少测定 + 次 ( 如按完整分析步骤对 ( 种浓度分别测定 ( 次 %& 准确性可通过在样品中加入已知量的被分析 物测得的百分回收率或平均值与真值的差异及其 置信区间来报告 & (*!*.* 根据直观评价 # 直观评价可以用于非仪器 分析方法

22、 " 也可用于仪器分析方法 & 检测限度的测 定 是 通 过 一 系 列 已 知 浓 度 分 析 物 的 样 品 进 行 分 析 " 并以能准确测得被分析物的最小量来建立 ! (*!*.*! 根据信噪比 # 该方法仅适用于出现基线噪 音的分析方法 ! 信噪比的测定是通过比较含已知低 浓度被分析物的样品与空白样品的测试信号 " 确定 被分析物可被确切地检测的最小浓度 " 当信噪比在 (/ 或 !/ 时的检测限度通常被接受 ! (*!*.*( 根据响应值的标准差和斜率 检测限度 (01 % 表示为 #012$ # 响应值的标准差 3# 校正曲线的斜率

23、 斜率 3 可从被分析物的校 正曲线来估 算 "$ 的 值可由多种途径估算 ! 如 # ( % 根 据 空 白 的 标 准 差 # 通 过 几 份 空 白 样 品 的 分析 " 然 后 计 算 其 响 应 值 的 标 准 差 " 测 出 分 析 背 景 响应值的大小 ! (! % 根据校正曲线 # 通过对含有 01 范围内被分析物样品的分析来研究其标准曲线 " 回 归线的剩余标准差或回归线的 4 轴截距标准差都可 作为标准差 ! (!.# 验证数据 # 必须同时提供检测限度和测定 检测限度的方法 ! 如果 01 是根据直观评估或信噪 比得来的 "

24、;应提供相关的一些色谱图 ! 如通过计算或外推法得到检测限度的估算值 " 可对一系列接近或等于检测限度样品的逐个分析 来论证这一估算值 ! (*!*, (*!*,* 精密度 # 含量测定和杂质定量测定的验证 " 重复性的评价 #(% 在方法的规定线性范围 均包括对精密度的考察 & 内至少测定 + 次 ( 如 ( 种浓度 ! 每种方法重复测定 ( 次 %& (!% 在 %- 的试验浓度 " 至少测定 . 次 & (!5 定量限度 根据检测方法是用非仪器分析还是仪器分析 " 可用几种方法来评价定量检测限度 ! (*!*,*! 中间精密

25、度 # 中间精密度的考察程度应根 (!5 根据直观评价 # 直观评估既可用于非仪器 据方法使用的环境而定 " 验证者应确定随机事件对 分析方法精密度的影响 & 需研究的典型变异包括 # 的分析方法 "也可用于仪器分析方法 ! 定量限度一般通过对一系列含有已知浓度被 # "! # !"#$ %&&(#*+,-./ 0112 3-4 5 6-45 分析物的样品分析 " 在准确度和精密度都符合要求 的情况下" 来确定被分析物能被定量测得的最小 量! B4C4J 耐用性 对耐用性进行评估 " 取决于所研究的分

26、析方法 的类型 " 并能表明方法参数在微小变异后分析方法 根据信噪比 & 该方法仅适用于出现基线噪 的可靠性 ! 如果测量结果表明对分析条件的变化是敏感 的 " 那么该分析条件就应适当控制或在方法中预先 注明 ! 耐用性评估的结果建立了一系列的系统适用 性参数 ( 如分离度试验 $" 以确保在任何时候使用该 分析方法都是有效的 ! 典型变化的例子 & B4C4D4C 音的分析方法 ! 信噪比的测定是通过比较含有已知低浓度被 分析物的样品与空白样品的测定信号 " 来建立被测 物能够准确定量的最小浓度 ! 典型信噪比为 51&5! B

27、4C4D4B 根据响应值的标准差和斜率 & 定量限度 (EF$表示为 &EFG ! & 响应值的标准差 H&校正曲线的斜率 斜率 H 可从被分析物的校 正曲线估算 "! 值的 估算可由多种途径得到 如 & (5 $ 根据空白的标准偏差 & 分析几份空白样品 " 然后计算其响应的标准差 " 即可得出分析背景响应 的大小 ! (C $ 根 据 校 正 曲 线 & 校 正 曲 线 的 研 究 应 通 过 对 几份含 有 EF 水平被分 析物的样 品的测试来 进行 ! 回归线的剩余标准差或回归线的 I 轴截距标准差都

28、 可作为标准差 ! B4C4J45 在液相色谱条件下的典型变化例子 &(5$ 流 动相 KL 值变 化的影响 "(C$ 流 动相组分 变化的影 响 "(B$ 不同柱子 ( 不 同的批号和 M 或供应商 $"(2$ 温 度" (N$ 流速 ! 在气相色谱条件下的典型变化例子 &(5$ 不 B4C4J4C 速! 同柱子 ( 不同的批号和 M 或供应商 $"(C$ 温度 "(B$ 流 B4C4O 系统适用性试验 系统适用性试验是许多分析方法的组成部分 " 它 对由分 析 设 备 % 电 子 仪 器 % 实 验 操 作 和 被 分 析 样 品组成的完整的