药品原料药药理毒理技术要求与问题_图文

1、化学药品原料药 化学药品原料药 药理毒理技术要求与问题 药理毒理技术要求与问题 (仅代表个人观点 仅代表个人观点 程鲁榕 2010.01北京 主要内容 重 点 二、药理毒理要求与问题 三、结语 一、原料药质量对药理毒理的影响 1 主要内容 一、原料药质量对药理毒理的影响 二、药理毒理要求与问题 三、结语 药理毒理更关注 - 原料药杂质（有关物质） 杂质分类 有机杂质：工艺中引入的杂质和降解产物等， 可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性 的。由于这类杂质的化学结构一般与活性成分 类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物 质 无机杂质：原料药及制剂生产或传递过程中产 生的杂质，这些杂质通常是已

2、知的，如：反应 试剂、配位体、催化剂、重金属等 残留溶剂 ：有机溶剂 2 原料药的质量是保证制剂质量的基础 影响物质： 无关物质 - 能否确认？ 有害物质 - 能否限定？ 可控指标的确认 例如： 对杂质安全性认识及其检测方法的灵敏程度 某些杂质限度的确定缺乏药理毒理数据支持 有效安全 风险 ？ 质控标准能否保证产品的有效/安全？ 毒性分类：毒性杂质 普通杂质 化学结构分类：如甾体、生物碱、几何异构 体、光学异构体和聚合物 杂质来源 工艺过程： 合成中未反应完全的反应物及试剂、中间 体、副产物 降解产物：已知、未知的 反应物/试剂混入：残留金属、有机物 3 例： 上海医药(集团有限公司下属华联制

3、药厂 生产的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷引 起白血病患者出现下肢疼痛、乏力、行走 困难等感觉和运动功能障碍。 国家卫生部与SFDA调查： 部分批号混入了微量硫酸长春新碱 - 禁 用于鞘内注射,如误入，轻者导致神经功 能受损,重者迅速昏迷死亡,历史上曾有20 多例报告。 化药：1253 （5/6） 不通过：184个（15 %） 补充；496个（40%） 原因之一： 缺少有关物质质控研究 5-羟甲基糠醛（5-HMF）是葡萄糖等单糖 化合物在高温或弱酸等条件下脱水产生的 醛类化合物，稳定性差、易分解成乙酰丙 酸和甲酸或发生聚合反应 毒性：对人体横纹肌及内脏均有损伤 4 了解杂质的毒性 有机锗 临床：

4、过量可引起肾功能损伤,肾小管上皮细胞 质明显空泡形成；肝门静脉轻度浸洞和中度脂肪 变性、血清肌酐升高、肌肉损伤、死亡等 动物实验：1个月：红细胞数显着减少；血液生 化指标改变；血糖和肌酐明显增加,雄性大鼠肾 功能轻度障碍。 6个月：血糖降低、肌酐明显增加,总 蛋白,白蛋白,总乳酸脱氢酶等明显减少,60%动物 出现中度肾损伤,可见尿管型,肾小管和管腔扩大, 并有絮状沉淀。 主要内容 一、原料药质量对药理毒理的影响 重 二、药理毒理要求与问题 点 三、结语 5 有关要求 国外相关指导原则： 对超过鉴定限度的杂质都要研究鉴定该杂质的化 学结构,并对未知成分进行安全性评价。 我国相关指导原则： - 对

5、超过鉴定限度的杂质应作进一步的研究， 确定其来源，推测其可能的结构，进而判断该杂 质对药物安全性的影响； - 对于在稳定性研究中产生的超过鉴定限度的降 解产物也应做相应的研究。对于未超过鉴定限度 的杂质一般不需进行结构研究。对于可能具有特 殊的生理活性或毒性的杂质，则应进行结构确证 和安全性验证。 - 对于含量较大的未知杂质，如果能通过一系列 的药学研究确定其化学结构，则可利用已有的结 构毒性数据库，初步预测该杂质的毒性，从而 为该杂质限度的制订提供依据 。 6 注册分类与 药理毒理技术要求 化药分类 化药分类 1.未在国内外上市销售的药品（1.1-1.6） 2.改变给药途径且尚未在国内外上市

6、销售的 制剂 3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售 的药品 （3.1-3.4） 4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金 属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂 5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药 途径的制剂 6.已有国家药品标准的原料药或者制剂 7 药理毒理研究申报资料项目（化药） 16、药理毒理研究资料综述。 17、主要药效学试验资料及文献资料。 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。 19、急性毒性试验资料及文献资料。 20、长期毒性试验资料及文献资料。 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部 （血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局 部、

7、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影 响的试验资料及文献资料。 23、致突变试验资料及文献资料。 24、生殖毒性试验资料及文献资料。 25、致癌试验资料及文献资料。 26、依赖性试验资料及文献资料。 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。 注册分类1 注册分类1 药理毒理 16、药理毒理研究资料综述。+ 17、主要药效学试验资料及文献资料。+ 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。+ 19、急性毒性试验资料及文献资料。+ 20、长期毒性试验资料及文献资料。 + 23、致突变试验资料及文献资料。+ 24、生殖毒性试验资料及文献资料

8、。+ 25、致癌试验资料及文献资料。 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。+ 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相 关的特殊安全性试验研究和文献资料。 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试 验资料及文献资料。 26、依赖性试验资料及文献资料。 8 注册分类1 注册分类1 1.未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药 及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的 有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中 的光学异构体及其制剂； （4）由

9、已上市销售的多组份药物制备为较少组 份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未 批准的新适应症。 注册分类1 注册分类1 - 长期毒性结合毒代动力学 - 光学异构体：消旋体与单一异构体比较 的药效学、药代动力学和毒理学（一般为急 性毒性）,在其消旋体安全范围较小、已有 相关资料可能提示单一异构体的非预期毒性 （与药理作用无关）明显增加时，还应当根 据其临床疗程和剂量、适应症以及用药人群 等因素综合考虑，提供与消旋体比较的单一 异构体重复给药毒性（一般为3个月以内） 或者其他毒理研究资料（如生殖毒性）。 # 有关物质的研究思路 9 注册分类1 注册分类1 由多组

10、份制备为较少组份的药物：如其组份中不 含说明6所述物质（新药或其代谢产物的结构与已 知致癌物质的结构相似的），可免报资料23 25。 - 对可能产生新的杂质的研究思路 新的复方制剂：报送22资料。一般应提供与单药 比较的重复给药毒性试验，如该试验示其毒性不 增加，毒性靶器官也未改变，可不提供资料27。 如其动物药代动力学结果显示无重大改变，可免 报资料2325。 -对药物可能相互作用产生的杂质的研究思路 - - 关注复方制剂的药物相互作用 FDA曾要求企业提交对抗偏头痛药 Trexima 在遗传毒性方面的说明。 原因：在一项相关的体外染色体畸变临床 前试验中发现，Trexima与另一种复方止痛

11、 药Imitrex（含 舒马普坦与萘普生 ）联用时 出现了遗传毒性，但分别与舒马普坦或萘普 生两种成分联用时并未出现这种现象。 10 例：半合成抗生素制备工艺的特殊 关注 有效/安全 - 起始原料（发酵产物）组份和结构特点 导致的终产品组份和产品纯化问题 - 天然来源起始原料的立体构型经合成反 应后引起的构型转化问题 - 毒性或无效杂质及异构体的限度问题 XXX 原料 要求确认毒理试验样品中的杂质情况 1）药学研究用原料来源购自多家单位或自 制，请说明其用途和质量（重点是杂质情 况），分析可能引入后续反应的杂质。 2）确定原料的定点厂家，并提供制备工艺 （说明使用的有毒溶剂），提供完整的质量

12、标准（包括比旋度、熔点等），重点对有关 物质检查方法的可行性进行研究和验证，对 可能引入后续反应的杂质进行有效控制。 11 注册分类3 注册分类3 3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 （1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改 变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制 剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； （4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应 症。 注册分类3 注册分类3 药理毒理 16、药理毒理研究资料综述。+ 17、主要药效学试验资料及文献资料。 ± 18、

13、一般药理研究的试验资料及文献资料。 ± 19、急性毒性试验资料及文献资料。 ± 20、长期毒性试验资料及文献资料。 ± 23、致突变试验资料及文献资料。 ± 24、生殖毒性试验资料及文献资料。± 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。 ± 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部 （血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、 全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互 影响的试验资料及文献资料。 25、致癌试验资料及文献资料。 26、依赖性试验资料及文献资料。 12

14、 注册分类3 注册分类3 一般不要求进行动物研究 关注： 合成的原料药如存在异构体（包括顺反 异构及光学异构）, 控制其限度可考虑: 依据: 异构体的毒性背景 必要的试验数据支持 反式异构体 反式异构体 有关物质问题：XXX原料药的有关物质限度依据 不充分，建议根据药理毒理研究结果并结合拟用 临床剂量，制定有关物质的限度。 - 补充：根据药理毒理的实验样品，主要的杂质 为反式异构体，含量为0.37，故将反式异构体 的限度暂定为0.5%。 - 问题：反式异构体的限度依据不充分，根据毒 理研究，建议严格限度要求。 要求：在临床试验期间,研究并严格反式异构体 的限度要求，对大于0.1的杂质进行定性，

15、提 高限度要求。 13 晶型问题 晶型问题 BP2000版 明确记载该药物的晶型存在多晶型 问题：请检索本品有关晶型的文献资料并 提供现工艺获得的产品晶型是否可保持药 物稳定的试验资料，并注意晶型是否与国 外上市产品的晶型相同。 注册分类4 注册分类4 4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基 （或者金属元素），但不改变其药理作用的 原料药及其制剂。 与已上市销售药物比较 药代、药效、一般药理、急毒试验资料 必要时：重复给药毒性、其他药理毒理 # 试验可先根据药代结果选择后续研究 14 注册分类4 注册分类4 药理毒理 16、药理毒理研究资料综述。+ 17、主要药效学试验资料及文献资料。+ 18

16、、一般药理研究的试验资料及文献资料。+ 19、急性毒性试验资料及文献资料。+ 20、长期毒性试验资料及文献资料。+ （必要时） 23、致突变试验资料及文献资料。 ± 24、生殖毒性试验资料及文献资料。± 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。+ 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血 管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药 相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响 的试验资料及文献资料。 25、致癌试验资料及文献资料。 26、依赖性试验资料及文献资料。 注册分类6 注册分类6 6.已有国家药

17、品标准的原料药或者制剂。 一般不要求进行动物研究 16、药理毒理研究资料综述。+ 关注： 合成的原料药如存在异构体（包括顺反 异构及光学异构）、多晶型等情况。 必要时：试验数据支持 15 指导原则要求 化学药物杂质研究的技术指导原则 1、创新药物 原料 + 制剂 可通过一系列的药理毒理、临床研究考察 保证安全的前提- 杂质的限度制定 充分的文献数据证明该杂质的安全性 必要的安全试验证明杂质与毒性的关系 16 化学药物杂质研究的技术指导原则 - 证明杂质与毒性是否相关？ 理想： 分离纯化杂质 合成杂质成分 可选择的： 含有杂质的原料药 安 安 全 全 性 性 评 评 价 价 化学药物杂质研究的技

18、术指导原则 1、创新药物 认定质控限度合理的理由： - 该药所含杂质的种类与量（已知/未知） - 药学研究对于安全和有效性的可控性 由于动物与人在毒性反应上的差异 -重视上市后ADR监测 17 化学药物杂质研究的技术指导原则 对用于某些适应证的药物，可根据用药人 群、剂量、用药周期、临床经验、利弊权 衡等，对杂质的限度做适当的调整。 如杂质的量、孕妇/儿童的敏感性，疾病的 严重程度 必要的数据和文献支持 化学药物稳定性研究技术指导原则 稳定性研究是贯穿药品研究与开发的全过程 与药理毒理方面有关的考虑： 稳定性出现问题- 有效性、安全性 如有效成分降低、出现降解产物、异构体超 出标准规定、结晶水

19、发生变化等。 18 化学药物稳定性研究技术指导原则 原料药的“显著变化”包括： 生物学或免疫学的效价指标改变-有效/安全 任何一个降解产物超出标准规定-安全性 性状、物理性质及特殊制剂的功能性试验 （如颜色、相分离、再混悬能力、结块、硬 度、每揿给药剂量等）超出标准规定-有效/ 安全 pH 值超出标准规定 -有效/安全 制剂溶出度或释放度超出标准规定 -有效/ 安全 某杂质基本可认为得到合理控制 - 当实测水平和拟接受的杂质标准 没有超过已批同类药品的杂质水平。 - 当杂质本身就是原料药的主要代谢物。 - 当实测水平和拟接受的杂质标准得到科 学文献的充分论证。 - 当实测水平和拟接受的杂质标准

20、未超过 体内遗传毒性研究的杂质水平。 19 原料药 手性药物对映体有严重ADR时，应严格控制对映体 纯度 提供质量研究及标准制订的依据 一类光学异构体药物： 1提供各光学异构体的药效及毒性试验资料，以 便在质量标准中严格控制有毒性的异构体。 2天然提取的手性药物人工合成时，对天然产物 中不存在的、但合成中可能生成的光学异构体， 也应考虑提供各光学异构体的药效及毒性试验。 例如 沙丁胺醇： 2受体激动剂- 支气管哮喘 左旋体：起支气管扩张作用 右旋体：因代谢慢，在血浆中比左旋体浓 度更高、更持久，可增强气管的过敏反 应，使气管收缩，反而会引起哮喘 20 药理毒理试验设计要点如在产品稳定性研究储存

21、过程发现:晶型发生变化-有效性?非临床药理学研究涉及的内容第三、四代头孢菌素(头孢曲松、头孢他啶、头孢噻肟、头孢吡肟及单环类-内酰胺氨曲南等结构中,多含甲氧肟基(提高药物对-内酰胺酶的稳定性,其有顺-反异构现象,抗菌活性:R及S两种异构体均有 例对比试验一般(安全药理学推进实施药物非临床研究质量管理规范创新药:-含一定杂质暴露量的原料申请临床试验:1、第一类溶剂指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂。3、第三类溶剂要求限制使用,对人体低毒的溶剂。属于低毒性溶剂,对人体或环境的危害较小,人急性毒性试验资料及文献资料 ICH可考虑免做安全性药理研究目的:侧重观察心血管、呼吸、精神神经系

22、统、问题如:氨基糖苷类抗生素过敏性、溶血性、刺激性试验资料及文献资料国家药品不良反应监测中心发布了第12期药品不良反应信息z通常多结合制剂进行考察XXX溶血试验 注射给药 静脉注射 血管丰富的部位 体内/体外 体外结果为阳性结果 体内试验？ 致突变（遗传毒性） 试验资料及文献资料 36 致突变（遗传毒性）试验 致突变（遗传毒性）试验 研究项目： 微生物回复突变试验 哺乳动物培养细胞染色体畸变试验 啮齿类动物微核试验 遗传毒性杂质 毒理学背景 具有体内遗传毒性的化合物在任何暴露量 下都有可能对DNA产生损伤而引发肿瘤。 目前用试验方法证明某诱变剂引起遗传毒 性的阈值仍非常困难。 37 某些杂质应

23、考虑遗传毒性试验 潜在的杂质含可引起遗传毒性的结构单元 有充分的与阈值相关证据的遗传毒性化合物 如与细胞分化过程中纺锤体相互作用；拓扑 异构酶抑制；DNA合成抑制；过度的防御机 制；代谢过度和生理性干扰（如诱导红血球 生成、高体温和低体温）。 无充分与阈值相关证据的遗传毒性化合物。 目前采用的试验 遗传毒性杂质的毒理学评估只是局限于杂质的体 外研究（如Ames试验，染色体畸变试验） 问题： 该方法并不适用于确定杂质可接受的摄入水平。 即根据体外数据（如Ames试验）计算杂质的安全 系数、进而确定可接受的限度是不合适的。 用含有较低（ppm级）杂质水平的原料药研究其 致癌性和遗传毒性，即使得出阴

24、性结果也不足以 确保该杂质限度的合理性，且方法灵敏度不足。 38 文献（Brambilla 和Martelli） ： 164 种抗高血压药遗传/致癌性分析 在44 种非致癌药物中 2 种体外细菌致突变阳性 2/9 种小鼠淋巴瘤试验阳性 5/25 种体外细胞遗传试验阳性 31 种体内细胞遗传学测试阴性 14 种hprt 基因位点基因突变测试阴性 14 种体外/体内诱导DNA损伤或修复阴性 生殖毒性 试验资料及文献资料 39 一般生殖毒性-I段 一般生殖毒性-I段 临床症状、体重和摄食；雌性受孕、分娩、 活胎与死胎、外观、骨骼与内脏等；雄性生 育力 致畸敏感期毒性-II段 致畸敏感期毒性-II段 对孕期和胚胎的影响，评价胚胎毒性和潜在