第十七章有机合成简介药学

1、第十七章有机合成简介药学 1 合成的步骤越少越好；合成的步骤越少越好； 2 每步的产率越高越好；每步的产率越高越好； 3 原料越便宜越易得越好。原料越便宜越易得越好。二、合成的要求二、合成的要求三、有机合成的主要手段三、有机合成的主要手段1.合成合适的碳骨架合成合适的碳骨架 （1） 碳链的增长碳链的增长 （2） 碳链的缩短碳链的缩短 （3） 碳架的重组碳架的重组 （4）环的闭合和打开）环的闭合和打开2.在分子骨架所需要的位置上引入官能团在分子骨架所需要的位置上引入官能团3.立体化学的控制立体化学的控制（1）碳链增长的方法）碳链增长的方法1.合成合适的碳骨架合成合适的碳骨架1 金属有机化合物金属

2、有机化合物(包括炔化钠包括炔化钠)与卤代烷的偶联反应；与卤代烷的偶联反应；2 金属有机化合物金属有机化合物(包括炔化钠包括炔化钠)与羰基（醛、酮、与羰基（醛、酮、 , -不饱和醛酮、酯、酰卤）、腈的加成反应；不饱和醛酮、酯、酰卤）、腈的加成反应；3 金属有机化合物金属有机化合物(包括炔化钠包括炔化钠)与环氧化合物的开环与环氧化合物的开环反应；反应；4 各类缩合反应各类缩合反应 *；5 炔化钠、酮与酯炔化钠、酮与酯(需在强碱作用下需在强碱作用下)、 -二羰基化合二羰基化合物物(包括包括EAA、EM)和和 -羰基腈的烷基化和酰基化反羰基腈的烷基化和酰基化反应；烯胺的烷基化和酰基化反应；应；烯胺的烷

3、基化和酰基化反应；6 芳环上增碳的反应：芳环上增碳的反应：F-C烷基化和酰基化反应、氯烷基化和酰基化反应、氯甲基化、甲基化、Gattermann-Koch、Vilsmeyer、Kolbe-Schmidt、Reimer-Tiemann、Claisen重排、重排、Fries重排、重排、重氮盐与重氮盐与CuCN、硝基苯碱性双分子还原后的联苯胺、硝基苯碱性双分子还原后的联苯胺重排、重排、7 酯的双分子还原；酮的双分子还原；酯的双分子还原；酮的双分子还原；8 环加成反应；环加成反应；9 烯烃的羰基化反应烯烃的羰基化反应(烯烃、烯烃、CO、H2在在Co2(CO)8作用作用下引入醛下引入醛基基)* * 重要

4、的缩合反应包括：重要的缩合反应包括： 羟醛缩合（羟醛缩合（Claisen-Schmidt 缩合）；缩合）； Claisen酯缩合反应（酯缩合反应（ Dieckmann缩合、酮酯缩合等）缩合、酮酯缩合等） Mannich 反应；反应； Knoevenagel 反应；反应； Darzen 反应；反应； Reformatsky 反应；反应； 安息香缩合反应；安息香缩合反应； Perkin 反应；反应； Wittig 反应；反应； Michael 加成反应；加成反应； Robinson环化环化反应反应增加一个碳原子：增加一个碳原子： 卤代烃与卤代烃与NaCN；环氧化合物与；环氧化合物与HCN的开环反应

5、；醛酮的开环反应；醛酮（ , -不饱和醛酮）与不饱和醛酮）与HCN加成；格氏试剂与甲醛或二氧加成；格氏试剂与甲醛或二氧化碳；醛酮、酰氯与化碳；醛酮、酰氯与CH2N2反应；反应；Mannich 反应；反应；Darzen 反应；烯烃的羰基化反应（烯烃、反应；烯烃的羰基化反应（烯烃、CO、H2在催化剂作用下在催化剂作用下引入醛基）引入醛基）增加二个碳原子：增加二个碳原子： 卤代烃与乙炔钠、卤代烃与乙炔钠、 格氏试剂与环氧乙烷格氏试剂与环氧乙烷RCCNaRCCCCRHCCHHCCCHCH2CuCl-NH4ClO2甲甲醇醇- -吡吡啶啶（2） 碳链缩短的方法碳链缩短的方法1 1* *一元羧酸的脱羧反应（

6、一元羧酸的脱羧反应（ 碳上有吸电子基的羧酸）碳上有吸电子基的羧酸）HunsdickerHunsdicker反应；反应；CristolCristol反应；反应；KochiKochi反应反应2 2 二元羧酸的脱羧脱水反应；二元羧酸的脱羧脱水反应；3 3 烯、炔、芳烃侧链、烯、炔、芳烃侧链、邻邻- -二醇和二醇和 - -羟基醛或酮的氧化羟基醛或酮的氧化断裂反应；酮的断裂反应；酮的Baeyer-VilligerBaeyer-Villiger氧化氧化4 4* *卤仿反应；卤仿反应；5 5* *酰胺的酰胺的 Hofmann Hofmann 降解反应；降解反应；6 6* * Curtius Curtius

7、重排反应；重排反应；7 7* * Schmidt Schmidt 重排反应；重排反应；* *为减少一个碳原子的方法为减少一个碳原子的方法8 8 环加成的逆反应；环加成的逆反应；9 9 - -二羰基化合物的酮式分解和酸式分解；二羰基化合物的酮式分解和酸式分解；10 10 羟醛缩合、酯缩合的逆反应；羟醛缩合、酯缩合的逆反应；11 11 酯的高温热消除；酯的高温热消除； ；12 12 黄原酸酯的热消除黄原酸酯的热消除 ；13 13 季铵碱的热消除季铵碱的热消除 (Hofmann(Hofmann消除消除) )；14 14 叔胺氧化物的叔胺氧化物的 Cope Cope 消除反应。消除反应。（3）碳架的重

8、组）碳架的重组碳架重组的反应是各种重排反应，包括：碳架重组的反应是各种重排反应，包括：1 Wegner-Meerwein 重排；重排；2 频哪醇频哪醇 (Pinacol) 重排、重排、 Semipinacol重排（羟基位重排（羟基位于脂环于脂环环扩大或缩小、环扩大或缩小、 Tiffeneau环扩大反应环扩大反应） ；3 异丙苯氧化重排；异丙苯氧化重排；4 Bechmann 重排；重排；5 Favosky 重排重排6 Baeyer-Villiger 氧化重排；氧化重排；7 Hofmann 重排及类似反应重排及类似反应;8 联苯胺重排联苯胺重排;9 Benzilic acid重排（二苯羟乙酸重排、

9、苯偶酰重排（二苯羟乙酸重排、苯偶酰-二苯乙醇酸型重排）二苯乙醇酸型重排）邻二酮的重排邻二酮的重排;10 Claisen 重排重排;11 Fries 重排重排;12 Cope 重排；重排；13 Wolff重排重排Arndt-Eistert反应反应（4）环的闭合和打开）环的闭合和打开三元环：三元环： 1）丙二酸酯与）丙二酸酯与1,2-二卤代烷的烷基化反二卤代烷的烷基化反应；应；2）烯烃和卡宾（或重氮甲烷）的反应；）烯烃和卡宾（或重氮甲烷）的反应；3） -卤卤代酮、腈、酯分子内代酮、腈、酯分子内SN2反应（由反应（由 类似物可构成四元类似物可构成四元环）；环）；4）1,3-二卤代物的脱卤（二卤代物的

10、脱卤（1,4-、1,5-、1,6-二卤二卤代物可构成四、五、六元环）代物可构成四、五、六元环）四元环：四元环： 1）丙二酸酯与）丙二酸酯与1,3-二卤代烷的烷基化反应；二卤代烷的烷基化反应；2）烯烃光二聚的反应）烯烃光二聚的反应(2+2环加成环加成)；3）4n 电子电电子电环化环化 4）缩环反应）缩环反应环的闭合：环的闭合：五元环：五元环： 1） 1,3-偶极环加成反应；偶极环加成反应； 2）傅克反应；）傅克反应； 3）丙二酸酯与）丙二酸酯与1,4-二卤代烷的烷基化反应；二卤代烷的烷基化反应； 4） 分子内羟醛缩合、分子内羟醛缩合、Dickman酯缩合；酯缩合；六元环：六元环： 1） Diel

11、s-Alder 反应；反应； 2） 苯环的还原苯环的还原 反应；反应； 3）丙二酸酯与）丙二酸酯与1,5-二卤代烷的烷基化反应；二卤代烷的烷基化反应； 4）傅克反应）傅克反应 5）分子内羟醛缩合、）分子内羟醛缩合、Dickman酯缩合酯缩合在一个六元环上并合上另一个六元环通常用在一个六元环上并合上另一个六元环通常用Michel加加成与羟醛缩合结合起来使用（成与羟醛缩合结合起来使用（Robinson增环反应）增环反应）卤代酮、腈的分子内卤代酮、腈的分子内SN2反应及二卤代物脱卤可用于合成环反应及二卤代物脱卤可用于合成环更大的环系：更大的环系：更大的环系：更大的环系：1）分子内羟醛缩合、）分子内羟

12、醛缩合、Dickman酯缩合酯缩合 2）分子内酮酯缩合反应。）分子内酮酯缩合反应。3）电环化；）电环化；4）二元酮与）二元酮与二元酯的双分子还原二元酯的双分子还原己二酸、庚二酸脱水脱羧制环酮己二酸、庚二酸脱水脱羧制环酮环的扩大与缩小环的扩大与缩小CH2NH2HNO2+OH+.OHCNH2/NiCH2NH2OHHNO2ONH2HNO2CH2OH+.+环的打开与切断碳链的手段类似：环的打开与切断碳链的手段类似： 如何在分子中引入双官能团，如何在分子中引入双官能团，1,1-、1,2-、1,3-、1,4-、1,5-、1,6-双官能团双官能团1,1-双官能团化合物：醛酮与双官能团化合物：醛酮与HCN、P

13、Cl5、ROH加成加成1,2-双官能团化合物：烯烃与双官能团化合物：烯烃与X2、HOX加成，酯和酮的双加成，酯和酮的双分子还原，炔化钠与醛酮加成、分子还原，炔化钠与醛酮加成、1,2-环氧化合物与环氧化合物与H2O、ROH、HNR2、HCN等的开环反应等的开环反应1,3-双官能团化合物：双官能团化合物： -羟基羰基化合物羟基羰基化合物羟醛缩合型反应，羟醛缩合型反应， , -不饱和羰基化合物不饱和羰基化合物羟醛缩合反应后脱水，羟醛缩合反应后脱水，1,3-二羰基二羰基化合物化合物酯缩合、酮酯缩合等酯缩合、酮酯缩合等1,4-双官能团化合物：双官能团化合物：1,4-二羰基化合物二羰基化合物由乙酰乙酸乙酯

14、由乙酰乙酸乙酯与与 -卤代酮、卤代酮、 -卤代酸酯的酮式分解制得卤代酸酯的酮式分解制得1,5-双官能团化合物：双官能团化合物：1,5-二羰基化合物二羰基化合物迈克尔加成迈克尔加成1,6-双官能团化合物：环己烯及取代环己烯的氧化双官能团化合物：环己烯及取代环己烯的氧化2. 在分子骨架所需要的位置上引入官能团在分子骨架所需要的位置上引入官能团 （1）官能团的引入）官能团的引入 烷烃的卤代、芳环上的烷烃的卤代、芳环上的亲电取代反应、亲核取代反应和芳香环侧链的亲电取代反应、亲核取代反应和芳香环侧链的氧化反应是引入官能团常用的方法氧化反应是引入官能团常用的方法 （2）官能团的去除）官能团的去除RCOOH

15、LiAlH4ROHHXMgH3ORXEt2ORMgX+RHCO三种方法还原醛酮CH2醇烯脱水加氢烷ArNH2HNO2ArN2+H3PO2ArH （3）官能团的相互转化）官能团的相互转化 官能团转换是指在特定试剂和反应条件下，通官能团转换是指在特定试剂和反应条件下，通过取代、加成、消除、氧化、还原、重排等反应过取代、加成、消除、氧化、还原、重排等反应使某一种官能团转换成另一种官能团的反应。使某一种官能团转换成另一种官能团的反应。 官能团转换反应是有机化学中的基元反应，熟官能团转换反应是有机化学中的基元反应，熟悉和灵活运用这些反应是有机合成的基本功。悉和灵活运用这些反应是有机合成的基本功。 （4）

16、官能团的保护）官能团的保护保护基应满足：保护基应满足： 容易引入所需要保护的分子中，且引入时不影容易引入所需要保护的分子中，且引入时不影响分子的其它部位响分子的其它部位 形成的保护基在后来的反应过程中保持稳定形成的保护基在后来的反应过程中保持稳定 在保持分子的其它部分结构不损坏的条件下易在保持分子的其它部分结构不损坏的条件下易除去除去氨基的保护氨基的保护 变成盐变成盐 变成酰胺或酰亚胺变成酰胺或酰亚胺变成氨基甲酸酯变成氨基甲酸酯NHH+NHHOH-NH(对等稳定)KMnO4NH乙酰化NCOCH3OH-NH(对氧化剂、烷基化试剂均等稳定)H+或NHZn/CH3OHNH(对酸、碱、氧化剂稳定) C

17、lCOC2H5O-HClNCOC2H5OClOOClOOCH2C6H5羟基的保护羟基的保护 变成醚变成醚 变成混合型缩醛变成混合型缩醛 变成酯变成酯OH ClCPh3-HCl吡啶OCPh3H2O/HOAc(对格氏试剂、碱 稳定)OH、LiAlH4、CrO3Zn/HOAc(对酸、 稳定) ClCOC2H5OCOC2H5OOHO吡啶CrO3OHC ClMeONaOHR OHCH2Br邻二醇可用丙酮生成缩酮来保护邻二醇可用丙酮生成缩酮来保护OOOHTsOHEt2OO(四氢吡喃基醚)(对格氏试剂、碱 稳定)、LiAlH4、CrO3HOH羰基的保护羰基的保护 生成缩醛、缩酮（常用乙二醇），对所有氧化剂、

18、生成缩醛、缩酮（常用乙二醇），对所有氧化剂、还原剂、强碱都稳定，还原剂、强碱都稳定， 稀酸性水解恢复羰基稀酸性水解恢复羰基羧基的保护羧基的保护 生成酯，对脱羧、成盐等反应稳定，生成酯，对脱羧、成盐等反应稳定， 稀酸或稀稀酸或稀碱水解恢复羧基碱水解恢复羧基H3+OH3+OHO碳碳双键的保护碳碳双键的保护可用溴加成保护；最后用可用溴加成保护；最后用Zn消去消去 （5）导向基的应用）导向基的应用 在有机合成中，常在分子总预先引入一基团，在有机合成中，常在分子总预先引入一基团，使某一位置活化或钝化来增加反应的选择性，待使某一位置活化或钝化来增加反应的选择性，待反应结束后又被去掉的基团称为导向基（其要求

19、反应结束后又被去掉的基团称为导向基（其要求和保护基一样）和保护基一样） 1）活化导向活化导向常用导向的主要手段常用导向的主要手段芳烃的取代常利用引入氨基导向（如合成芳烃的取代常利用引入氨基导向（如合成1,3,5-三溴苯）三溴苯） 脂肪族羰基化合物涉及脂肪族羰基化合物涉及 -H的反应常引入酯基导向的反应常引入酯基导向CH3CH2COCH3NaNH2PhCH2Br两个 H 均可反应CH3CH2COCH2COOC2H5PhCH2BrNaOEtOH-H+CH3CH2COCH2CH2Ph 2）钝化导向钝化导向 如由苯胺合成对溴苯胺中将氨基乙酰化钝化如由苯胺合成对溴苯胺中将氨基乙酰化钝化 3）封闭特定位置

20、导向封闭特定位置导向 利用利用“闭塞基闭塞基”将反应中无需反应而特别活泼有可能将反应中无需反应而特别活泼有可能优先反应的位置占据，从而使其进入不太活泼而确是需要优先反应的位置占据，从而使其进入不太活泼而确是需要进入的位置，常用的有：进入的位置，常用的有：SO3H、NO2、COOH、 C(CH3)33. 立体化学的控制立体化学的控制(1) 加成反应加成反应 烯烃与卤素、次卤酸烯烃与卤素、次卤酸、羟汞化脱汞加水、羟汞化脱汞加水、过氧过氧酸氧化水解成二醇等是反式加成酸氧化水解成二醇等是反式加成 烯烃的催化加氢、高锰酸钾（烯烃的催化加氢、高锰酸钾（OsO4）氧化成二醇、）氧化成二醇、过氧酸氧化成环氧化

21、物、硼氢化氧化成醇、碳烯或过氧酸氧化成环氧化物、硼氢化氧化成醇、碳烯或类碳烯加成生成三元环等是顺式加成类碳烯加成生成三元环等是顺式加成 炔烃用林德拉催化剂部分加氢是顺式加成炔烃用林德拉催化剂部分加氢是顺式加成 炔烃加卤素、炔烃加卤素、HX、液氨中用、液氨中用Na还原成烯等是反式还原成烯等是反式加成加成 42环加成为顺式加成（环加成为顺式加成（D-A反应）反应）内型产物、内型产物、S顺式共轭二烯烃顺式共轭二烯烃 羰基亲核加成的羰基亲核加成的CramCram规则规则(2) 取代反应取代反应 SN2反应中碳原子发生反应中碳原子发生Walden构型构型转化，转化， SN1反应中心碳原子消旋化，邻基参与

22、中反应中心碳原子消旋化，邻基参与中构型保持；仲醇与构型保持；仲醇与SOCl2在吡啶中构型翻转、在乙在吡啶中构型翻转、在乙醚中构型保持醚中构型保持(3) 消除反应消除反应 卤代烃脱卤代烃脱HX、邻二卤代烷脱、邻二卤代烷脱X2的的E2反应、季铵碱的反应、季铵碱的Hofmann热消除为反式共平面热消除为反式共平面消除消除； 羧酸酯、羧酸酯、磺原酸酯、磺原酸酯、叔胺氧化物的热消除叔胺氧化物的热消除反应为顺式消除反应为顺式消除(5) 手性合成手性合成(4) 环氧化合物的开环环氧化合物的开环 环氧化合物的酸、碱催化开环均是反式开环环氧化合物的酸、碱催化开环均是反式开环(6) 环加成和电环化的立体化学专一性（顺旋与对环加成和电环化的立体化学专一性（顺旋与对旋、同面与异面）；旋、同面与异面）；Cope重排具有椅式构象重排具有椅式构象(7) 碳正离子重排中的反式迁移；碳正离子重排中的反式迁移；Wegner-Meerwein 重排迁移起点的碳原子构型翻转；重排迁移起点的碳原子构型翻转；Semipinacol重排重排迁移终点的碳原子构型翻转迁移终点的碳原子构型翻转(8) Beckmann重排反应中的反式基团迁移；重排反应中的反式基团迁移；Hofmann、Baeyer-Villiger、Beckmann重排等迁移重排等迁移基团构型保持基团构型保持反应的定向性反应的定向