A-失碳甾体新衍生物中间体合成的改进

1、    A-失碳甾体新衍生物中间体合成的改进        摘要目的：改进A-失碳甾体新衍生物合成方法。方法：对中间体-双炔失碳酯（1）、-双炔失碳氯乙酸酯（2）、-双炔失碳-(-哌嗪基）-乙酸酯（3）及17-羟基-A-失碳-5-雄甾-2-酮（4）的分离或合成方法进行了改进。结果：使反应步骤缩短，操作简化，收率提高。关键词-双炔失碳酯；衍生物；合成改进中分类号：R914.5文献标识码：A文章编号：1006-0103(2000)03-0189-02 THE IMPROVEMEN

2、T IN THE SYNTHESIS OF NEW A-NORSTEROID DERIVATIVESZHANG Da-yongXU Ming-xiaZHENG Hu（School of Pharmacy,West China University of Medical Sciences,Chengdu 610041 China）Abstract OBJECTIVE:To improve the synthesis of A-norsteroid derivatives.METHODS:The synthetic methods of some four A-norsteroid interme

3、diates have been improved. RESULTS:The steps were shortened, the procedure was simplified, or the yield was increased.Key words A-norsteroid; Synthesis improve作者在合成具有骨定向1，2作用的A-失碳甾体新衍生物过程中，对中间体双炔失碳酯（1）、双炔失碳氯乙酸酯（2）、双炔失碳-（-哌嗪基）-乙酸酯（3）及17-羟基-A-失碳-5-雄甾-2-酮（4）的分离或合成方法进行了改进，使反应步骤缩短，操作简化，收率提高，成本降低。中间体-双炔失碳

4、酯（1）来源于双炔失碳酯生产的重结晶母液。周群3介绍以双炔失碳酯母液回收品经苯、氯仿、丙酮、甲醇及其混合溶剂反复重结晶多次，可得-双炔失碳酯（1），操作较繁杂；现改用95%的乙醇和苯分别重结晶两次、甲醇重结晶一次即得纯-双炔失碳酯，减少了重结晶溶剂的种类和重结晶次数；中间体-双炔失碳氯乙酸酯（2）的制备，作者以氯乙酸代替文献3中氯乙酸酐，以DCC为缩合剂对-双炔失碳醇进行酰化，缩短了反应步骤，简化了实验操作，且避免了制备和使用有毒的氯乙酰氯；中间体（3）的制备，参照类似化合物的合成方法4，以廉价的六水哌嗪代替无水哌嗪，在丙酮中回流反应，反应结束后，放冷，过量的哌嗪析出，抽滤即全除去，避免了大量

5、水洗而造成产物的损失，收率由48.3%提高到87.1%；中间体（4）的制备，文献方法3为反应后，回收全部乙醇，用氯仿提取产物。现改为反应结束后，回收部分乙醇，自然冷却至室温，产物（4）即析出结晶，抽滤、水洗即得，简化了实验操作，收率由76.6%提高到89.7%。1实验部分1.1-双炔失碳酯（1）的制备双炔失碳酯母液回收品10 g，用95%的乙醇重结晶两次，再分别用苯和甲醇重结晶一次，得白色针晶-双炔失碳酯（1）3.5 g，TLC检查为一单点，mp 135136（文献值 mp：130135）。1.2-双炔失碳氯乙酸酯（2）的制备-双炔失碳醇1.63 g（0.005mol）和氯乙酸2.40 g（0

6、.025 mol）溶于50 ml干燥的二氯甲烷中，冰冷却下加入DCC 5.3 g（0.025 mol），DMAP 50 mg，析出白色沉淀，室温搅拌反应7小时，TLC检查显示反应产物为一单点。停止反应，过滤，滤液用饱和的碳酸氢钠溶液洗至无气泡产生，再水洗至中性，无水硫酸钠干燥过夜，回收溶剂，残余固体用乙醇重结晶，得白色针状结晶（2）1.65 g，mp：143145（文献值145146）；收率68.75%。1.3-双炔失碳-2，17-双（-哌嗪基）-乙酰酯（3）的制备-双炔失碳-2，17-双氯乙酸酯（2）0.96 g（2 mmol）溶于40 ml丙酮中，加入六水哌嗪7.80 g（40 mol），

7、回流反应30分钟，TLC检查显示原料已作用完毕。反应液放冷，滤出过量哌嗪，回收丙酮，残余物倒入20 ml水中，析出白色固体，抽滤，水洗，干燥，得粗品1.10 g，硅胶柱层析，得白色固体（3）1.01 g，mp：154155（Dec），收率：87.07%（文献值mp 160162，收率 48.3%）。1.417-羟基-A-失碳-5-雄甾-2-酮（4）的制备17-羟基-2，3-断-5(-雄甾-17-酮-2，3-二羧酸3.35 g（0.01 mol）溶于20 mol新蒸的醋酐中加入无水醋酸钠0.75 g，升温至145150回流反应5小时，先常压蒸出醋酐，再减压蒸至无馏出物为止，然后加入乙醇30 ml

8、，用氢氧化钠溶液调pH10，回流水解，减压蒸出大部分乙醇，静置冷却，结晶，抽滤，水洗至中性，干燥，得白色结晶（4）2.48 g，mp 193195，收率89.7%（文献值mp 191193，收率76.6%）*国家自然科学基金资助项目(编号 39430120)*联系人作者简介：张大永(1966-)，男，硕士学位，现从事技术管理工作。张大永（华西医科大学药学院，四川 成都 610041）徐鸣夏（华西医科大学药学院，四川 成都 610041）郑虎（华西医科大学药学院，四川 成都 610041）参考文献1，郑虎，翁玲玲.可用作带有雌激素结构的骨靶向药物的化合物P.中国专利，1997，ZL94111687.52，Zheng H,Weng LL.Bone resorption inhibition osteogenesis promotion pharmaceutical composition J.USP569854