细菌耐药性及其防控中的哲学思维

1、细菌耐药性及其防控中的哲学思维楚丽雅（宝鸡职业技术学院医学分院，陕西 宝鸡 721013）【摘要】细菌对抗菌药物的耐药性已对感染性疾病的治疗构成严重威胁。抗菌药物的应用和研发与细菌耐药机制的发展互为因果且相互促进，理性认识细菌耐药性产生的原因和机制，并在其防控中进行哲学思维是提高感染性疾病的治愈率的根本所在。【关键词】耐药性；机制；防控；理性认识；哲学思维Bacterial resistance to antibiotics and its prevention and control of the philosophical thinkingCHU Li-ya(Baoji Vocationa

2、l and Technical College Medical School, Shaanxi Baoji 721013,China)Abstract：Bacterial resistance to antimicrobial drugs has been the treatment of infectious diseases pose a serious threat. Antimicrobial drug application and R & D and the development of bacterial resistance mechanisms interact wi

3、th each other and promote each other, rational understanding of the causes of bacterial resistance and mechanisms for the prevention and control carried out in their philosophical thinking is to improve the cure rate of infectious diseases, the fundamental lies.Key words：Drug resistance; mechanisms;

4、 prevention and control; rational knowledge; Philosophical Thinking抗菌药物在世界处方药市场消费中名列第二位，对控制、预防和治疗各种感染性疾病和围术期感染起到了重要作用【1】。然而随着抗菌药物的不断发展与应用，病原菌对抗菌药物的耐药性也不断增加【2】。细菌耐药性的出现和耐药细菌的感染常使经验性治疗难以奏效【3】。只有理性认识耐药性产生的原因和机制，在其防控中进行辨证思考，才能经济、安全、有效地控制感染性疾病。1 细菌耐药性产生的哲学根源细菌对抗菌药物的耐药性是自然界的抗生现象，每种抗菌药物耐药迟早都会出现，这是自然界的普遍规律【

5、4】。细菌接触到抗菌药物后，出于微生物本能的抗生现象，对环境中有害于本身生存的药物，就会采用各种方法加以对抗，以期消灭敌人保护自己，必然会对所接触过的抗菌药物产生耐药性。此外，抗菌药物使用和细菌耐药性也是一对矛盾，对立统一于感染性疾病的治疗之中，矛盾的斗争性促使事物的发展。人类为了控制耐药菌引起的感染，必须不断研发新的抗菌药物，然而在不断更新的抗菌药物的诱导下细菌针锋相对地发展其耐药机制。2 细菌耐药性产生的理性认识2.1 细菌耐药性产生的原因事物的发展变化都是内因和外因的统一，外因是事物存在和变化发展的必要条件。细菌耐药性产生的外因主要是抗菌药物的广泛应用和不合理应用。我国抗生素的使用率竟通

6、常高达75%。抗菌药物的广泛应用和不合理应用在一定程度上与医患双方缺乏哲学思维有关。随着病原微生物的不断变异、耐药菌株的出现及抗生素的滥用，感染性疾病的治疗出现了新的问题【5】。2.1.1医务人员对抗菌药物的广泛应用和不合理应用主要表现在以下几个方面：仅凭经验或推测用药，很少进行药物敏感试验和细菌耐药性监测，把抗生素当成预防和治疗感染的常规用药，甚至误作退烧药物，最终导致耐药。显然是主观主义和“经验论”使然；没有做到具体问题具体分析，盲目选用广谱抗菌药物而致耐药；没有辩证对待共性和个性的关系，合理化用药个体化不强；医德缺陷，被药品中间商较高的回扣所引诱滥用抗生素；静脉输液、换瓣、介入治疗等是临

7、床治疗的有效手段，但任何事物都具有两面性，静脉导管、人工瓣膜等却为更易导致耐药性产生的机会性致病菌提供入侵机体的通道。2.1.1患方对抗菌药物的盲目使用和不依从性主要表现在以下几个方面：自行采购和随意使用抗生素，甚至无病用药，盲目崇拜贵重药和进口药，这种唯心的主观主义的错误必然导致抗生素的滥用和细菌耐药性的产生；不在医师指导下正确服用药物，不足疗程，不注意剂量等，这些不依从性是抗生素合理应用的主要主要障碍之一【6】。2.2 细菌耐药机制是耐药产生的内因，也是耐药的本质内因是事物发展变化的根据，耐药机制是细菌耐药的内因。在医疗实践中，医务人员不仅要通过耐药监测及时发现细菌耐药现象，还必须通晓其耐

8、药机制，并以哲学的视角审视它，才能对其形成理性认识，以期指导临床抗菌药物的正确使用和有效防控耐药。任何事物都是现象和本质的统一体，必须透过现象看本质，耐药机制是耐药产生的本质。2.1.1 药物结构的破坏、药物靶位结构的改变和渗透屏障的形成导致细菌耐药。细菌可通过产生灭活酶或修饰酶导致抗生素的构效关系丧失而产生耐药性；细菌体内药物作用靶位结构的改变使抗菌药物难以发挥抗菌作用；细菌细胞膜渗透性改变形成的渗透屏障使抗菌药物无法进入细菌体内。这些结构的改变其实属于量变，细菌耐药是在量变与质变的相互转化中产生的。产生灭活酶或修饰酶是引起细菌耐药性的最重要机制。细菌产生的灭活酶或修饰酶主要有

9、：-内酰胺酶、氨基糖苷修饰酶、乙酰转移酶CAT、核苷酸转移酶、酯酶等【7】。-内酰胺酶是大多数致病菌对-内酰胺类抗生素产生耐药性的主要机制，主要通过水解或非水解方式破坏-内酰胺环导致抗生素失活【8】。主要分为青霉素酶、金属酶、头孢菌素酶（AmpC酶）和超广谱-内酰胺酶（ESWL）【9】，所有的-内酰胺酶都可打开常见的青霉素类、头孢菌素类、碳青霉素类和单环类中的-内酰胺的四元环【10】。氨基糖苷类修饰酶是细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药的主要机制，主要催化氨基糖苷类药物氨基或羟基的共价修饰，使氨基糖苷类药物与核糖体的结合减少，促进药物摄取的EDP-也被阻断而产生耐药性【11】，主要有N-乙酰转移酶

10、（AAC）、O-磷酸化转移酶（APH）、O-核苷转移酶（ANT）等，能分别将氨基糖苷类抗生素的游离氨基乙酰化、游离羟基磷酸化或核苷化。细菌体内药物作用靶位结构的改变在细菌耐药中普遍存在由于抗生素作用的靶位（如核糖体、核蛋白）发生突变或被细菌产生的某种酶修饰而使抗菌药物失去作用，以及抗生素的作用靶位结构改变而使之与抗生素的亲和力下降而产生耐药。例如：-内酰胺类抗菌药物的作用靶位是青霉素结合蛋白（PBP）。PBP是一组位于细胞内膜具有催化作用的酶（转肽酶、羧肽酶和内肽酶），参与细菌壁的合成、形态维持和糖肽结构调整等功能。由PBP的改变而引起的耐药细菌主要有葡萄球菌、肺炎链球菌以及铜绿

11、假单胞菌、流感嗜血菌、淋病奈瑟菌等。PBP的改变包括：数量改变或缺失；与药物的亲和力下降；细菌产生缓慢结合的PBP；诱导性PBP的出现【12】。细菌细胞膜渗透性改变使抗菌药物无法进入细菌体内由于细菌细胞壁的障碍或细胞膜通透性的改变【14】，形成一道渗透屏障，使抗生素无法进入细胞内到达作用靶位而发挥抗菌效能，主要见于G菌。G菌细胞壁粘肽层外面有一类脂双层组成的外膜，其外层由紧密排列的碳氮分子组成的脂多糖阻碍了疏水性抗菌药物进入菌体内，抗菌药物的分子越大、疏水性越强，则越不容易通过细菌外膜而使细菌获得耐药；外膜上存在多种孔蛋白，它们形成特异性通道或非特异性通道，作为营养物质和亲水性抗

12、菌药物的通道，细菌可因发生突变失去某种特异孔蛋白后而产生耐药性，如结核杆菌蛋白酶体的突变影响其耐药性，细菌也由于外膜非特异性孔蛋白的缺失使药物不易通过而产生耐药性，如绿脓杆菌对多种抗生素的耐药性。2.1.2 细菌体内的药量未能达到发挥药理作用的“度”。量变和质变是对立统一关系，量变只有超越度才能引起质变。例如，主动外排使细菌体内药量减少导致药物不能发挥抗菌作用。主动外排系统广泛存在于G+菌、G菌、真菌及哺乳类细胞中，是细菌细胞膜上的一类蛋白质在能量支持下，将药物选择性或非选择性地排出细胞，使抗菌药物在细菌体内减少，从而获得耐药性【13】。细菌对四环素类、糖肽类和喹诺酮类抗生素耐药都存在这种机制

13、。2.2.3 耐药机制的系统性和联系性某些细菌的耐药机制或某种药物的耐药机制绝不是单一的，而是通过多种耐药机制或多种途径产生协同耐药，如果不以系统论或普遍联系的观点看待，细菌耐药问题则不可能根本解决。细菌生物被膜的形成从多途径产生耐药细菌生物被膜（BF）是细菌生长过程中为适应生存环境而吸附于惰性或活性材料表面形成的一种与浮游细胞相对应的生长方式【15】。BF易在医疗留置的导管、人工组织器官等管壁表面或坏死组织上形成，也可在心内膜等活组织上形成，病变部位细菌耐药性极强。BF可通过以下途径产生耐药：BF可减少抗菌药物渗透；吸附抗菌药物修饰酶，促进抗菌药物的水解；BF下细胞代谢低下，对

14、抗菌药物不敏感；BF的存在阻止了机体对细菌的免疫力，产生免疫逃逸现象，减弱机体免疫与抗菌药物的协同杀菌作用。细菌改变代谢途径从角度产生耐药例如，细菌对磺胺药的耐药是由于PABA产生增多【16】，PABA对药物有拮抗作用，或产生对磺胺药低亲和性二氢叶酸合成酶，或直接利用周围环境中的叶酸而产生耐药性。多种不同的机制相互作用各种耐药机制并不是相互孤立存在的，而是两个或更多种不同的机制相互作用决定一种细菌对一种抗菌药物的耐药水平。例如，淋病奈瑟菌对青霉素已普遍、高度耐药，耐药机制有质粒和染色体介导两种机制，质粒介导的耐药机制为灭活酶-内酰胺酶的产生，染色体介导耐药机制包括细

15、胞膜通透性改变、青霉素结合蛋白的改变、外排系统的作用等。多重耐药细菌间遗传物质的垂直转移和结合、转化、转导等水平转移使原本已耐药的菌株获得一种或几种不同的耐药性，即多重耐药（MDR）。例如，结核分枝杆菌不仅对单药耐药，而且对多种药物通过染色体介导产生耐药性，称为多重耐药结核分枝杆菌（MDR-TB），MDR-TB是导致当前结核病疫情回升的主要原因之一。MDR-TB通过embB基因突变对乙胺丁醇耐药、通过rpoB基因突变对利福平耐药、通过katG、inhA基因突变对异烟肼耐药、通过rpsL基因突变对链霉素耐药、通过pncA基因突变对吡嗪酰胺耐药。3 细菌耐药防控中的哲学思维3.1 合

16、理使用抗菌药物是细菌耐药防控的重点细菌耐药性发生、发展的主要外因是抗菌药物的广泛应用，特别是不合理应用，涉及医生、患者和社会等多方面因素，其中医生滥用抗菌药物是最重要的。“重点论”要求我们在认识和实践上要坚持分清主次，抓重点，抓主干。因此，细菌耐药防控的重点在于医方，主要策略有：坚持具体问题具体分析，严格按抗菌药物的适应证合理用药，从而减少原发突变菌株的产生；根据最优化原则，控制感染和规范应用抗菌药物相结合，正确应用抗菌药物也必须考虑作用机制、病原菌、合适的剂量和到达感染部位的渗透能力等。例如，时间依赖性杀菌药如-内酰胺类抗生素和万古霉素等只有药物浓度超过病原菌的最低抑菌浓度（MIC）时才能杀

17、灭细菌，当细菌长时间处于耐药变异选择窗（细菌变异浓度与MIC之间）就容易产生耐药性；采取适当的措施阻断耐药基因在细菌间的传播而控制MDR；根据本地区、本医院的细菌耐药监测信息，对生命受到威胁的感染病人迅速开始经验性治疗，但不能片面夸大经验的作用，更不能把局部经验当作普遍真理，当病人情况好转或病原菌明确后停止治疗或改用窄谱抗菌药物的目的性治疗；细菌耐药存在地区差异性，应了解和监测本地区G+菌、G菌的流行趋势和易感性，按照本地区、本医院的细菌耐药的特殊性选择抗菌药物；抗菌药物的循环应用可明显降低与感染相关的病死率及院内感染的发生率【17】，在预先确定的时间内对病人应用某一抗菌药物，在另一段时间内对

18、相同指证的病人采用另一种抗菌药物；联合用药能够充分发挥抗菌药物的协同作用，增强疗效，延迟或减少耐药菌的出现，故根据各种药物的不同耐药机制及药物的不同作用机制合理选择联合用药。3.2 建立细菌耐药监测网是细菌耐药防控的前提认识事物矛盾特殊性是科学认识的基础和正确解决矛盾的前提。由于各国、各地区的抗菌药物的生产能力和应用管理水平存在差异，抗菌药物的使用习惯也各不相同，造成了细菌耐药的国家间差别和地区间差别。重视差别的存在，广泛开展地区性细菌耐药流行病学调查，深入了解本国、本地区的临床常见致病菌的耐药性，对于尽早进行针对性的经验性治疗，合理选择抗菌药物，改善感染性疾病的疗效具有重要意义【18】。例如

19、，肺炎链球菌是社区获得性肺炎最主要的致病菌之一，但我国肺炎链球菌对青霉素的耐药率处于较低水平，与欧洲地区接近，故青霉素和氨基青霉素等-内酰胺类抗生素仍应作为我国CAP治疗的一线药物；相反，我国肺炎链球菌对大环内酯类抗生素具有高耐药率，最近的调查结果显示，我国肺炎链球菌对红霉素的耐药率超过70%，而绝大多数欧美国家都低于40%。由于我国的细菌耐药监测工作仅局限于大城市和经济发达地区，中小城市和经济欠发达地区的医生常将大城市、大医院的细菌耐药监测结果作为经验性抗感染治疗的依据，忽视了地区间细菌耐药情况的差别，不仅无助于延缓本地区细菌耐药的发生，反而加速其发展。因此，有条件的医院均应建立自身的细菌耐

20、药监测体系和感染控制体系，对细菌的耐药谱及耐药机制进行监测，掌握本地区、本医院常见致病菌对抗菌药物的耐药性变迁，为临床选药提供参考。3.3 理论指导实践中的创新从理性认识到实践是认识过程中更为重要的一次飞跃，理论向实践转化的根本目的是改变事物的现存形式以满足人的需要。通过对细菌耐药性的理性认识，人们在实践中不断创新控制耐药的措施，包括：破坏耐药基因，切断传递途径，细菌耐药性可以是先天的或基因突变产生的，学者们已发现破坏耐药基因可使细菌恢复对抗菌药物的敏感性。但引起耐药菌的流行主要是外源性获得耐药，如带有耐药基因的质粒或转座子在细菌间传递。因此，对耐药细菌的感染尤其是MDR菌株感染，应注意严格执

21、行消毒隔离制度以防止院内耐药菌感染；研发新型抗菌药物，积极开发研制新的高效、低毒、广谱的抗菌药物是防治耐药性细菌感染的有效方法之一。例如，对产生灭活酶或修饰酶而导致的耐药，可开发新的稳定性高的药物和新的酶抑制剂；细菌BF相关感染防治策略，发现现用抗生素抗BF特性或发展新型抗生素；发展抗细菌粘附或聚集的生物材料；应用QS信号系统来抑制细菌致病因子表达以达到治疗目的【19】。参考文献【1】 王宪庆，肖艳，杨娇，等.抗生素不合理使用情况分析与对策J.中国现代药物应用，2009，3（11）：122-123.【2】 Yoneyama H. Katsumata R. Antibiotic resistan

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