对乙氨基酚生产工艺设计物料衡算

1、摘要31 合成工艺41.1 原料及产品物性41.1.1 对氨基苯酚4冰醋酸5活性炭6焦亚硫酸钠7对乙酰氨基酚81.2反应方程式81.3合成工艺92 生产操作过程及工艺条件102.1 工艺流程简图102.2 操作过程及工艺条件112.2.1 酰化工段113 工艺流程与区域划分143.1 工艺流程简图与质控要点143.2 生产环境洁净区域划分153.3车间布置154.物料衡算174.1 酰化反应罐的物料衡算174.2酸洗离心机的物料衡算184.3水洗离心机的物料衡算195 能量衡算205.1 反应罐能量衡算205.1.1 比热容的计算205.1.2 能量衡算226 主要工艺设备计算256.1工艺设

2、备选型原则256.2工艺设备计算256.2.1酰化反应结晶罐257 主要设备选型267.1 工艺设备选型原则267.2 工艺设备选型26设备一览表268 车间布置278.1 布置说明278.2 布置原则278.3 车间布置27摘要对乙酰氨基酚是解热镇痛抗炎药中最常用的药物。本设计研究了对乙酰氨基酚的合成工艺、合成原料、产品物性及生产条件，介绍了对乙酰氨基酚的药理作用、鉴别和含量测定的方法。并结合GMP认证的标准进行了对乙酰氨基酚车间设计和改造。关键词对乙酰氨基酚，工艺设计，车间设计1 合成工艺1.1 原料及产品物性1.2反应方程式1.3合成工艺对氨基苯酚和冰醋酸，经配料锅配料后，加入酰化釜，酰

3、化，得到湿的对乙酰氨基酚粗品。2 生产操作过程及工艺条件2.1 工艺流程简图2.2 操作过程及工艺条件2.2.1 酰化工段1.酰化配料(1) 酰化反应的原料配比对氨基苯酚1225±30kg(折干)；冰醋酸1150±50kg；稀醋酸1600±50L(2)酸洗离心的原料配比对氨基苯酚1225±30kg(折干)；冰醋酸1150±50kg；稀醋酸2400±50L(3)水洗离心的原料配比外循环料1980±20kg(湿)；稀醋酸1500±10L(4)总酸度计算公式如下：总酸度=注：V1-代表滴定后滴定液的摩尔体积 单位ml；V

4、2-代表滴定前滴定液的摩尔体积 单位ml；C-代表NaOH标准液的摩尔浓度 单位mol/L；W-样品质量 单位g；40为NaOH的摩尔质量 量纲为g/mol。 酸母液和冰醋酸或稀醋酸和冰醋酸在反应罐内混合均匀后，取样，用1ml移液管移取样液至锥形瓶内，加少许纯化水稀释，若为母液的混合物，用一定摩尔浓度（1ml/L）得NaOH标准溶液滴定，滴定至变蓝色，即为滴定终点；若为稀醋酸的混合物，则须在滴定前滴加酚酞指示剂，用一定摩尔浓度（1ml/L）的 NaOH标准溶液滴定，滴定至变红色，即为滴定终点、以上配料操作必须有复审者，且(1)和(2)项的配料操作，只有在测出总酸度大于或等于65%得情况下，再投

5、入对氨基苯酚。否则应补加冰醋酸至要求的酸度。配料比例及总酸度为监控点，每一批必须复核、检测。2.酰化反应排出酰化反应罐夹层内的存水，蒸汽加热，升温，至有酸气冒出，调节蒸汽压力，控制蒸酸速度。(1)对于稀酸料和粗品来说，1-3小时，蒸酸速度在40-60L/半小时。温度不高于117；4-6小时，保持反应罐内小沸腾，蒸酸速度在60-90L/半小时，温度不高于112；6小时候，逐渐加大蒸汽压力，加快蒸酸速度，控制在120L/半小时之内；反应接近终点时，蒸酸速度60L/半小时，温度迅速上升，稀酸投料终点温度为130-136，粗品为135-140.夹层蒸汽压力控制：稀酸料为0.32-0.36Mpa，母液套

6、用为：0.35-0.40Mpa。整个反应过程约需11-13小时，蒸酸总量在1600-2500L之间。(2)对于酸处理外循环料来说，蒸酸速度控制在80L/半小时，蒸酸控制在860-940L之间，蒸酸过程约需6-8小时。上述过程中所提到的控制项目均为控制点。反应过程中，随时调节至标准要求。3.酰化结晶酰化反应或蒸酸结束后，根据套用次数和反应罐内物料液面的高低，加入一定数量的降温酸降温。降温酸数量如下：(1) 稀酸料加降温酸量为800-880L/罐；(2) 粗品加降温酸量为600-1000L/罐；(3) 酸处理外循环料加降温酸量280-320L/罐；(4) 酰化反应结晶罐内加入降温酸后，当酰化反应结

7、晶罐内温度基本不降时，小开降温水阀门降温；当温度降为75-85，全开降温水，加速降温；当温度降温25-35时，降温结晶结束，整个降温过程需要4-8小时。此过程中，降温速度要控制好，使产生的晶体晶形好。4.酰化离心 酰化离心前确认降温结晶结束，确认离心机及料位探测器工作正常，做好准备工作。(1) 粗品和稀酸料的离心分离:按规程开动离心机，放入欲离心料液进行离心。离心分离母液和固体物料后，用稀醋酸冲洗物料，按规定时间冲洗置换物料中的母液。再用去离子水冲洗，按规定时间冲洗置换物料中的稀醋酸。然后按规定时间继续甩滤后停机出料。酸洗后的液体和母液共用回收后套用，水洗的液体为废液，送往污水处理站处理。每吨

8、湿粗品得酸洗用量为340-584L，水洗用量为523-800L。所得物料在检测水分和对氨基苯酚含量，水分控制在8.0%以内，对氨基苯酚含量不大于50ppm，并进行物料衡算。每批稀酸投料折干后得重量范围为：1300-1500kg(折干)，母液套用粗品为：1480-1760L。母液套用次数最高为8次。(2) 酸处理外循环料：按规程开动离心机，离心机内放入物料后，离心分离液体和固体，按规定冲洗量的稀醋酸冲洗固体物料，所得液体回收利用；再用去离子水按规定冲洗量得去离子水冲洗，按规定时间继续甩滤1-2分钟后停机出料。水洗的液体为废液，送往污水处理站。每吨湿酸处理外循环了的酸洗用量为475-725L，水洗

9、用量为1125-1625L。所得物料要检测水分和对氨基苯酚含量，水分控制在10.0%以内，对氨基苯酚含量不大于50ppm，并进行物料衡算。酸处理外循环料每批折干后1300-1500kg(折干)，回收母液1100-1200L。离心过程中，稀醋酸冲洗和去离子水冲洗都要均匀充分、彻底，保证杂志不带到物料中去。所得物料得水分要控制在范围以内，以保证物料的稳定。对乙酰氨基酚的工艺流程酰化工段（1）对于稀酸料和粗品来说，第13小时，蒸酸速度在4060L/半小时，温度不高于117；第：稀酸料为0.320.36MPa，母液套用为：0.350.40MPa。整个反应过程约为1113小时，蒸酸总量在640800L之

10、间。按规程开动离心机，放入欲离心料液进行离心。离心分离母液和固体物料后，用稀醋酸冲洗物料，按规定时间冲洗置换物料中的母液。再用去离子水冲洗，按规定时间冲洗置换物料中的稀醋酸。然后按规定时间继续甩滤后停机出料。酸洗后的液体和母液共用回收后套用，水洗的液体为废液，送往污水处理站处理。每吨湿粗品得酸洗用量为340-584L，水洗用量为523-800L。所得物料在检测水分和对氨基苯酚含量，水分控制在8.0%以内，对氨基苯酚含量不大于50ppm，并进行物料衡算。每批稀酸投料折干后得重量范围为：520-600kg(折干)，母液套用粗品为：592-704L。母液套用次数最高为4次。(2) 对于酸处理外循环料

11、来说，蒸酸速度控制在80L/半小时，蒸酸控制在344-376L之间，蒸酸过程约需3-4小时。按规程开动离心机，离心机内放入物料后，离心分离液体和固体，按规定冲洗量的稀醋酸冲洗固体物料，所得液体回收利用；再用去离子水按规定冲洗量得去离子水冲洗，按规定时间继续甩滤1-2分钟后停机出料。水洗的液体为废液，送往污水处理站。每吨湿酸处理外循环了的酸洗用量为475-725L，水洗用量为1125-1625L。所得物料要检测水分和对氨基苯酚含量，水分控制在10.0%以内，对氨基苯酚含量不大于50ppm，并进行物料衡算。酸处理外循环料每批折干后520-600kg(折干)，回收母液440-480L。精制离心后的湿

12、对乙酰氨基酚进入振动流化床干燥机内。并调节振动流化床干燥机的热气通风量，使物料被烘干。干燥温度：80-100；进料速度不能超过起上限(50kg/min)。干燥后的物料在经过冷风冷却降温至50±10，振动流化床干燥机出完料后，进行物料收率计算，本工序收率应不低于95%。干燥并降温的物料经测试合格后(按ZL/SOP/ZK/00500取样，用快速水分测定仪测其水分，水分小于0.5%)，方可真空输送到二维混合机内混合。干燥并降温的物料经测试合格后真空输送到二维混合机内混合，达到要求批量并在不超过规定装料量800-2160kg的情况下，混合15-20min，停止出料。3 工艺流程与区域划分3.

13、1 工艺流程简图与质控要点图1 工艺流程图3.2 生产环境洁净区域划分本车间的生产环境洁净区域包括精制结晶区、精制离心区域、烘干区域、混合区域、粉碎区域、待验区、套袋区、缓冲区及更衣区，其均为洁净区，洁净级别为10万级。与生产有关的其他区域为非洁净区。详见CAD附图3.3车间布置车间布置包括生产部分、辅助生产部分和行政生活一部分，对于生产车间平面布置的改进是改进的重点。以下是GMP对洁净区布置的要求1。 一般规范在工艺流程协调满足工艺条件的前提下，为提高净化效果、节能，对洁净室（区）的布置有如下要求：(1) 空气洁净度高的洁净室（区）宜设置在人员最少达到的地方，并宜靠近空调机房。(2) 不同空

14、气洁净度的洁净室（区）宜按空气洁净度级别高低由里及外布置静压差为5Pa，洁净室与室外大气的静压差大于10Pa。(3) 空气洁净度等级相同的洁净室(区)宜相对集中。(4) 不同洁净度等级的房间相联系，应有放置污染的措施。我国GMP（1998年修订）附录规定了药品生产洁净室（区）的空气洁净度划分四个级别：如表1表1 空气洁净室级别洁净度级别尘粒最大允许度（个/m3）微生物最大允许度0.5m 5m浮游菌（个/m3）沉降菌（个/m3）100级350005110000级350002001003100000级350000200020010300000级10500000600015 物料存放区域及生产辅助用

15、室的布置(1).洁净厂房内应设置与生产规模相适应的辅助原料、半成品、成品存放区域，宜尽可能靠近与其相联系的生产区域，以减少过程中的混杂与污染；存放区域内宜设置待验区合格品区，或采取能够有效控制物料待验、合格状态的措施，不合格品必须设置专用存放。(2).取样室宜设置在仓储区，取样环境的空气洁净度等级同初次使用该物料的洁净室（区）。(3).称量室应放置在洁净室（区），空气洁净度等级同初次使用该物料的洁净室（区）。(4).备料室宜靠近称量室，其空气洁净度等级同初次使用该物料的洁净室（区）。(5).洁净工具洗涤、存放室，宜设置在洁净区域外；如需设在洁净室（区）内 ，其空气洁净等级英语本区域相同，并有防

16、水污染的措施。(6).维修保养室可设在洁净室（区）外。 安全出口及安全措施的布置 国家标准GBJ16-87建筑设计防火规范规定厂房安全出口的数目不应少于两个。对制药企业来说，洁净厂房每一生产层或每一洁净区安全出口数目除了符合国家标准GBJ16-87的规定外，安全出口的设置应满足疏散距离的要求。人员进入空气洁净度100级、10000级生产区的净化路线不得作为安全出口使用。安全疏散门应向疏散方向开启，且不得采用吊门、转门、推拉门及电控自动门；在防爆要求的洁净室依靠外墙布置，当不能靠外墙时，应考虑向屋外泄爆，并应有足够的泄压面积。4.物料衡算计算依据：年产量：4000吨年工作日：300天日产量：13

17、.33吨收率：85.97%对乙酰氨基酚分子量/对氨基苯酚分子量=151.16/109.10=1.3855对乙酰氨基酚收率=对乙酰氨基酚产量/（对氨基苯酚/1.3855）×100%物料计算以日产量为基准。4.1 酰化反应罐的物料衡算年产量为5000吨，一年按300个工作日计算，可得出日产量为： 5000吨/300天=16666.67/天因为此物料衡算时以鲁安药业为模型，在此基础上进行扩建和改造，所以改造后产品的收率仍为改造前的收率，即85.97%。又因为：产品收率=对乙酰氨基酚产量/对氨基苯酚/1.3855=85.97%则对氨基苯酚投料量=16666.67/（0.8597×1

18、.3855）=13992.5根据对乙酰氨基酚生产设计的经验公式：对氨基苯酚投料量=（冰醋酸×含量）/0.890.91=13992.5此物料衡算中运用经验常熟0.90；并且冰醋酸含量为98%；则投入冰醋酸量=13992.5×0.90/0.98=12850.255根据山东鲁安药业的参考公式，可得： 总投料量：母液量=1:1因为总投料量=对氨基苯酚+冰醋酸=13992.5+12850.255=26842.755由此的投入反应罐母液量为26842.755/1=26842.755综合以上计算，得：进料：对氨基苯酚投料量=16666.67/（0.8597×1.3855）=13

19、992.5冰醋酸投料量=13992.5×0.90/0.98=12850.255进料：进入反应罐的母液量26842.755/1=26842.755出料：此工艺过程可近似不考虑损耗，即完全出料：即出料=对氨基苯酚投料量+冰醋酸投料量+投入反应罐的母液量 =13992.5+12850.255+26842.755 =53685.51完全进入离心机中的进料4.2酸洗离心机的物料衡算根据稀醋酸的浓度、渗滤槽中剩余母液的粘度和质量，确定酸洗工艺过程中加入醋酸的质量，因为本设计采用的醋酸浓度为40%，又根据经验公式：HAC/对乙酰氨基酚溶液=1：7.67所以确定投入稀醋酸量=对乙酰氨基酚溶液/7.6

20、7=53685.51/7.67 =6999.415根据酸洗离心机的酸洗能力和物品的粘度得出经验离心率为66.98%，所以离心出来的母液=总投料量×66.98% =（6999.415+53685.51）×66.98% =40646.763，进入回收工艺。以此计算出: 湿品对乙酰氨基酚=总投料量-离心出来的母液 =（6999.415+53685.51）-40646.763 =20038.162 综合以上计算，得： 进料：来自于酰化反应罐的出料 对乙酰氨基酚溶液=53685.51进料： 投入稀醋酸量=对乙酰氨基酚溶液/7.67=53685.51/7.67=6999.415出料：湿

21、品对乙酰氨基酚=总投料量-离心出来的母液 =（6999.415+53685.51）-40646.763=20038.162进入水洗离心工艺进料，并且要保证湿品中HAC含量2.5%，本设计计算时取2.5%。出料：离心出来的母液=总投料量×66.98% =（6999.415+53685.51）×66.98% =40646.7634.3水洗离心机的物料衡算根据湿品中含醋酸量和湿品对乙酰氨基酚的纯净度，投入洗剂水与ASP的比例=7：10，所以洗剂水量=湿品对乙酰氨基酚×7/10=20038.162×7/10=14026.7134又根据离心机的脱水能力，经验值为4

22、2%，所以 脱水量=总投料量×42%=（20038.162+14026.7134）×42%=14307.248并且要保证湿品中含水量应3%，本次设计计算中采用3%。由于设备的原因造成洗涤过程中有损耗，一般为0.65%0.70%，本次设计取值为：0.685%，所以可确定：损耗量=（20038.162+14026.7134）×0.685%=233.344以此得出粗品对乙酰氨基酚=总投料量-损耗-量脱水量 =（20038.162+14026.7134）-233.344-14307.248 = 19524.2834,进入精制脱色工艺进料综合以上计算，得：进料：来自于酸洗离

23、心出料，湿品对乙酰氨基酚=20038.162进料：洗剂水量=湿品对乙酰氨基酚×7/10=20038.162×7/10=14026.7134出料：出粗品对乙酰氨基酚=总投料量-损耗-量脱水量 =（20038.162+14026.7134）-233.344-14307.248 = 19524.2834出料：脱水量=总投料量×42% =（20038.162+14026.7134）×42%=14307.248 5 能量衡算5.1 反应罐能量衡算图8反应罐能量衡算可表示如下： Q1+Q2+Q3=Q4+Q5+Q6Q1-对氨基苯酚和冰醋酸带入设备的热量KJ;Q2-加热

24、剂水蒸汽传给物料的热量KJ;Q3-过程反应热KJ;Q4-生成对乙酰氨基酚带走的热量KJ;Q5-加热剂水蒸汽带走的热量KJ;Q6-设备向环境散失的热量KJ;t1-对氨基苯酚和冰醋酸带入设备的温度, t1=20。t2-加热剂水蒸汽的进入温度, t2=140。t3-最终反应罐中温度, t3=130。t4-物料流出时的温度, t4=130。t5-加热剂水蒸汽流出时的温度, t5=130。5.1.1 比热容的计算（一）经化学基础数据手册可查得乙酸与醋酐的比热容，见下表。（二）ASP与SA比热容的计算大多数液体的比热容在1.72.5KJ/（·）之间，少数液体例外，如液氨与水的比热容比较大，在4左

25、右；而汞和液体金属的比热容较小。液体比热容一般与压强无关，随温度上升而稍有增大。作为水溶液比热容的近似计算，可先求出固体的比热容，再按下式计算 C=Cs×n+(1-n)式中 C-水溶液中的比热容KJ/（·）。 Cs-固体的比热容KJ/（·）。 n-水溶液中固体的质量分数。对于绝大多数有机化合物，其比热容可利用下表求得。先根据化合物的分子结构，将各种集团结构的摩尔热容数值加和，求出摩尔热容，再由化合物的分子量换成比热容。表1 基团结构摩尔热容J/(mol·) 基团温度C6H5-NH2-NH-CO-OH-CH320116.3661.6951.1043.344

26、1.9041.36130143.66-47.3282.5851.62所以ASP的比热容=(C6H5-)+(-NH2)+(-NH-)+(-CO)+(-OH)+(-CH3)/151.16AS的比热容=(C6H5-)+(-NH2)+(-OH)/109.10经以上式子可求得所需比热容KJ/（·）。对氨基酚比热容20 =（116.36+61.69+41.90）/109.10=2.02130=(143.66+82.58)/109.10=2.07对乙酰氨基酚比热容20 =（116.36+51.10+43.34+41.36+41.90）/151.16=1.95130=(143.66+47.32+82

27、.58+51.62)/151.16=2.15冰醋酸比热容20 =（43.34+41.90+41.36）/60=2.11130=(43.34+82.58+51.62)/60=3.03表2 所需比热容温度名称20130冰醋酸对乙酰氨基酚对氨基酚2.111.952.023.032.152.075.1.2 能量衡算1. Q1与Q4Q1与Q4均可用下式计算Q1（Q4）=mct KJ;式中m-输入（输出）设备的物料质量； c-物料的平均比热容KJ/（·）； t-物料的温度；利用（1）Q1=mct =12850.255×2.11KJ/·+13992.5×2.02 KJ

28、/·× 20 =1.11×KJ Q4=16666.673×2.15 KJ/·× 130 =4.66×KJ2. Q2与Q5Q2与Q5均可用下式计算Q2(Q5) =mct KJ;式中m-水的重量； c-水蒸汽比热容KJ/·； t-温度；Q2=1000×15586.875/300天×4.2 KJ/·×140=30.55×KJQ5=10000×15586.875/300天×4.2 KJ/·×130=28.368×KJ3. Q

29、3Q3= =100054.4KJ/mol×151.6g/mol =8.23×KJ由Q1+Q2+Q3=Q4+Q5+Q6所以Q6=Q1+Q2+Q3-Q4-Q5 = 1.11×KJ+30.55×105KJ+8.23×105KJ-4.66×105KJ-28.368×105KJ = 6.862×105KJ6 主要工艺设备计算6.1工艺设备选型原则1.为提高产品质量，节约投资，降低能耗，并满足GMP要求，工艺设备选用国内先进、成熟、可靠的设备，使建成后的生产装备达到国内先进水平。2.凡接触物料精、干、包岗位的容量和管件均选用不锈钢材料。3.设备选型为将来的阿司匹林扩产留有余地。6.2工艺设备计算 6.2.1酰化反应结晶罐根据物料计算，醋化反应总量为53685.51千克，物料比重为1.25，生产周期为24小时，醋化罐装料系数为0.86，拟选5000L酰化罐，则需设备台数为：N=53685.51/1.25/0.86/5000=9.988（台）故选用10台5000L酰化反应结晶罐能满足生产需要。7 主要设备选型7.1 工艺设备选型原则1.为提高产品质量，节约投资，降低能耗，并满足GMP要求，工艺设备选用国内外先进，成熟，可靠地设备，使建成后的是生产设备达到国内外先进水平。2.凡接触物料精、烘