第11章微型胶囊、包合物和固体分散体

1、微型胶囊一、概述1、概念系利用天然或合成的高分子材料(囊材)作为囊膜壁壳，将固态药物或液态药物(囊心物)包裹而成药库型微型胶囊，简称微囊。2、药物微囊化的应用特点（1）掩盖药物的不良气味及味道 （2）提高药物的稳定性 （3）防止药物在胃肠道失活 （4）防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 （5）使液态药物固态化便于应用与贮存 （6）减少复方药物的配伍变化 （7）制成缓释或控释药物 （8）使药物浓集于靶区 （9）可将活细胞或生物活性物质包囊 二、囊心物天然的高分子材料：（1）明胶 （2）阿拉伯胶 （3）海藻酸盐 （4）淀粉半合成高分子材料：（1）羧甲基纤维素盐 （2）邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP

2、) （3）乙基纤维素(EC) （4）羟丙基甲基纤维素(HPMC) （5）甲基纤维素(MC) 合成高分子材料：聚乙烯醇、聚碳酯、聚乙二醇、聚苯乙烯、聚酰胺、PVP、聚甲基丙烯酸甲酯以及聚甲基丙烯酸羟乙酯等。近年来，可生物降解并可生物吸收的材料受到普遍的重视并得到广泛的应用。如聚酯类、聚酯聚醚类、聚氨基酸类、聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物以及己内酯与丙交酯嵌段共聚物等，目前用于注射与植入，可在体内降解。三、药物微囊化方法 (一) 物理化学法单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变温度法和液中干燥法。 1. 单凝聚法 以一种高分子化合物为囊材，囊心物分散其中，然后加入凝聚剂，如乙醇、丙醇等强亲水性非电解

3、质或硫酸钠溶液、硫酸铵溶液等强亲水性电解质。由于囊材胶粒水合膜中的水与凝聚剂结合，致使体系中囊材的溶解度降低而凝聚形成微囊。2.复凝聚法 利用两种具有相反电荷的高分子材料为囊材，将囊心物分散(混悬或乳化)在囊材的水溶液中，在一定条件下，相反电荷的高分子互相交联形成复合囊材，溶解度降低，自溶液中凝聚析出而成囊。3. 溶剂-非溶剂法 在聚合物溶液中，加入一种对该聚合物不溶的液体(称非溶剂)，引起相分离而将药物包成微囊。4. 改变温度法无需加凝聚剂，而通过控制温度成囊。 5. 液中干燥法(in-liquid drying) 从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法称为液中干燥法，亦称乳化溶剂挥

4、发法。（二） 物理机械法 1. 喷雾干燥法 2. 喷雾冻凝法3. 空气悬浮法4. 多孔离心法（三） 化学法 1. 界面缩聚法2. 辐射化学法六、 微囊中药物的释放(一) 微囊中药物释放的机制 1. 透过囊壁扩散 2. 囊壁的溶解 3. 囊壁的消化降解 (二) 微囊药物释放速率及其影响因素 1. 微囊的粒径 2. 囊壁的厚度3.囊壁的物理化学性质4.药物的性质5.附加剂的影响6.微囊制备的工艺条件7.PH的影响8.溶出介质离子强度的影响七、微囊质量的评定 1. 微囊的形态与粒径2. 微囊的载药量与包封率3. 微囊药物的释放速率 4.微囊中药物的含量5.有害有机溶剂的限度检查最佳选择题17、微型胶

5、囊的特点不包括： A 可提高药物的稳定性 B 可掩盖药物的不良嗅味 C 可使液态药物固态化 D 能使药物迅速达到作用部位 E 减少药物的配伍变化 答案：D 4、以明胶为囊材用单凝聚法制备微囊时，常用的固化剂是： A 甲醛 B 硫酸钠 C 乙醇 D 丙酮 E 氯化钠 答案：A 19、可用于复凝聚法制备微囊的材料是： A 阿拉伯胶-琼脂 B 西黄芪胶-阿拉伯胶 C 阿拉伯胶-明胶 D 西黄芪胶-果胶 E 阿拉伯胶-羧甲基纤维素钠 答案：C 多项选择题82.微囊的特点有： A 减少药物的配伍变化B 使液体药物固态化 C 使药物与囊材形成分子胶囊 D 掩盖药物的不良嗅味E 提高药物的稳定性 答案：AB

6、DE 83.影响微囊中药物释放速度的因素包括： A 囊壁的厚度B 微囊的粒径 C 药物的性质 D 微囊的载药量E 囊壁的物理化学性质 答案：ABCE 配伍选择题A 明胶 B 乙基纤维素 C 聚乳酸 D -CYDE 枸橼酸 51 生物可降解合成高分子囊材 52 水不溶性半合成高分子囊材 答案 51 C 52 B A 单凝聚法 B 复凝聚法 C 溶剂-非溶剂法 D 改变温度法 E 液中干燥法 59 在高分子囊材（如明胶）溶液中加入凝胶剂，使囊材溶解度降低而凝聚并包裹药物成囊的方法 60 从乳浊液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法 答案 59 A 60 E 第二节 包合技术一、概述（一）含义 包

7、合物是一种分子被包藏在另一种分子空穴结构内具有独特形式的复合物，属于非键型络合物，又称为“分子胶囊”。环糊精包合技术特点· 增加难溶性药物的溶解度 · 提高药物稳定性 · 使液态药物粉末化 · 防止挥发性成分挥发 · 掩盖药物不良臭味，减少药物的副作用和刺激性 · 调节释药速率 · 提高生物利用度 二、包合材料环糊精环糊精是淀粉经“环糊精葡萄糖转位酶”作用后生成的610个葡萄糖分子的环状低聚多糖，以1，4糖甙键连接成环，有a、三种环状结构，分别由6、7、8个葡萄糖分子构成。环糊精衍生物水溶性环糊精衍生物1、烷基化：二甲基-C

8、YD ；三甲基-CYD2、羟烷基化： 疏水性环糊精衍生物 主要是乙基化-CYD三、包合物制备方法1、饱和水溶液法（重结晶或共沉淀法）2、研磨法3、超声波法4、冷冻干燥法5、喷雾干燥法七、包合物的验证方法（一）X射线衍射法（二）红外光谱法（三）热分析法（四）相溶解度法（五）核磁共振法（六）荧光光谱法最佳选择题18、包合物是由主分子和客分子构成的： A 溶剂化物 B 分子胶囊 C 共聚物 D 低共熔物 E 化合物 答案：B 18、下列关于-CD包合物优点的不正确表述是： A 增大药物的溶解度 B 提高药物的稳定性 C 使液体药物粉末化 D 使药物具有靶向性 E 提高药物的生物利用度 答案：D 多项

9、选择题83.包合物的制备方法包括： A 熔融法B 饱和水溶液法 C 研磨法 D 冷冻干燥法E 液中干燥法 答案：BCD 固体分散技术（solid dispersion）一、概述固体分散技术体系指采用一定的方法将难溶性药物高度分散在固体材料中的一种制药工艺技术。所采用的固体材料称为载体材料，药物在载体材料中的分散度可以达到分子、胶态、微晶或无定型状态。产物以固体形式存在的分散系统，称为固体分散体。主要特点：1.将难溶性药物分散在水溶性载体材料中，可增加其溶解度和溶解速率，达到速效高效的目的，提高药物的生物利用度。2.将药物分散于难溶性载体材料中，由于载体材料的网状骨架结构，有延缓药物释放速度的作

10、用。也可利用肠溶性载体材料，制备定位于肠道溶解释药的肠溶制剂。3.利用载体的包蔽作用，延缓药物的水解和氧化；掩盖药物的不良嗅味和刺激性；使液体药物固体化等。二、载体材料（一）水溶性载体材料1聚乙二醇类（PEG） PEG4000和PEG6000最为常用。2聚维酮类 PVP 3表面活性剂类 如泊洛沙姆(poloxamer)， 4有机酸类 枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸等5糖类与醇类 右旋糖酐、半乳糖及蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。6其它亲水性材料 亲水性聚合物，如改性淀粉、微晶纤维素、淀粉、低粘度HPMC、胃溶性聚丙烯酸树脂以及微粉硅胶。（二）难溶性载体材料1、乙基纤维素EC2、聚丙烯酸

11、树脂类 Eudragit E、 Eudragit RL和Eudragit RS等， 3脂质类 胆固醇、-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等， （三）肠溶性载体材料1、纤维素类 羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）2、聚丙烯酸树脂类 Eudraigt L和 Eudragit S ，前者相当于国内II号聚丙烯酸树脂，在PH6以上的微碱性介质中溶解。后者相当于国内III号聚丙烯酸树脂。三、固体分散体的类型（一）简单低共溶混合物药物 以微晶形式存在 （二）固体溶液 药物以分子状态在载体材料中均匀分散，如果将药物分子看成溶质，载体看成是溶剂，则此类分散体具有类似于溶液的分散性质，称

12、为固态溶液。（三）沉淀物、共沉淀物（也称共蒸发物）非结晶性无定形物。四、固体分散技术（一）熔融法（二）溶剂法（共沉淀法或共蒸发法）（三）溶剂熔融法（四）溶剂喷雾干燥法（或冷冻干燥法）（五）研磨法（六）双螺旋挤压法五、固体分散体的速释与缓释原理（一）速释原理1.药物的分散状态 （1）增加药物的分散度 药物以分子状态、胶体状态、微晶态高度分散于载体材料中，有利于药物的溶出与吸收。（2）形成高能状态 在固体分散物中的药物以无定型或亚稳态的晶型存在，处于高能状态，这些分子扩散能量高，溶出快。2载体材料对药物溶出的促进作用（1）载体材料可提高药物的润湿性 具有表面活性的甾体如胆酸、胆固醇等可增加药物的润

13、湿性；枸橼酸、尿素等易溶于水，紧紧围绕在药物粒子周围，使药物不易凝结和聚集，增加与水的接触，提高药物的可湿性。（2）载体材料保证了药物的高度分散性。（3）载体材料对药物有抑晶性 研究结果显示，PVP可以阻滞或延缓药物晶核的形成及成长，使药物以非结晶的无定态分散，提高溶出速率。（二）缓释原理药物以分子、微晶状态包藏于载体材料形成网状骨架结构中，药物必须穿过骨架，骨架的沟槽中扩散出来，释放药物。缓释机制与骨架型制剂缓、控释原理相同。六、固体分散体的物相鉴别（一）溶解度及溶出速率（二）热分析法（三）粉末X射线衍射法（四）红外光谱法（五）核磁共振谱法最佳选择题3、下列不能作为固体分散体载体材料的是：

14、A PEG类 B 微晶纤维素 C 聚维酮 D 甘露醇 E 泊洛沙姆 答案：B 19、关于难溶性药物速释型固体分散体的叙述，错误的是： A 载体材料为水溶性 B 载体材料对药物有抑晶性 C 载体材料提高了药物分子的再聚集性 D 载体材料提高了药物的可润湿性 E 载体材料保证了药物的高度分散性 答案：C 下列关于-CYD包合物优点的不正确表述是： A 增大药物溶解度 B 提高药物稳定性 C 使液体药物粉末化 D 使药物具有靶向性 E 提高药物的生物利用度 答案：D 可用于复凝聚法制备微囊的材料是： A 阿拉伯胶-琼脂 B 西黄芪胶-阿拉伯胶 C 阿拉伯胶-明胶 D 西黄芪胶-果胶 E 阿拉伯胶-羧

15、甲基纤维素钠 答案：C 微囊化方法中属于化学法的是： A 复凝聚法 B 溶剂-非溶剂法 C 辐射交联法 D 喷雾干燥法 E 改变温度法 答案：C 制备固体分散物常用的水不溶性载体材料是： A PEGB ECC PVPD 泊洛沙姆188E 右旋糖酐 答案：B 固体分散体提高难溶性药物的溶出速率是因为： A 药物溶解度大 B 载体溶解度大 C 固体分散体溶解度大 D 药物在载体中高度分散 E 药物进入载体后改变了剂型 答案：D 用明胶做囊材制备微囊时固化剂应选择： A 酸 B 碱 C 冰 D 甲醛 E 乙醇 答案：D 有关微囊的特点叙述不正确的是： A 速效 B 使药物浓集于靶区 C 液体药物固化

16、 D 提高药物稳定性 E 减少复方药物的配伍变化 答案：A 配伍选择题A 分子状态 B 胶态 C 微晶 D 无定型 E 物理态 70 简单低共熔混合物中药物存在形式 71 固态溶液中药物存在形式 72 共沉淀物中药物存在形式 答案 70 C 71 A 72 D A 明胶 B 乙基纤维素 C 聚乳酸 D -CDE 枸橼酸 1.生物可降解性合成高分子囊材 2.水不溶性半合成高分子囊材 答案：1：C 2：BA 饱和水溶液法 B 熔融法 C 注入法 D 复凝聚法 E 热分析法 1.制备环糊精包合物的方法是 2.验证是否形成包合物的方法是 3.制备固体分散体的方法是 4.制备微囊的方法是 答案： 1：A

17、 2：E 3：B 4：D A PVPB ECC HPMCD PEE Eudragit L1.固体分散体肠溶性载体是 2.固体分散体水溶性载体是 3.固体分散体难溶性载体是 4.羟丙基甲基纤维素是 答案： 1：E 2：A 3：B 4：CA 重结晶法 B 熔融法 C 注入法 D 复凝聚法 E 热分析法 50 制备环糊精包合物的方法 51 验证是否形成包合物的方法 52 制备固体分散体的方法 53 制备脂质体的方法 答案 50 A 51 E 52 B 53 C A 羟丙基-环糊精 B 乙基-环糊精 C 聚乙二醇 D 号丙烯酸树脂 E 甘露醇 56 水溶性环糊精衍生物 57 脂溶性固体分散体载体 答案

18、 56 A 57 D A 聚乙烯吡咯烷酮 B 乙基纤维素 C -环糊精 D 磷脂和胆固醇 E 聚乳酸 58 固体分散体的水溶性载体材料是 59 固体分散体的难溶性载体材料是 60 制备包合物常用的材料是 61 制备脂质体常用的材料是 答案 58 A 59 B 60 C 61 D A 聚乳酸 B 硅橡胶 C 卡波姆 D 明胶-阿拉伯胶 E 醋酸纤维素 62 常用的非生物降解性植入剂材料是 63 水不溶性包衣材料是 64 人工合成的可生物降解的微囊材料是 答案 62 B 63 E 64 AA 明胶 B 环糊精 C 聚乙烯醇 D PVPE EC59 常用于制备微囊的囊材是 60 制备缓释固体分散体的载体材料是 61 制备速释固体分散体的载体材料是 答案 59 A 60 E 61 D 多项