手性药物的临床药物动力学立体选择性

1、    手性药物的临床药物动力学立体选择性        在临床使用的药物中，约50%为消旋体药物1，即手性药物(Chiral drugs)。近二十年来，手性药物的临床药物动力学立体选择性特征逐渐为人们所认识，由此而产生的应用手性药物临床疗效的非预见性倍受国内外研究者的关注。本文综述手性药物的临床药物动力学立体选择性作用机理以及有关影响因素，为这类药物的临床应用提供一些有益的参考。 1立体选择性与药物作用人体是一种高度复杂的手性环境，构成机体的大分子物质具有手性。蛋白质是由l

2、-氨基酸所构成，碳水化合物以D-葡萄糖为基本组成成份。机体的代谢和调控过程所涉及的大分子物质(受体，酶等)都为对映体纯(Enentiometrically pure)2。根据立体化学原理，手性药物用于机体后，两对映体与这些大分子物质结合，形成不同性质的非对映体复合物，呈现作用机制和结合力的差别，从而导致手性药物的体内立体选择性处置特征，并产生临床药理作用强度及作用机理上的差别。Eichelbaum等人1将药物作用的立体选择性分成以下几种类型：(1)两对映体具有相同药理作用：如1级抗心律失常药物，两对映体有类似的电生理活性，例如妥卡尼、氟卡尼、普罗帕酮等。(2)相同的作用不同强度：一些钙阻滞剂存

3、在有强活性和弱活性之分，维拉帕米等。(3)其中的一个对映体有药理活性：如-受体阻断药普萘洛尔的左、右旋体之间的作用存在很大差别，非甾体抗炎药布洛芬的药理作用由S-(+)对映体产生。(4)两对映体有不同的药理作用：两对映体作用于不同的受体而产生不同的药物作用。左旋多巴酚丁胺有受体拮抗作用，而右旋体有-受体拮抗作用。(+)-丙氧芬具有止痛作用，而(-)-丙氧芬有镇咳疗效。还有一种情况是一个对映体有治疗作用，另一个则产生毒性反应，如镇静药肽胺哌啶酮(Thalidomide，反应停)用于妊娠止吐，使6 000人致残(海豹肢)3，这是由于药物对映体的立体选择性所造成(R-型有镇静作用，S-型有严重的致畸

4、作用)。2立体选择性药物动力学2.12.2分布药物的体内分布主要受药物分子跨膜分配系数和血浆、组织蛋白结合所支配，前者为物理常数，没有立体选择性，而两对映体与蛋白结合可能存在差别。因为蛋白质由光学活性的氨基酸所组成，为药物提供了一种手性生物反应环境。这种立体选择性主要表现为对映体与蛋白质的特异性结合，其结合力与受体的平衡解离常数Kd和酶的米氏常数Km密切相关，并存在有质(结合部位)与量(结合程度)的差别4。药物结合蛋白主要有白蛋白(Albumia)和1-酸性糖蛋白(1-acid glycoprotein)两种。通常，前者易于与酸性药物结合，后者亲和于碱性物质。同一药物两对映体与两种蛋白也会显示

5、出不同的结合力。人体试验表明，普萘洛尔的右旋体与12.3代谢药物不同，体内代谢途径各异。肝内的药物代谢酶(如细胞色素P-450酶系，葡萄糖醛酸酶等)作用于药物的体内生物转化过程。肝清除率(CLH)是反映药物代谢能力的重要参数。肝血流速度QH，血液中游离药物份数Fu，肝脏内在清除率Cli等与肝清除率(CLH)密切相关。如果手性药物两对映体在Fu或Cli存在差别，必然产生体内代谢的立体选择性差异5。维拉帕米的主要代谢物为N-去烷基和O-去甲基物，人体肝微粒体孵化试验表明，N-去烷基代谢不存在对映体差别，而O-去甲基反应显示很强的对映体选择性。左旋体的Vmax和Km值分别为330 pmol.mg-1

6、.min-1和60 ncM，右旋体分别为153 pmol.mg-1.min-1和48 ncM，左旋体的清除率(43.6 L.h-1)是右旋体(1.32 L.h-1)的30倍。普罗帕酮的主要代谢产物是5-羟基物，S-对映体的Vmax和Km值分别为10.2 pmol.g-1.min-1和5.3 m，R-对映体分别为5.5 pmol.g-1.min-1和3.0 m，也存在对映体差别6。对映体药物的立体选择性代谢的另一典型例子是一些非甾体抗炎类药物(布洛芬等)的体内对映体间的不可逆转移7。该类药含有2-苯丙酸，在人体内酶系的作用下能与乙酰辅酶A结合，形成乙酰辅酶A硫酯中间体，再通过不对称碳原子的旋转变

7、构而发生单向(RS)的不可逆对映体转换。2.4排泄肾排泄包括有肾小球被动滤过，肾小管主动分泌，肾小管被动和主动重吸收及肾药物代谢。被动过程一般不会存在立体选择，主动过程则会有对映体肾排泄差别8。药物胆汁排泄也包括主动和被动过程，其主动过程也具有立体选择性，有报道酮洛芬立体选择性从胆汁排泄9。3对映体立体选择性处置的影响因素3.1药物相互作用对映体受酶催化作用有二种情况，一是两对映体受同一代谢酶作用，但作用速度不同，合并用药的酶诱导或酶抑制效应会对两对映体产生不同程度的影响；另一种是两对映体受两种不同酶作用，酶诱导或酶抑制的立体选择性必然存在性质和程度上的差别10。环己巴比妥两对映体受同一酶(C

8、YP2C19)催化代谢，当口服给予消旋体时，R-对映体优先代谢。如果合并应用该酶的诱导剂利福平，R型的口服清除率增大74倍，而S-型只增大6倍。美芬妥因的S-对映体主要受CYP2C19作用代谢，R-对映体受其它酶催化消除。利福平显著地增大尿中美芬妥因的R/S比值，表明CYP2C19酶的优先诱导代谢作用。H2受体拮抗剂西咪替丁是许多药物的代谢抑制剂。研究表明11，西咪替丁优先降低S-维拉帕米的清除率，而R-维拉帕米的清除率降低较小，从而导致了临床治疗的改变，这种效应被解释为复合应用西咪替丁时，S-维拉帕米的代谢产物S-D-617的肾小管主动分泌显著地被抑制，而R-维拉帕米的肾排泄保持不变。与维拉

9、帕米不同，华法林受两种不同的酶作用而代谢，即S-型与CYP2C19结合，而R-型与CYP3A4和CYP1A2作用，该药S型有抗血凝活性，R型则否。复合应用西咪替丁或苯磺唑酮都可增加华法林的血浆药物浓度，但只在合并后者才观察到华法林抗血凝作用显著增强，研究表明，西咪替丁只减少劣效体R-华法林的清除率，而苯磺唑酮则降低了具抗血凝活性S-华法林的清除率，从而产生了临床药物作用增强的结果。消旋体药物还可能产生自身诱导和抑制作用，即同一药物两对映体之间的相互作用。通常而言，两对映体受同一酶的作用而代谢(存在速度的不同)，由于两对映体与酶的竞争作用而导致相互作用的产生。应用消旋体普罗帕酮后，R-对映体具有

10、优先清除作用，S-对映体的清除由此而受抑制，清除率减小12，这是因为S-普罗帕酮有较大的Km值所致6。3.2剂型和剂量药物剂型不同，给药途径各异，两对映体的摄取及吸收也存在有差别。静脉给予消旋体维拉帕米后，血浆R/S浓度比为21，口服给药时，R/S为31，口服缓释剂则R/S为41。不同的吸收速度对对映体血浆浓度产生影响13.14。有报道认为，用于制备制剂的一些辅料，如糖类，纤维素类，三氯酸盐，环糊精等，本身就是光学活性物质，故含这些物质的药物制剂在吸收过程中会产生立体选择性15.16。药物对映体也会存在剂量依赖性的差别，普罗帕酮具有非线性动力学特征，而这种剂量依赖性主要由R-普罗帕酮引起的17

11、。3.3年龄与性别普萘洛尔和维拉帕米在不同年龄，不同性别之间的体内代谢存在明显的立体选择性1820。与青年人比，较高清除率的左旋环己巴比妥在老年人中显著降低，右旋体不受影响。3.4疾病与遗传肝、肾疾病能改变对映体药物的体内消除是不言而喻的。给予一些快速肝首过清除的手性药物于肝病患者，可能显示出比正常人有较小的对映体立体选择性差异1.21。手性药物的立体选择性代谢也显示出种族差异。两对映体血药浓度比值也存在有快、慢代谢型间的实质区别。口服异喹呱代谢表型的手性药物-美多洛尔后，在快代谢型人体内，左旋体比右旋体有较高的血药浓度(1.4倍)，而在慢代谢型受试者体内，这一比值小于1。手性药物临床药物动力

12、学立体选择性特征已被认识多年，但只有少数手性药物得到了较深入的研究。应该说，由于手性药物的药动学立体选择性存在，仅探讨这类药物消旋体的体内药物动力学特性的研究是有缺陷的。手性药物立体选择性的临床药物动力学研究应予重视。作者单位:同济医科大学药学院武汉430030参考文献1Eichelbaum M,Gross AS.Implications of stereoselectivity in clinical pharmacokinetics.In:Rescigno A and Thakur AK.(eds.) New Trends in Pharmacokinetics.Plenum Press,

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