小肠克罗恩病诊断与治疗杨森讲稿

1、.小肠克罗恩病的治疗小肠克罗恩病的治疗 Treatment in Crohns disease 中国医科大学第一医院消化科中国医科大学第一医院消化科 刘维新刘维新.美国纽约西奈山美国纽约西奈山(Mt.Sinai)医院医院1932 Burrill Crohn . 历史回顾历史回顾 肉芽肿性小肠炎肉芽肿性小肠炎 意大利意大利 Morgagni (1761) (granulomatous enteritis) 区域性或末端回肠炎区域性或末端回肠炎 苏格兰苏格兰 Dr.Dalziel (regional or terminal ileitis) (Br Med J1861 2:1068) 克罗恩病克罗

2、恩病 (Crohns disease) 美国美国 B.B.Crohn (JAMA 1923,99:1323) Kornbluth A, et al. In: Sleiserger and Fordtrans Gastrointestinal and Liver disease 2001;P.1708-1734 .小肠克罗恩病的特点小肠克罗恩病的特点项目项目特点特点遗传背景遗传背景CARD15突变与末端回肠病变相关突变与末端回肠病变相关血清学标记物血清学标记物ASCA(IgG)阳性率高阳性率高生物学行为生物学行为回肠病变出现肠狭窄较多回肠病变出现肠狭窄较多症状症状吸收不良症状较明显吸收不良症状较

3、明显病理学病理学肠壁脂肪包裹肠壁脂肪包裹实验室实验室血沉、血沉、C-RP升高一般不明显升高一般不明显治疗治疗治疗结肠治疗结肠CD有效的药有效的药,不一定有效不一定有效布地奈德布地奈德+,5-ASA-,泼尼松泼尼松+ Sachar DB, et al. J Clin Gastroenterol 1990;12(6):643褚行琦,等.中国肛肠病杂志 2003;23(2):29-30.n诊断延误数月诊断延误数月(年年):症状不显明症状不显明/不典型不典型,肠道症状可因肠外肠道症状可因肠外症状而被掩盖症状而被掩盖;n不论任何年龄不论任何年龄,尤其是年青者尤其是年青者,反复发作进食后腹痛反复发作进食后

4、腹痛,大便大便习惯改变习惯改变,间歇或持续腹泻间歇或持续腹泻(便血便血),均应疑及本病均应疑及本病;n如有右下腹痛、压痛与包块如有右下腹痛、压痛与包块,强烈支持本病诊断强烈支持本病诊断;n体重体重 很常见很常见;n不可解释的症状不可解释的症状: 关节痛关节痛 肛周疾病肛周疾病 发热发热 儿童发育停滞儿童发育停滞 贫血贫血Rosenberg IH. Cecil Textbook of Medicine 1988. P.745克罗恩病的诊断克罗恩病的诊断.WHO标准标准 包括包括: :非连续性或区域性肠道病变非连续性或区域性肠道病变; ;肠粘膜呈肠粘膜呈铺路卵石样表现或有纵行溃疡铺路卵石样表现或有

5、纵行溃疡; ;全层性炎症性肠道全层性炎症性肠道病变病变, ,伴有肿块或狭窄伴有肿块或狭窄; ;结节病样非干酪肉芽肿结节病样非干酪肉芽肿; ;裂沟或瘘管裂沟或瘘管; ;肛门病变肛门病变: :难治性溃疡、肛瘘或肛裂。难治性溃疡、肛瘘或肛裂。 疑诊：具备疑诊：具备 确诊：确诊：A.A.具备具备+ +中任一项中任一项 B. B. 具备具备+ +中任何二项中任何二项.变数变数 天数天数 总总 数数 倍增因子倍增因子 得分数得分数2)2) 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 71. 1. 水样或稀便次数水样或稀便次数 2 22. 2. 腹痛腹痛(0=(0=无无,1=,1=轻轻,2=,2=中

6、中,3=,3=重重) ) 5 53. 3. 全身情况全身情况(0=(0=好好,1=,1=较差较差,2=,2=很差很差,3=,3=极差极差) ) 7 74. 4. 其它情况其它情况( (有一项加有一项加1)1)3 3） 20205. 5. 腹泻要服苯乙哌啶腹泻要服苯乙哌啶/ /鸦片类鸦片类(0=(0=无无,1=,1=有有) ) 30 306. 6. 腹部肿块腹部肿块(0=(0=无无,2=,2=可疑可疑,5=,5=有有) ) 10 107. 7. 血球压积血球压积 男男:47-HCT,:47-HCT,女女: 42-HCT: 42-HCT 6 68. 8. 体重体重( (低于或高于标准体重百分数低于

7、或高于标准体重百分数) ) 1 1 CDAI CDAI总记分总记分克罗恩病活动性指数克罗恩病活动性指数1) Crohns disease activity index,CDAI 1) Best WR, et al . Gastroenterol 1976;70:439-444。2)计算方法：每个变量所得分数乘以倍增因子,然后将8个变量乘积相加得总分。总分150为活动,450为重症患者。体重=100(1-体重/标准体重)。低于标准体重为正值,超过标准体重为负值。3)其它情况指：关节炎/关节痛、虹膜炎/色素膜炎、结节红斑/坏疽性脓皮病、鹅口疮性溃疡/肛裂/肛瘘、脓肿/其它与肠道有关瘘管、过去一周体

8、温(37.8C)。.鉴别诊断鉴别诊断(differential diagnosis)n急性发作急性发作 阑尾炎阑尾炎 雅尔森肠炎雅尔森肠炎 弯曲菌弯曲菌 回盲部回盲部TB、 回肠集合淋巴结增生回肠集合淋巴结增生n慢性化慢性化 小肠淋巴瘤小肠淋巴瘤 嗜酸细胞胃肠炎嗜酸细胞胃肠炎 放射性肠炎放射性肠炎 消化性溃疡消化性溃疡 倒灌性回肠炎倒灌性回肠炎Rosenberg IH. Cecil Textbook of Medicine 1988. P.745.CD的危险性n极高的手术需求n手术后病情继续进展，容易多次复发n多种并发症：瘘管，梗阻，穿孔，肠道外表现n生活质量低下n失业率和致残率较高.治疗目的

9、治疗目的n 诱导缓解诱导缓解n 维持缓解维持缓解n 减少并发症减少并发症n 改善生活质量改善生活质量n 心理鼓励心理鼓励.克罗恩病(CD)传统治疗传统治疗手段包括：n氨基水杨酸(柳氮磺吡啶;美沙拉秦;奥沙拉秦)n糖皮质激素(泼尼松;甲泼尼松龙;氢化可的松;布地奈德)n免疫抑制剂(硫唑嘌呤;6-巯基嘌呤;甲氨蝶呤)n营养治疗n手术治疗.内科治疗原则内科治疗原则区分不同病情区分不同病情 轻的可用口服药轻的可用口服药,重的应静脉给药。重的应静脉给药。治疗应按顺序进行治疗应按顺序进行 确诊后确诊后,先控制症状先控制症状,使病情稳定使病情稳定,然后维持缓解然后维持缓解,防止复发。防止复发。参照以往用药的

10、疗效与耐受性参照以往用药的疗效与耐受性根据不同病变部位根据不同病变部位,区别对待区别对待Lichtenstein GR, et al. Gastroentrol 2006;130(3):935-39.内科治疗内科治疗Hanauer SB. N Engl J Med 1996;334(13):841-48n药物治疗药物治疗 Drug therapyn营养治疗营养治疗 Nutritional therapyn支持治疗支持治疗 Supportive therapiesn新疗法新疗法 Future therapy.皮质类固醇皮质类固醇l轻者用氨基水杨酸盐轻者用氨基水杨酸盐 无效无效l泼尼松泼尼松 pr

11、ednisonel中度以上患者中度以上患者l开始时开始时4060mg/天天,直至症状完全消失递减剂量直至症状完全消失递减剂量,强调个体化强调个体化,每每710天减天减5mg l 减到减到20mg/天时天时,每周减每周减2.5mg,直至完全撤药直至完全撤药 减药中减药中,如症状复发如症状复发,迅速恢复前一次用药量迅速恢复前一次用药量,控制控制症状后症状后,以更慢速度递减。以更慢速度递减。Hanauer SB, Peppereorn MA. In: Kirsner JB (ed.) Inflammatory Bowel Disease 2000; P.557-577Lang KA, Pepperc

12、om MA. In: Kirsuer JB (ed) Inflammatory bowel disease 2000;P557-79.递减速度往往与症状改善快慢有关递减速度往往与症状改善快慢有关n对类固醇起反应快的患者对类固醇起反应快的患者,递减也可较快递减也可较快n需要类固醇治疗的患者需要类固醇治疗的患者,以氨基水杨酸维以氨基水杨酸维持治疗一般无效持治疗一般无效n类固醇递减失败者类固醇递减失败者,无论是否续用氨基水无论是否续用氨基水杨酸盐杨酸盐,均应视为均应视为“难治性难治性”病例病例Lang KA, Peppercom MA. In: Kirsuer JB (ed) Inflammator

13、y bowel disease 2000;P557-79.克罗恩病克罗恩病: : 激素治疗长期预后不激素治疗长期预后不佳佳 *30 d after initiating corticosteroid therapy短期预后短期预后* *(n=74)(n=74)1 1年后预后年后预后(n=74)(n=74)激素依赖激素依赖 30%30%(n=22)(n=22)持续有效持续有效 32%32%(n=24)(n=24)手术手术 38%38%(n=28)(n=28)Faubion W. Gastroenterology. 2001;121:255.完全缓解完全缓解 58%58%(n=43)(n=43)部

14、分缓解部分缓解 26%26%(n=19)(n=19)无反应无反应 16%16%(n=12)(n=12). 激素不宜长期使用。慢性活动性激素不宜长期使用。慢性活动性激素依赖性激素依赖性CD(或或UC)应予以应予以AZA (2.0-3.0 mg kg-1 d-1)或或6-MP(1.0-1.5 mg kg-1 d-1)治疗治疗,可使激素停用可使激素停用或减少激素用量，或者与英夫利昔联或减少激素用量，或者与英夫利昔联合应用合应用(A级级)。Lichtenstein GR, et al. Gastroentrol 2006;130(3):935-39.如果传统的一线疗法未能获得完全缓解，如果传统的一线疗

15、法未能获得完全缓解，则应加用则应加用6-MP或硫唑嘌呤，或甲氨喋呤或硫唑嘌呤，或甲氨喋呤/英夫利西注射疗法。英夫利西注射疗法。Egan LJ, Sandborn WJ. Gastroenterol 2004;126(6):1574-1521. AZA (1.5-2.5 mg/kg/d),或或6-MP (0.75-1.5mg/kg/d)维持缓解有效维持缓解有效,鉴于鉴于其可能的毒性作用其可能的毒性作用,保留为二线疗法保留为二线疗法(A级级)。Carter MJ, et al. Gut 2004;53(Suppl 5):v1-v16.l治疗治疗6个月个月l药效产生药效产生(3-4月月)后后,持续持

16、续0.5-2年年l用药量减一半用药量减一半 -白细胞总数白细胞总数4.0 109/L 及中性白细胞及中性白细胞1.5/ 109/L -轻度转氨酶轻度转氨酶 （正常值上限正常值上限2倍）倍） -血小板计数血小板计数120 109/L l停药停药 -重大副作用重大副作用 -白细胞总数白细胞总数3.0 109/L -血小板计数血小板计数正常值正常值5倍倍 -其它重大不良反应其它重大不良反应硫唑嘌呤硫唑嘌呤(Azathioprine,Aza).监测l全血细胞计数全血细胞计数 第第1月月 每周每周1次次 第第2月月 每每2周周1次次 第第3月起，每月起，每1-2月月1次次l血沉、血沉、C-RPl肝功肝功

17、 第第1年年 每每3-4月月1次次 第第2年起年起 每每4-6月月1次次l淀粉酶淀粉酶 .免疫抑制剂的应用逐年增加Cosnes J, et al. Gut. 2005; 54: 237-241.免疫抑制剂治疗未能降低CD手术率p=NSCosnes J, et al. Gut. 2005; 54: 237-241.原因之一: 内镜复发和症状复发的分离现象McLeod RS et al. Gastroenterology. 1997;113:1823.204080100060复发率复发率术后时间（年）术后时间（年）0123456影像学影像学/ /内镜检查复发内镜检查复发症状复发症状复发.目前临床上

18、,治疗炎症性肠病存在的问题l诱导缓解不完全诱导缓解不完全: 症状控制不彻底症状控制不彻底,炎症反复活炎症反复活动动,反复发作反复发作,产生严重并发症产生严重并发症l缺乏制订合适的维持治疗方案缺乏制订合适的维持治疗方案 维持治疗剂量不足维持治疗剂量不足 维持治疗时间不够维持治疗时间不够l医患双方对临床依从性认识有待提高医患双方对临床依从性认识有待提高n 夏冰.临床消化病杂志2007;19(1):3.炎症性肠病为何要进行维持治疗 药物治疗药物治疗 迄今尚不能彻底治愈炎症迄今尚不能彻底治愈炎症 手术治疗手术治疗 全直结肠切除术全直结肠切除术后后,可能使可能使溃结溃结不再复发不再复发 即使即使切除病变

19、切除病变后后,克罗恩病克罗恩病也会复发也会复发Hanauer SB. Cecil Textbook of Medicine 20th ed.1996;P.707,712.克罗恩病患者复发率 进行维持缓解的临床试验表明进行维持缓解的临床试验表明, 1年年复复发率介于发率介于30-60;2年年复发率为复发率为 40-70。 Travis SPL, et al. Gut 2006;55 (Suppl 1):i16-i35Malchow H et al. Gastroenterol 1984;86:249-66Summers RW, et al. Gastroenterol 1979;77:847-6

20、9.克罗恩病第1次复发后就诊的患者如果药物治疗已获缓解如果药物治疗已获缓解,第第1次复发就诊时次复发就诊时,美美沙拉秦是治疗的选择之一沙拉秦是治疗的选择之一,但疗效不肯定但疗效不肯定;如用全身作用的激素取得缓解患者如用全身作用的激素取得缓解患者,应考虑应考虑AZA治疗复发治疗复发;使用小剂量使用小剂量5-ASA(2克克/天天,巴柳氮或奥沙拉巴柳氮或奥沙拉秦秦)无效无效;英夫利昔维持治疗英夫利昔维持治疗Travis SPL, et al. Gut 2006;55 (Suppl 1):i28.生物学制剂生物学制剂 Biological agentsl英夫利西英夫利西 (infliximab) 人鼠

21、嵌合性单克隆抗体人鼠嵌合性单克隆抗体,可与可与TNF的可溶形式的可溶形式和透膜形式以高亲和力结合和透膜形式以高亲和力结合,抑制抑制TNF与受体结合与受体结合,从而使从而使TNF失去生物活性失去生物活性.在克罗恩病患者的相关在克罗恩病患者的相关组织和体液中可测出高浓度的组织和体液中可测出高浓度的TNF,经治疗后经治疗后,血清血清中白介素中白介素6和和C反应蛋白的水平降低反应蛋白的水平降低Hanauer SB. Gastroenterol 2004;126(6):1582-1592.31TNF-抗体中和的机制van Deventer S. Gut. 1997; 40:44348.Scallon B

22、J. Cytokine. 1995; 7:25159.Feldman M. et al. Advances in Immunology. 1997; 64:283350.巨噬细胞巨噬细胞或活化的或活化的T T细胞细胞TNFTNF受体受体靶细胞靶细胞类克（英夫利昔单抗）.英夫利西单抗的其它作用机制英夫利西单抗的其它作用机制通过激活补体溶解产生TNF-的细胞抗体依赖细胞介导的细胞毒作用 (ADCC)Fc受体吞噬细胞T Cell1.激活补体C2.ADCC.炎症性肠病好发于青年.青少年应用类克有高达88%的反应率(10周)临床反应的病例临床反应的病例(%)(%)Data on File. Centoc

23、or, Inc.99/112128/192.Data on File. Centocor, Inc.11/244/1211/242/12临床反应的病例临床反应的病例(%)(%)青少年应用类克有良好的缓解率(54周).病例病例n16岁，男患，学生n主诉：发热40余天n现病史：患者无诱因出现发热，多于午后5时体温上升，最高约39，夜间8时下降至37-37.5，伴咳嗽，咳白痰、咽痛，经多种抗生素治疗后咳嗽咳痰好转，发热无变化，遂停药，其后咳嗽咳痰复发。病来觉乏力，腹部不适，排便由2次/日增加到4次/日，为黄色稀便，带鲜血，伴脐周痛，排便后腹痛缓解不明显，近3年有反复口腔溃疡，无关节痛等肠外表现.肠镜

24、：回盲瓣散在斑点状充血，回盲瓣对侧可见2处糜烂灶，基本方向为纵行，大小1.5X2.5cm，覆白苔，升结肠纵性溃疡1.5X3.5cm，横结肠中段、乙状结肠、直肠粘膜散在口疮样糜烂，大小0.3X0.3cm，病变之间肠段粘膜正常.小肠胶囊镜：空肠中末段及回肠粘膜散在多处糜烂及浅溃疡，部分呈线状，呈纵行，大小约0.20.6cm，表面覆白苔，周围粘膜充血水肿，回肠末段尚可见淋巴滤泡增生.n予类克300mg静点，当天晚上体温最高至37.3 ，腹痛腹泻消失，第二天体温降至正常，其后未再出现发热，至2周后复查未再出现发热 、腹痛、腹泻、便血，患者又进行第2次英夫利昔注射，注射后无明显不适，出院。现已经注射5次

25、，于30周时行小肠胶囊镜及肠镜均提示小肠粘膜已修复，升结肠可见到溃疡瘢痕 . 入院时 入院时入院时 治疗治疗2周后周后Hb(g/L) 109 116HCT(L/L) 0.32 0.36Alb(g/L) 37.6 39ESR(mmH2O ) 70 91(%) 5.7 3.92 (%) 13.8 10.1CRP(mg/dl) 4.98 0.2CDAI 评分 282 136.病例2n女，37岁，反复腹痛、发热15年，间断出现肠梗阻症状，已经确诊克罗恩病，在北京曾因肠梗阻结肠狭窄下2次支架，后脱落，近半年症状加重，口服激素、雷公藤等及静点激素无明显疗效。查体;左下腹包块6*7cm，B超提示左下腹肠管渗

26、出、粘连，注意穿孔可能。入院时，CRP：96，ESR：45，给予英夫利昔单抗治疗，第二天患者腹痛完全缓解，体温降至正常，CRP下降至50，注射5天出院时CRP下降至15，两周后注射第二次英夫利昔时CRP及ESR均正常，体重增加3Kg，腹部偶有疼痛，未再发热，.英夫利昔快速缓解症状 (单次给药，第4周)Targan SR, et al. N Engl J Med. 1997;337:1029-1035.Data on File, Centocor, Inc.P0.001P220）逐步升级逐步升级逐步降级逐步降级布地奈德布地奈德9mg/d或或泼尼松泼尼松40mg/d0, 2, 6周时使用周时使用IFX AZA 2-2.5mg/kg-1d-1AZA(激素