药理学抗甲状腺素药

1、 甲状腺激素甲状腺激素:是维持机体正常代谢，促进生长发育所是维持机体正常代谢，促进生长发育所 必需的重要激素，分泌过多或过少均必需的重要激素，分泌过多或过少均 可引起疾病。可引起疾病。 包括包括: T3（三碘甲状腺原氨酸）（三碘甲状腺原氨酸） T4 （甲状腺素）（甲状腺素）甲状腺素甲状腺素的化学结的化学结构构甲状腺素前体甲状腺素前体甲状腺素甲状腺素甲状腺腺泡细胞（碘泵）甲状腺腺泡细胞（碘泵）高度摄取和浓集碘的能力，正高度摄取和浓集碘的能力，正常时比血浆高常时比血浆高25倍，甲亢时高倍，甲亢时高250倍。倍。高碘饮食高碘饮食摄碘能力摄碘能力缺碘缺碘摄碘能力摄碘能力摄碘率摄碘率甲状腺功能指标之一甲

2、状腺功能指标之一 碘的活化与酪氨酸碘化碘的活化与酪氨酸碘化: 碘经过氧化物酶作用，氧化成活性碘，与甲状腺球蛋白碘经过氧化物酶作用，氧化成活性碘，与甲状腺球蛋白(TG）结合结合一碘酪氨酸一碘酪氨酸(MIT )、二碘酪氨酸、二碘酪氨酸 (DIT) 合成场所：合成场所：甲状腺球蛋白（甲状腺球蛋白（TG). 所需要的酶：所需要的酶：过氧化物酶，过氧化物酶，蛋白水解酶蛋白水解酶，脱碘酶，脱碘酶 central nerve systemHypothalamusAnterior pituitary甲状腺甲状腺促甲状腺激素促甲状腺激素促甲状腺激素释放激素促甲状腺激素释放激素(TRH)T3、T4应激、环境温度变

3、化应激、环境温度变化()调节调节血血液液中中碘碘化化物物碘泵碘泵甲甲状状腺腺细细胞胞 过氧过氧 化物酶化物酶活活性性碘碘TG上的酪上的酪氨酸残基氨酸残基MIT DIT 过氧过氧 化物酶化物酶DITT3 T4滤滤泡泡腔腔胶胶质质 蛋白蛋白 水解酶水解酶血液血液T3 T4腺垂体腺垂体下丘脑下丘脑TRHTSH甲状腺激素合成、贮成、分泌和调节甲状腺激素合成、贮成、分泌和调节 1. 维持正常生长发育维持正常生长发育 促进蛋白质合成、骨骼、神经系统生长发育、胎儿肺发育促进蛋白质合成、骨骼、神经系统生长发育、胎儿肺发育 缺乏：缺乏： 儿童儿童呆小病：身体矮小、肢体粗短、智力低下呆小病：身体矮小、肢体粗短、智

4、力低下 神经细胞轴突和树突形成障碍，神经髓鞘形成延缓神经细胞轴突和树突形成障碍，神经髓鞘形成延缓 成人成人粘液性水肿：中枢神经兴奋性降低、记忆力减退粘液性水肿：中枢神经兴奋性降低、记忆力减退 水钠潴留、粘蛋白沉积于皮下水钠潴留、粘蛋白沉积于皮下 胎儿胎儿新生儿呼吸窘迫综合症新生儿呼吸窘迫综合症 先天性甲状腺功能不足先天性甲状腺功能不足 呆小病呆小病 幼年及成人甲状腺功能低下幼年及成人甲状腺功能低下甲状腺机能减退甲状腺机能减退 2. 促进代谢促进代谢 促进物质氧化，增加耗氧量，升高基础代谢率，产热增多促进物质氧化，增加耗氧量，升高基础代谢率，产热增多 糖代谢糖代谢 促葡萄糖吸收促葡萄糖吸收 增加

5、糖原分解和糖异生增加糖原分解和糖异生 氧化增加氧化增加 蛋白代谢蛋白代谢 适量适量: 促合成促合成 大量大量: 促分解促分解 脂肪代谢脂肪代谢 促分解促分解 甲亢：甲亢： 怕热多汗、疲乏无力、消瘦怕热多汗、疲乏无力、消瘦 甲状腺功能低下：甲状腺功能低下： 基础代谢率降低、产热减少、畏寒怕冷基础代谢率降低、产热减少、畏寒怕冷 3. 提高机体交感提高机体交感肾上腺系统的感受性肾上腺系统的感受性 提高机体对儿茶酚胺类的反应性提高机体对儿茶酚胺类的反应性神经过敏、焦躁易神经过敏、焦躁易 怒、失眠不安等怒、失眠不安等 严重严重甲亢性心脏病甲亢性心脏病:心律失常、心力衰竭、血压升高心律失常、心力衰竭、血压

6、升高生理作用生理作用病理意义病理意义功能低下功能低下 功能亢进功能亢进 1. 维持生长发育维持生长发育 神经系统神经系统: 脑发育脑发育 胎儿肺发育胎儿肺发育2. 促进代谢促进代谢 耗氧耗氧, 产热产热，基础代，基础代 谢率谢率 糖代谢糖代谢 促葡萄糖吸收促葡萄糖吸收 增加糖原分解和糖异生增加糖原分解和糖异生 氧化增加氧化增加 蛋白代谢蛋白代谢 适量适量: 促合成促合成 大量大量: 促分解促分解 脂肪代谢脂肪代谢 促分解促分解 3. 神经系统和心血管系统神经系统和心血管系统 提高交感提高交感 肾上腺系统的感受性肾上腺系统的感受性 对对NA、AD反应性提高反应性提高(小儿小儿)呆小病呆小病(克汀

7、病克汀病)(成人成人)粘液性水肿粘液性水肿 怕热、多汗怕热、多汗 消瘦等消瘦等呆小病呆小病 肌肉、神经应肌肉、神经应 激性增高激性增高 神经过敏神经过敏、 心率加快等心率加快等 1.1.呆小病呆小病 * *预防为主预防为主 * *尽早诊治尽早诊治 * *终身治疗终身治疗 从小剂量开始逐渐增加，终身治疗，并调整剂量从小剂量开始逐渐增加，终身治疗，并调整剂量2.2.粘液性水肿粘液性水肿 从小剂量开始逐渐增至足量，基础代谢率恢复正常后从小剂量开始逐渐增至足量，基础代谢率恢复正常后 逐渐减至维持量逐渐减至维持量 伴有垂体功能低下，先给予皮质激素伴有垂体功能低下，先给予皮质激素 粘液性水肿伴有昏迷者，注

8、射大剂量粘液性水肿伴有昏迷者，注射大剂量T3T3，其后改为口服，其后改为口服3.3.单纯性甲状腺肿单纯性甲状腺肿 * *预防为主预防为主 * *补充治疗补充治疗 给予含碘的食盐或食物给予含碘的食盐或食物 未发现明显原因者，给予适量甲状腺素未发现明显原因者，给予适量甲状腺素4. T4. T3 3抑制试验：鉴别摄碘率高的患者抑制试验：鉴别摄碘率高的患者 口服口服T3 60-100ug 6T3 60-100ug 6天天 碘抑制率碘抑制率 5050 单纯性甲状腺肿单纯性甲状腺肿 5050 甲亢甲亢 【药物相互作用药物相互作用】 妊娠、口服避孕药、雌激素类药物妊娠、口服避孕药、雌激素类药物TBG 血浆总

9、血浆总T3、T4 老年人、肾疾病、雄激素老年人、肾疾病、雄激素TBG 血浆总血浆总T3、T4 苯妥英钠、阿司匹林、香豆素类、口服降糖药竞苯妥英钠、阿司匹林、香豆素类、口服降糖药竞争结合争结合TBG 丙硫氧嘧啶、糖皮质激素抑制丙硫氧嘧啶、糖皮质激素抑制T4脱碘形成脱碘形成T3【不良反应不良反应】 过量：心悸，手震颤，多汗，体重减轻，失眠等。过量：心悸，手震颤，多汗，体重减轻，失眠等。 老年人和心脏病人慎老年人和心脏病人慎用用: 诱发心绞痛、心肌梗死诱发心绞痛、心肌梗死 糖尿病，冠心病，快速型心律失常禁用糖尿病，冠心病，快速型心律失常禁用 第二节第二节 抗甲状腺药抗甲状腺药甲状腺功能增强，甲状腺功

10、能增强， T3、 T4 分泌过多：高代分泌过多：高代谢症群谢症群表现：全身表现：怕热，多汗，乏力，体重减轻；神表现：全身表现：怕热，多汗，乏力，体重减轻；神经精神方面：神经质，易激动，情绪不稳定，焦虑不经精神方面：神经质，易激动，情绪不稳定，焦虑不安，活动过多，注意力分散，失眠；心血管系统：安，活动过多，注意力分散，失眠；心血管系统：心悸，心跳加快，心律不齐，心绞痛；消化系统：心悸，心跳加快，心律不齐，心绞痛；消化系统：吃得多但容易饿，大便次数增多，腹泻吃得多但容易饿，大便次数增多，腹泻甲状腺肿甲状腺肿 甲亢的治疗甲亢的治疗 抗甲状腺药物及辅助药物治疗抗甲状腺药物及辅助药物治疗 放射性同位素治

11、疗放射性同位素治疗 手术治疗手术治疗 抗甲状腺药物抗甲状腺药物 硫脲类硫脲类 碘及碘化物碘及碘化物 放射性碘放射性碘 受体阻断药受体阻断药 抗甲状腺药物及辅助药物治疗抗甲状腺药物及辅助药物治疗 . 硫脲类硫脲类 一、分类一、分类 1. 硫氧嘧啶类硫氧嘧啶类 甲基硫氧嘧啶甲基硫氧嘧啶 methylthiouracil (MTU) 丙基硫氧嘧啶丙基硫氧嘧啶 proprylthiouracil (PTU) 2. 咪唑类咪唑类 甲硫咪唑甲硫咪唑 thiamazole （他巴唑）（他巴唑） 卡比马唑卡比马唑 carbimazole （甲亢平）（甲亢平） 二、药理作用及作用机制二、药理作用及作用机制 1.

12、 抗甲状腺作用抗甲状腺作用 抑制甲状腺素的合成抑制甲状腺素的合成 抑制甲状腺过氧化物酶，抑制碘的活化，抑制酪氨酸的碘抑制甲状腺过氧化物酶，抑制碘的活化，抑制酪氨酸的碘化和碘化酪氨酸的缩合，抑制化和碘化酪氨酸的缩合，抑制T3、T4形成形成 对碘的摄取、释放无影响，对已合成的甲状腺素无影响对碘的摄取、释放无影响，对已合成的甲状腺素无影响 23周起效，周起效，13月基础代谢恢复正常；月基础代谢恢复正常； 长期用药可导致腺体反馈性增生长期用药可导致腺体反馈性增生 抑制外周抑制外周T4转为转为T3：丙基硫氧嘧啶优于他巴唑丙基硫氧嘧啶优于他巴唑 丙基硫氧嘧啶是甲状腺危象、重症甲亢、妊娠甲亢首选丙基硫氧嘧啶

13、是甲状腺危象、重症甲亢、妊娠甲亢首选血血液液中中碘碘化化物物碘泵碘泵甲甲状状腺腺细细胞胞 过氧过氧 化物酶化物酶活活性性碘碘TG上的酪上的酪氨酸残基氨酸残基MIT DIT 过氧过氧 化物酶化物酶DITT3 T4滤滤泡泡腔腔胶胶质质 蛋白蛋白 水解酶水解酶血液血液T3 T4硫脲类硫脲类T4 外周组织外周组织脱脱碘碘酶酶需待已合成需待已合成T4及及T3耗竭后才耗竭后才生效生效23周症状缓解，周症状缓解，13月基础代谢率恢复正常月基础代谢率恢复正常血血液液中中碘碘化化物物碘泵碘泵甲甲状状腺腺细细胞胞 过氧过氧 化物酶化物酶活活性性碘碘TG上的酪上的酪氨酸残基氨酸残基MIT DIT 过氧过氧 化物酶化

14、物酶DITT3 T4滤滤泡泡腔腔胶胶质质 蛋白蛋白 水解酶水解酶血液血液T3 T4硫脲类硫脲类T4 外周组织外周组织脱脱碘碘酶酶迅速降低血清迅速降低血清T3水水平平缓解甲状腺危缓解甲状腺危象象 二、药理作用及作用机制二、药理作用及作用机制 2. 免疫抑制作用免疫抑制作用 他巴唑、甲亢平直接抑制免疫功能他巴唑、甲亢平直接抑制免疫功能 抑制甲状腺刺激性免疫球蛋白的合成抑制甲状腺刺激性免疫球蛋白的合成 他巴唑他巴唑+普萘洛尔或氨酰心安较单用他巴唑好普萘洛尔或氨酰心安较单用他巴唑好三、临床应用：三、临床应用：甲状腺功能亢进症甲状腺功能亢进症 1. 内科药物治疗内科药物治疗 适应证：适应证：1）病情轻）

15、病情轻 2）不宜手术或）不宜手术或131I治疗者治疗者 （青少年、儿童、老年人有并发症、妊娠妇女等）（青少年、儿童、老年人有并发症、妊娠妇女等） 3）术后复发但不宜）术后复发但不宜131I治疗者治疗者 开始给予大剂量，最大限度抑制甲状腺素的合成，基础代谢开始给予大剂量，最大限度抑制甲状腺素的合成，基础代谢率接近正常时，减药，维持治疗率接近正常时，减药，维持治疗1-2年年 感染或其他应激可加量感染或其他应激可加量，摄碘率明显抑制后停药摄碘率明显抑制后停药 剂量与疗程剂量与疗程 PTU 初治期初治期 300450mg/d bidtid p.o 至症状缓解或至症状缓解或T3T4恢复正常恢复正常 最大

16、限度抑制甲状腺素的合成，最大限度抑制甲状腺素的合成，减量期减量期 基础代谢率接近正常时，基础代谢率接近正常时，每每24周减一次，周减一次， 50100mg/次，至症状完全缓解，体征明显次，至症状完全缓解，体征明显 好转好转 维持期维持期 50100mg/d 总疗程总疗程 1.52年年 2. 外科术前准备外科术前准备 ： 甲状腺次全切除手术患者，术前给予硫脲类：减少麻醉和手甲状腺次全切除手术患者，术前给予硫脲类：减少麻醉和手术后并发症，防止甲状腺危象。术后并发症，防止甲状腺危象。但可以促进但可以促进TSH分泌，使甲状腺增生，联合应用复方碘溶分泌，使甲状腺增生，联合应用复方碘溶液液 ：使甲状腺缩小

17、、变硬，减少充血：使甲状腺缩小、变硬，减少充血3. 甲状腺危象的辅助治疗：甲状腺危象的辅助治疗：精神刺激等诱因使甲状腺激素突然大量释放入血，甲亢患者精神刺激等诱因使甲状腺激素突然大量释放入血，甲亢患者出现高热、心力衰竭、肺水肿、电解质紊乱等危及生命出现高热、心力衰竭、肺水肿、电解质紊乱等危及生命甲状腺危象甲状腺危象 大剂量碘剂大剂量碘剂阻止甲状腺素释放及对症治疗，辅以阻止甲状腺素释放及对症治疗，辅以PTU五、不良反应五、不良反应 1. 一般反应：一般反应： 厌食、呕吐、腹痛、头痛、眩晕等厌食、呕吐、腹痛、头痛、眩晕等 2. 白细胞减少，粒细胞缺乏白细胞减少，粒细胞缺乏 定期检查血常规，加强检测

18、，停药定期检查血常规，加强检测，停药 3. 过敏反应：瘙痒，药疹等过敏反应：瘙痒，药疹等 4. 甲状腺肿大和甲状腺功能减退：甲状腺肿大和甲状腺功能减退： TSH反馈性增多所致。反馈性增多所致。 结节性甲状腺肿、甲状腺癌并甲亢时禁用结节性甲状腺肿、甲状腺癌并甲亢时禁用 。碘及碘化物碘及碘化物 碘碘(iodine) 碘化物碘化物(iodide) 碘化钾，碘化钠，复方碘溶液碘化钾，碘化钠，复方碘溶液 小剂量：治疗单纯性甲状腺肿小剂量：治疗单纯性甲状腺肿 大剂量：抗甲状腺作用大剂量：抗甲状腺作用 为什么？为什么？ 碘及碘化物碘及碘化物 (小剂量小剂量) 药理作用及机制药理作用及机制 1. 促甲状腺作用

19、促甲状腺作用 提供甲状腺素合成的原料提供甲状腺素合成的原料 碘摄入不足碘摄入不足甲状腺素合成甲状腺素合成 TSH 甲状腺组织增生甲状腺组织增生性肥大性肥大 小剂量：治疗单纯性甲状腺肿小剂量：治疗单纯性甲状腺肿 碘及碘化物碘及碘化物 (大剂量大剂量)2. 抗甲状腺作用（抗甲状腺作用（6mg/d) （1）抑制）抑制TG水解酶水解酶, 使甲状腺激素不能和使甲状腺激素不能和TG解离，解离， 从而抑制从而抑制T3,T4释放释放 （2） 抑制抑制过氧化物酶过氧化物酶，抑制酪氨酸碘化及碘化酪氨酸的缩，抑制酪氨酸碘化及碘化酪氨酸的缩合，合，从而抑制从而抑制T3,T4合成合成 （3） 抑制抑制垂体分泌垂体分泌T

20、SH，使甲状腺缩小使甲状腺缩小 1-2d起效，起效，10-15d达最大效应达最大效应But 长期使用碘的摄取受到抑制长期使用碘的摄取受到抑制 血血液液中中碘碘化化物物碘泵碘泵甲甲状状腺腺细细胞胞 过氧过氧 化物酶化物酶活活性性碘碘TG上的酪上的酪氨酸残基氨酸残基MIT DIT 过氧过氧 化物酶化物酶DITT3 T4滤滤泡泡腔腔胶胶质质 蛋白蛋白 水解酶水解酶血液血液T3 T4腺垂体腺垂体下丘脑下丘脑TRHTSH小量小量I-大量大量I-大量大量I-促进甲状腺激素合促进甲状腺激素合成，抑制甲状腺增成，抑制甲状腺增生性肥大生性肥大 抑制抑制合成合成抑制抑制释放释放缩小缩小 甲状腺甲状腺二、临床应用二

21、、临床应用 1. 1. 防治单纯性甲状腺肿：小剂量，碘盐防治单纯性甲状腺肿：小剂量，碘盐2. 外科术前准备外科术前准备 ：常单用大剂量碘剂或与硫脲类合用：常单用大剂量碘剂或与硫脲类合用 意义意义：1）减少甲状腺组织的血流量，使腺体充血减少）减少甲状腺组织的血流量，使腺体充血减少 2）使腺体组织退化，缩小变韧）使腺体组织退化，缩小变韧 用法用法：硫脲类：硫脲类 使基础代谢率恢复或接近正常后使基础代谢率恢复或接近正常后 在术前两周加服复方碘化钾溶液在术前两周加服复方碘化钾溶液 每天每天 3次次 3. 甲状腺危象的治疗：大剂量碘阻止甲状腺素的释放甲状腺危象的治疗：大剂量碘阻止甲状腺素的释放 10%

22、NaI、KI 510ml， 24h起效，起效，使用使用2周周三、不良反应三、不良反应 1. 急性过敏反应急性过敏反应 ：皮疹、药热、皮炎、血管神经：皮疹、药热、皮炎、血管神经 性水肿等性水肿等 2. 慢性碘中毒：咽喉烧灼感、流涎、鼻炎、结膜慢性碘中毒：咽喉烧灼感、流涎、鼻炎、结膜 刺激症状等刺激症状等 3. 长期服用诱发甲状腺功能紊乱长期服用诱发甲状腺功能紊乱 ：诱发甲亢：诱发甲亢 注意：孕妇、哺乳期妇女慎用注意：孕妇、哺乳期妇女慎用 药物相互作用药物相互作用 1. 1. 抗甲状腺药物：甲状腺功能低下、甲状腺肿大抗甲状腺药物：甲状腺功能低下、甲状腺肿大 2. 2. 血管紧张素转化酶抑制剂、保钾利尿药：高血钾血管紧张素转化酶抑制剂、保钾利尿药：高血钾 3. 3. 锂盐锂盐 ：甲状腺功能减退、甲状腺肿大：甲状腺功能减退、甲状腺肿大 4. 131I 4. 131