磺胺类药物的研究发展

1、磺胺类药物的研究发展一、磺胺类药物的发展简史于1932年,偶氮染料百浪多息（Prontosil）被合成后,Domagk就发现百浪多息对感染链球菌的小白鼠有很强的保护作用, 5 庙床上用于治疗感染性疾病也得到满意的疗效。1935年Domagk发表了他的试验结果后,相继发现百浪多息中的有效基团是对氨苯磺胺,从此又合成一系列的磺胺类药物,其中有数种供用于临床,这样,在感染性疾病的化学治疗上开拓了一个新领域 。一些过去被认为是可怕的感染性疾病 如肺炎和败血症/ 的感染率和死亡率都显著降低。第二次世界大战时,磺胺类用于战伤救治方面也有相当的效果。然而,自青霉素、链霉素等抗菌素相继问世后,磺胺类的地位逐渐

2、被抗菌素所取代,应用范围缩小了。最近一些年来,抗菌素的发展很快。但抗菌素的应用中仍有些问题未能彻底解决,如抗药性及不利反应等。由于抗药性的发展,抗菌素的用量虽然愈来愈大,而治疗效率却有逐渐降低的趋势,而且几乎所有抗菌素都各有其一定的不利反应,有的甚至是很严重的。所以不断寻找新的有效的抗菌药物,仍是很迫切的需要。在此期间,磺胺类也有了很大的新发展,如某些乙酞化率低、肾合并症少的磺胺,某些长效磺胺以及增效剂的发现,克服了过去一些磺胺制剂的缺点,并增强了抗菌作用,扩大了应用的范围。于是磺胺类又重新被重视起来。二、磺胺类的化学结构及主要药物磺胺类药物的基本化学结构是对氨基苯磺酞胺常用各种磺胺药物的名称

3、及化学结构如表 1。这些化学结构中有以下几个特点：1.基本结构中的氨基必须在磺酸胺的对位才有抗菌作用。2.一般常用磺胺都是以各种化学基团取代磺酞胺基中一个氢原子的 衍生物。表1磺胺药物的化学结构及主要药物（三）若在对氨基 中的一个氢原子被取代,则抗菌作用减弱,且难自肠内吸收,而必须在肠内再离解出原来的氨基才发挥其药理作用 。如酞磺胺唾哇（PST）及唬拍酞磺胺唾哇（SST）等,皆属此类。临床上仅利用其在肠道内发挥作用。又如磺胺乙酞（磺胺醋,SA）也是在磺酞胺处取代一个基 团。磺 胺类药物在机体内被乙酞化为无效的乙 酞磺胺时,则是在对氨基处取代一个基团。（四）磺胺米隆（甲磺灭脓）的化学结构与以上各

4、种磺胺稍有不同：三、磺胺类的药理与应用（一）抗菌作用磺胺类的抗菌范围广,包括固紫（Gr-am）阳性球菌（如溶血性链球菌、葡萄球菌、肺炎双球菌）,固紫阴性球菌（如脑膜炎双球菌）及某些固紫阴性杆菌（如痢疾杆菌、大肠杆菌、变形杆菌及鼠疫杆菌等）,对砂眼病毒等大型病毒亦有抑制作用。近年来的一些新制剂的抗菌范围又有所扩大,如对绿脓杆菌、伤寒杆菌、结核杆菌及麻疯杆菌等也有作用。磺胺类主要是抑菌作用,其抑菌强度并不一致。一般认为几种常用磺胺的抑菌强度的顺序是：SMM及SMZ最强,SIZ次之,SD、SM1及SMP稍弱, SDM及SM2更弱,SA则最弱。抗菌原理：对磺胺类敏感的细菌需要对氨苯甲酸（PABA）作为

5、原料以合成二氢叶酸。二氢叶酸再还原为四氢叶酸。后者是核糖核酸合成过程中很重要的辅酶对氨苯甲酸合成二氢叶酸的过程中,需要二氢叶酸合成酶。磺胺类药物的化学结构和对氨苯甲酸相似,因而能与对氨苯甲酸争夺此酶系统,妨碍了二氢叶酸的合成，进而使核糖核酸的合成发生障碍,使细菌的生长繁殖受到抑制（见图一）。图一、磺胺类与TMP对细菌体代谢的影响对氨苯甲酸可以对抗磺胺类的抗菌作用,而且对酶的亲和力较磺胺强,故为达抑菌作用,磺胺的量与疗程必须足够,应大大超过组织中PABA的量。在脓汁及组织分解产物较多的病灶中,对氨苯 甲酸的含量很大,因而在此种病灶中应用磺胺,就减弱或完全失去其作用。上面的学说是现在一般都公认为较

6、合理的,但也不能解释所有磺胺的作用。如磺胺米隆不受脓汁影响,因而可用于局部病灶,如灼伤或术后感染等等。这说明磺胺类还可能通过抑制另外的酶系统或其他途径干挠细菌体的代谢。近年来有人提出：磺胺类可能是影响了酶合成过程的反馈作用。在合成核糖核酸的过程中,需要有不同的酶作用于不同的阶段,其最后形成的产物对于各该酶有反馈性控制作用,磺胺类即影响此种反馈作用（见图二）。图二 细菌体蛋白合成过程的产物与作用酶之间的反谈作用示惫（二）抗药性在试管中,许多细菌都能缓慢地产生抗药性,有些细菌在体内也或快或慢地产生抗药性。如脑膜炎双球菌、化脓性链球菌及肺炎双球菌等都能产生抗药性,肠道内细菌的抗药性也很普遍。各种磺胺

7、类药物之间,也有交叉抗药性。自从抗菌素广泛应用后,许多细菌对抗菌素的抗药性很严重；但对磺胺,由于不常应用,却仍然比较敏感。不过,今后在应用磺胺时仍须注意这方面的问题。产生抗药性的原因,可能是由于原来敏感的细菌改变了它原来的代谢途径。如有的细菌可能合成一种对磺胺药物亲和力低且影响叶酸代谢的酶,也有的细菌可能改变了原来的反馈作用。（三）体内过程磺胺在机体内的吸收、分布代谢及排泄等过程,对各种磺胺的作用与应用都有很大的影响。各种磺胺药物在体内的过程不一致,因而它们的作用与应用也各有其特点（见表2）。表2、常用成胺药物的体内过程比较表1.吸收：常用的磺胺,按其在肠内吸收的难易分为两类。此外,还有一类局

8、部应用的。肠道内易吸收的：SD、SM1、SM2、SIZ、SMZ及SMP等。它们于口服后,小部分在胃吸收,大部分在小肠吸收。吸收良好,迅速。一般一次口服2克后, 2 4时即可达血中最高浓度（100微克/毫升）。可用于治疗全身性感染等。皮下注射钠溶液,也可迅速在血中达有效浓度。肠道内难吸收的：如SG、SST及PST等等,吸收较少或几乎全不吸收,因此在肠内可保持相当高的浓度。主要用于抑制肠道内的细菌（治疗痢疾或肠道消毒等）。局部应用的：磺胺米隆（甲磺灭脓）及磺胺喀嚏银盐（SDAg）属于此类。2.分布：吸收后,磺胺类药物较均匀地分布于全身各组织及体液。胸膜腔、腹膜腔、滑液腔及眼球中,甚或在其他体液中均

9、可有药物渗人,但一般组织液中的浓度要比血中浓度低,约为血中浓度的50%80%。此种分布上的差异和磺胺药物与血浆蛋白的结合有关。磺胺药物在血浆中一部分游离存在,还有一部分则可以与血浆白蛋白结合。各种磺胺药物与蛋白结合程度不一致,有多有少（见表2）。结合的磺胺不易从肾小球滤过,因而延缓排泄并延长药效。结合磺胺的量也影响药物渗入组织间,如SD与SMP与 白 蛋白结合较多,进人脑脊液,则较少；而 SD结合较少,进入脑脊液则较多,因进入脑脊液的磺胺仅限于未经结合的。在炎症时,毛细血管通透性增加,蛋白透入脑脊液的量增多,结合磺胺也可进人,遂使脑脊液中药物浓度上升。结合的磺胺不参与抗菌作用。平时由于进人脑脊

10、液的磺胺皆为游离型的,所以当其浓度为5毫克%时,其抑菌作用就相当于血中浓度10毫克%者。结合的磺胺虽不参与抗菌作用,但这种结合是疏松的,当血浆中非结合的即游离的磺胺浓度降低时,可以从结合磺胺中再释放出游离磺胺。结合磺胺与游离磺胺形成一个动态平衡,磺胺与蛋白的结合率还受以下两种因素影响：（1）低蛋白血症时,结合率也显然降低；（2）血液PH 增加时,结合率也升高。磺胺药物还可迅速通过胎盘进人胎儿循环,如SD进人胎儿血液的量约为母血的5090%。3.代谢：磺胺类药物在组织中进行相当程度的代谢变化,其中有被乙酞化的,也有被氧化的。有人认为氧化后的磺胺与其某些毒副作用有关,特别是皮疹和过敏现象。几乎所有

11、磺胺药物都可有部分在肝内被乙酞化为乙酸磺胺,但乙酞化程度不同（见表2）。如SD及其甲基衍生物,有1040%被乙酞化。乙酞磺胺没有抗菌作用,但保留其原形的毒副作用。此外,乙酞磺胺的溶解度一般较其原形者低,可以在尿中析出结晶而致肾合并症。各种磺胺药物的乙酞化程度不一,其乙酞化物的溶解度也高低不一,所以其发生肾合并症的机会也不一致（见表3）。因乙酞磺胺和其原形在硷性环境中的溶解度较高,故为避免其发生尿结晶,常于服用磺胺药物时伍用等量碳酸氢钠,并多饮水。体内乙酞化程度又与磺胺药物在体内停留时间长短有关。肾功能不好,药物停留时间延长则乙酞化率亦上升。表3成胶类药物的溶解度（毫克/100 毫升37） 4.

12、排泄：磺胺类药物的原形或其代谢产物都主要从肾排泄,仅一小部分从胆汁、大便、乳汁或其他分泌腺（包括汗、泪、唾液）排出。在胆汁中的浓度可与血中相仿,其他方面的浓度则低得多。从肾排泄时,大部分从肾小球滤过,而在肾小管再吸收的量则不一致,也有一部分从肾小管分泌。各种磺胺,乃至游离磺胺和结合磺胺之间,其滤过、再吸收或分泌的量都不一样。而这几方面的综合结果,可使各种磺胺从体内排除的速度快慢不一。排除快的,尿中浓度较高；排除慢的,则血中浓度维持较久。 血中浓度维持久暂常以“半衰期”表示（半衰期就是指血中浓度从最高水平减低至一半时所需的时间）。半衰期愈长说明药物的血中有效浓度维持时间愈长。例如SIZ半衰期为

13、小时,故要维持有效的血中浓度必须一 日给四次药 （见表2）。SMP半衰期为37小时,则24小时给一次药就可维持有效的血中浓度。半衰期达150小时,故每3日至一周给药一次即可维持有效的血中浓度。由于一次给药能一长时间地维持有效血中浓度,故SMP与都又称为长效磺胺；相对的,半衰期较短的又可称为短效或中效磺胺。肾功能损害时,排泄迟延,血中药物浓度维持时间必延长,故必须注意调整重复给药时间的间隔,以免积蓄中毒。（四）不利反应磺胺类皆有一些不利反应,偶而甚至是很严重的。如严重的过敏性皮疹,给患者带来很大苦痛甚或生命危险。因此临床上有人对磺胺的应用有一定顾虑。实际上,适当地选择用药并合理剂量,不利反应并不

14、常见。尤其是一些新的制剂,不利反应更少。如在新的制剂中,发给现象几乎不见；头晕头痛等神经反应也少见；恶心呕吐或腹泄等胃肠反应也并不严重。现仅就几个较特殊的不利反应简要讨论如下：1.肾合并症：由于乙酞化磺胺的溶解度较低,易从尿中析出结晶,尤其是酸性尿中更易析出（见表3）。析出的结晶可引起血尿、腰痛,甚至无尿等等。称肾合并症。各种磺胺药物引起肾合并症的发生率不一。如SD、ST、及SM1,等,乙酞化率较高,而溶解度较低,故较易生；SIZ的乙酞化率低而溶解度较高,所以较安全；SMZ的乙酞化率比SIZ稍高,溶解度也稍低,大量长期用药也可能出现尿结晶,但与TMP（增效剂）合用时仍较安全。长效磺胺排泄慢,很

15、少有这种危险性。为避免肾合并症的发生,常用以下措施：（1）伍用等量碳酸氢钠使尿硷性化。（2）多饮水使尿量增加,稀释尿液。（3）用两种磺胺药（如ST与SD）各半量配伍应用,以减少各该药的尿中浓度。（4）用药期间应注意检查尿液,以及时发现磺胺结晶。发现者应及时停药,并用大量硷性饮料（4%碳酸氢钠水）。2.过敏反应：磺胺药物与蛋白结合后可能使机体产生抗体并导致变态反应,因而可以出现药热、关节病及各种形式的药疹（如尊麻疹、红斑等等）。有的皮疹可不治自愈,有的则较严重,必须积极治疗,有人发现某些儿童的皮疹发生率与日光过敏有关,故如注意不让患儿过分暴露日光,可减少发生率。过去的磺胺制剂局部应用偶而能引起一

16、种局部皮炎,并可从该局部 发展到另外区域,有时伴有发热,甚至在停药后仍持续很长时间。故有人认为应尽量避免磺胺药物的局部应用。SMP的过敏反应较多见。各种磺胺药物之间也有交叉过敏现象,但并不普遍,发生率为17%右左。为预防过敏反应,必须于用药前询问过敏史,至于能否做过敏试验问题,目前尚未肯定。有人以磺胺粉末做成50%无水羊毛脂软膏,贴于有轻度划痕的皮肤上,如受试者对该磺胺的局部应用有过敏反应,即为阳性,这叫斑点试验。但肉眼磺胺过敏者,对单独的皮肤试验则不现反应,如以含磺胺20微克/毫升以上的患者血清作皮内注射,则经常发生典型的直接反应。3.粒细胞缺乏症：磺胺类可能抑制骨髓白细胞生成,并偶而导致粒

17、细胞缺乏症。但较新的磺胺制剂在这方面的不利反应少见。4.溶血性贫血：磺胺偶而能使血色素变为变性血红素,并导致血管内溶血和血色素尿。但这种不利反应很少见。由于血色素变成变性血红素的过程,可被 一磷酸葡萄糖脱氢酶所对抗。故仅在先夭性缺乏此酶的患者,磺胺才可能引起此病。.5.黄疽：在成人,以磺胺药物治疗很少发生因肝损害而来的黄疽。但在新生儿,尤其是早产儿,因为磺胺药物可能竞争血内运转的胆红素与血浆白蛋白结合,干扰了胆红素的排泄,可能发生黄疽。故新生儿,尤其是早产儿,不应用磺胺药物。磺胺还可以透过胎盘并循环于胎儿体内数 日乃至数周,此时也可能干扰胆红素的转运而导致黄疽,故对孕妇也应慎重。对那些有早产或

18、任何已知有新生儿黄疽历史的孕妇,不可给予。6.畸胎：在实验动物中用长效磺胺曾有致畸胎的报告,但在人未发现过。1（五）临床应用磺胺类药物是一抑菌药,但抗菌谱较广,尤其是一些较新的制剂,抗菌谱比青、链霉素广得多,且不象四环素族那样容易引起二重感染。所以,它们是一些比较接近理想的抗菌药物。前一时期,磺胺药物的主要用途是尿路感染。磺胺类对于泌尿道感染的许多病原菌有较好的抗菌作用,对无并发症、非复发性的尿路感染可作首选药。但究竟那种磺胺较好,文献上说法不 一,如SD、SM1及SM2制成的二磺或三磺合剂,或袱用其中一种,或用SIZ或用TMP与 SMZ的合剂,都有效。应用较新的制剂,并加适当注意,不利反应并

19、不多见。不仅成人可用小儿科也能用。但据报导,对复发病例治疗效果不象早期急性病例那样满意,这里可能仍是抗药性问题。磺胺类药物也用 于呼吸道及消化道的感染,也用于治疗流行性脑膜炎、肺炎球菌性及流感杆菌性脑膜炎。目前,随着新的磺胺制剂的发现,本类药物的治疗范围亦不断扩大。例如（周效磺胺）不仅用于一般细菌感染,也可分别与抗疟药及抗结核药等伍用,以治疗疟疾及结核病。据（甲磺灭脓）10%霜剂涂布或510%生理盐水湿敷治疗绿脓杆菌局部感染,凑效很快。用于烧伤或外科感染,一般于用药 小时即能将创面菌全部消灭。甲磺灭脓不受对氨基甲酸、脓液、组织分解物及坏死组织等影响,且能迅速渗人创面及焦痴中。毒性低,副作用少（

20、但也有可能出现过敏反应）,是一种较好的局部应用的抗菌药。此外,还有新制剂磺胺啼咤银盐（SDAg）具有磺啼咤和硝酸银二者的抗菌作用,除具SD样抗菌谱外,对绿脓杆菌也有强大抑菌作用,也用于烧伤创面。应用磺胺类的注意事项：为增加疗效,减少不利反应,应注意以下几点。2（1）适当选择药物：各种磺胺药物的作用强弱、应用范围及适应症均有差异。适当选择用药对增加疗效,减少不利反应是很重要的。（2）选择用药一定要注意药物的体内过程。如治疗脑膜炎宜选用在脑脊液中浓度较高的,治疗尿路感染宜采用尿内浓度较高的等等。（3）要时刻注意不利反应：如肾合并症是否容易发生？如何防止？有否过敏史？孕妇及新生儿等用药应注意什么问题

21、？还可能有什么不利反应,如白血球数或其他的改变。（4）联合用药：现在也常采用两种或三种磺胺药物的联合应用。如SD、SM1或SM2的分别联合的二磺合剂或三磺合剂,既可减少每个药物的用量,以降低不利反应的发生率,又可增加疗效。TMP的发现使磺胺药物的疗效大大提高,很受欢迎。现在临床上已开始广泛应用的增效磺胺,就是SMZ与TMP的合剂。四 、增效剂甲氧苄胺嘧啶甲氧苄胺嘧啶2,42氨基（3,4,5一三甲氧苄基）一嘧啶此药于1961年合成,它本身有很强的抗菌作用,又能增加磺胺类其他抗菌素的抗菌作用,故又称“增效剂”。1969年开始与磺胺甲基异恶哇（SMZ）合用于临床。（一）抗菌作用TMP抗菌谱与SMZ相

22、似而作用较强。在血浆内可达到的浓度,对所有的普通病原菌皆有对抗作用,而且是杀菌作用。对疟原虫也有抑制作用。但对假单胞菌属（绿脓杆菌属类）例外。TMP与磺胺类的抑菌作 用 原理 相似,是干扰微生物的同一个代谢过程,但TMP抑制二氢叶酸还原酶,此酶为二氢叶酸还原为四 氢叶酸时所必需（见图一）。由于磺胺类与TMP相继地作用在同一代谢过程,使两者合用时有很强的协同作用,其抗菌作用可增加10倍或10倍以上。除可降低抑制细菌生长所需药物浓度外,还可变抑菌作用为杀菌作用。多粘菌素、庆大霉素 和 四 环 素等与TMP也都有协同作用。TMP对不同种属生物的二氢叶酸还原酶的作用强弱不同。对细菌的二氢叶酸还原酶作用最强,对疟原虫的抑制作用较小,而对哺乳类则作用很弱。抑制哺乳动物的酶所需TMP有效浓度比抑制细菌的所需浓度大50000倍,比抑制疟原虫 的所需浓度大2000倍。此外,在不同生物种属之间还有一个重要区别,高等动物和细菌以及原虫分别获得叶酸的途径不同。细菌和原虫主要以摄取的对氨苯甲酸来合成叶酸,而人与其他哺乳动物则主要从食物中摄取业已合成的叶酸,一般不能自己合成。这种区别使TPM对不同种属的毒性不同。它对人的叶酸代谢的抑制作用,可补充叶酸及四氢叶酸以对消。(二)体内过程TMP从肠道吸收迅速而完全,口服后1