立体定向伏隔核射频毁损对吸毒者尼古丁依赖的影响

1、立体定向伏隔核射频毁损对吸毒者尼古丁依赖的影响 作者：李江，高国栋，王学廉，贺世明 【关键词】 放射外科手术 Influence of stereotactic lesions of nucleus accumbens on the nicotine and opioid dependency【Abstract】 AIM: To study the influence of stereotactic lesions of bilateral nucleus accumbens（NAc）on the nicotine and opioid dependency. METHODS: Fortytw

2、o opioid and nicotinedependant volunteers who had underwent stereotactic lesions of bilateral nucleus accumbens were followed up and Fagerstrom test for nicotine dependence was used to grade the nicotine dependency of the volunteers in the different stages following the operation. Relapse rates of t

3、he volunteers were recorded and the changes in the opioid and nicotine dependency before and after stereotactic lesions of bilateral nucleus accumbens were explored to identify the function of the nucleus accumbens in opioid and nicotine habituation. RESULTS: The volunteers relapse rates of opioid w

4、ere remarkably decreased after operation. The oneyear relapse rate of was 54.8% and nicotine dependency was markedly alleviated two weeks after operation but increased slightly 36 months after operation. One year after the operation, nicotine dependency was still significantly lower than that preope

5、ration. CONCLUSION: Stereotactic lesions of bilateral nucleus accumbens might greatly alleviate the opiord and nicotine dependency.【Keywords】 nucleus accumbens; nicotine; opioid; stereotaxic techniques; radiosurgery【摘要】 目的： 研究立体定向射频毁损双侧伏隔核对吸毒者尼古丁依赖的影响. 方法： 对接受立体定向双侧伏隔核毁损术的42例阿片类物质伴尼古丁依赖志愿者进行随访，用尼古丁依

6、赖自评量表（Fagerstrom Test for Nicotine Dependence）对术后不同时期志愿者的尼古丁依赖程度进行评分，研究吸毒者立体定向双侧伏隔核毁损术前后尼古丁依赖程度变化，分析伏隔核在尼古丁成瘾机制中的作用. 结果： 术后志愿者阿片类物质复吸率明显降低，1 a复吸率为54.8%，尼古丁依赖程度术前吸毒时和术前脱毒治疗时无明显差异，术后尼古丁依赖程度为：术后2 wk术后3 mo术后6 mo，术后6 mo与术后1 a无明显差异，但仍远低于术前脱毒治疗时的水平. 结论： 针对阿片类物质成瘾的吸毒者实施的立体定向双侧伏隔核毁损术不但可明显降低吸毒者阿片类物质依赖程度，而且对尼古

7、丁依赖也有明显的抑制作用.【关键词】 伏核；尼古丁；阿片类物质；立体定位技术；放射外科手术0引言我国以阿片类药物为主要成瘾药物的滥用者中，多药滥用占65.8%，其中合并烟草滥用占82.5%1. 200007/200411，我们对272例阿片类药物依赖并烟草依赖的志愿者行立体定向双侧伏隔核射频毁损术. 为进一步了解阿片类药物依赖与尼古丁依赖的关系，阐明手术对阿片类物质及尼古丁滥用的影响，我们对手术后1 a以上的志愿者进行随访调查，总结报道如下.1对象和方法1.1对象统计学处理： 依据术后统计的志愿者是否复吸的计数资料，计算复吸率. 应用Friedman秩和检验，比较术前吸毒组(-1 mo)与术前

8、脱毒组(-0.5 mo)、术后0.5 mo组与术后3 mo组、术后3 mo组与术后6 mo组、术后6 mo组与术后12 mo组、术前脱毒组与术后12 mo组尼古丁依赖程度总体分布位置是否相同，即不同组间尼古丁依赖程度是否存在差异，并分析其中原因. 依据志愿者吸烟的主观感受进行分类，计算术后各时期不同吸烟体验的志愿者的构成比.2结果2.1阿片类物质依赖情况平均随访时间12 mo，未复吸19例，复吸21例，失访2例，资料全面的40例，回访有效率95%. 1 a平均操守率45.2%，复吸率54.8%，在复吸的21例中，生活负性事件导致复吸11例，占总复吸人数的52%，毒友引诱导致复吸6例，占总复吸人

9、数的29%，精神空虚导致复吸3例，占总复吸人数的7%，意外原因导致的被迫吸毒1例，强烈用药的精神渴求导致复吸1例，后两者各占总复吸人数的2%. 复吸者中17例吸食量及次数与术前相比减少，占总复吸人数81%，2例与术前变化不大，2例吸食量增加，后两者各占总复吸人数的10%.2.2术后尼古丁依赖情况在吸烟量上，从术前平均每人每日吸31.7支，到术后0.5 mo 6.2支，术后3 mo 8.5支，术后6 mo 12.8支，术后12 mo 14支. 根据尼古丁依赖量表对手术前后不同时期志愿者的尼古丁依赖程度进行评分，术前吸毒状态下尼古丁重度依赖者26例（62%），中度依赖者13例（31%），轻度依赖者

10、3例（7%）. 术前经系统脱毒后尼古丁重度依赖者21例（50%），中度依赖者16例(38%)，轻度依赖者5例(12%). 术后0.5 mo尼古丁重度依赖者0例，中度依赖者5例（12%），轻度依赖者37例（88%）. 术后3 mo，失访2例，占随访总数的5%. 重度依赖者2例（5%），中度依赖者9例（21%），轻度依赖者29例（69%）. 术后6 mo尼古丁重度依赖者6例（14%），中度依赖者16例（38%），轻度依赖者18例（43%）. 术后12 mo, 31例（73.8%）吸烟量明显减少，9例（21%）志愿者术后吸烟量达到术前脱毒时水平. 尼古丁重度依赖者8例（19%），全部为阿片类物质复吸

11、者，中度依赖者16例（38%），其中13例发生阿片类物质复吸，轻度依赖者16例（38%），无复吸者.论文参考网 2.4统计结果术前吸毒组(-1 mo)尼古丁依赖程度与术前脱毒组相比，无统计学意义，可认为术前吸毒组尼古丁依赖程度与术前脱毒组(-0.5 mo)尼古丁依赖程度无明显差别;同理： 术后0.5 mo组与术后3 mo组相比P0.05, 术后0.5 mo组尼古丁依赖程度较术后3 mo组尼古丁依赖程度轻;术后3 mo组与术后6 mo组相比P0.25，术后6 mo组尼古丁依赖程度与术后12 mo组尼古丁依赖程度无明显差别;术前脱毒组(-0.5 mo)与术后12 mo组相比P0.01，术后12 m

12、o组尼古丁依赖程度明显轻于术前脱毒组(-0.5 mo).3讨论研究表明，中脑边缘叶多巴胺(DA)系统是药物成瘾的神经生理基础4，5，该系统被认为是阿片类物质和尼古丁作用的关键部位. 国外报道尼古丁通过刺激启动DA系神经元来促使DA释放6. 在奖赏系统中，腹侧被盖区的胆碱能受体对烟碱的作用十分重要. 静脉或其他方式注射烟碱都可使大脑腹侧被盖区的多巴胺释放增加，这种效应可被烟碱型受体拮抗剂所阻断7. 因此，烟碱的运动活性及多巴胺释放依赖于大脑腹侧被盖区的烟碱型受体. 尼古丁的奖赏效应与尼古丁成瘾关系密切，已经有建立尼古丁自身给药大鼠模型的报道. 尼古丁还可使大鼠对下丘脑奖赏性电刺激更敏感，在毁损中

13、脑边缘叶多巴胺神经元或是腹侧背盖区局部注射烟碱受体拮抗剂后，尼古丁的自身给药被阻断8. 阿托品腹侧被盖区注射或是脚桥被盖核（PPTg）毁损则不阻断尼古丁的自身给药，这表明尼古丁直接激活腹侧被盖区的烟碱型受体，而非通过胆碱能神经元起作用. 给予烟碱后，烟碱受体拮抗剂可以直接抑制下丘脑和中脑桥的刺激性奖赏效应. 烟碱型受体拮抗剂可使维持大鼠高踏板率的刺激频率增加27%7. 伏隔核（nucleus accumbens, NAc）是中脑腹侧被盖区（VTA）多巴胺能神经元主要投射部位，是构成奖赏环路的主要核团，NAc内主要为多侧棘的氨基丁酸能（GABA）小神经元，NAc区DA受体密度与纹状体非常相近，是

14、脑内DA受体密度最高脑区之一. NAc内多巴胺释放增多，与受体结合从而产生奖赏效应9，10. 尼古丁作为一种对神经刺激相对较弱的物质，当慢性服用时，用与其他滥用的毒品（如阿片类物质和可卡因）相似的方式来改变大脑奖赏途径的活性. 烟碱作用于中脑腹侧被盖区的烟碱受体，使该区投射至伏隔核的神经元多巴胺释放增加，产生奖赏效应，反复吸烟后即被强化，产生精神依赖. 以腹侧被盖区和伏隔核为主的奖赏体系是精神依赖的共同途径，大脑奖赏途径的活性降低的一段持续时间与吸烟者试图戒烟的开始几日的不良反应有紧密联系6. 毁损伏隔核后，药物引起的奖赏被大幅削弱了，进一步导致了戒断的出现.伏隔核是边缘系统连接纹状体、锥体外

15、系运动的接口，其汇集了边缘结构及前额叶的传入神经冲动，使有关学习记忆和情绪活动的输入信息，经过NAc的过滤（filting）和把关(gating)作用，输出到腹侧苍白球（VP）和黑质网状部(SNR),通过基底结神经环路的反馈调节转化为需要完成的动作反应. 因此，在药物奖赏的动机和情绪活动中，伏隔核发挥了关键作用. 在接受双侧伏隔核毁损术的志愿者中，大部分志愿者在术后及术后1 mo内，几乎不想吸烟，更有甚者对烟草气味产生厌恶感，有恶心、头晕等症状. 偶然有吸烟的想法，在点燃一支烟后，吸23口就熄灭了. 许多志愿者在出现吸烟的想法时却觉得意愿不强烈，不能很快地形成动机，作出决定. 这样的情绪很容易

16、被干扰，在出现其它事情时（诸如谈话、看报纸、看电视等），志愿者很快就发生了情绪及动机的改变，而使刚刚吸烟的想法被淡忘. 在术后的23 mo后，一些患者开始小剂量的吸烟，量为术前吸烟量的1/4左右，而且几乎每次吸烟都不能将整支烟吸完，患者自诉吸烟没有味道，没有先前兴奋的感觉. 这些患者的嗅觉并无大的损害，在辨别气味方面与术前没有变化，本组志愿者在术前术后的嗅觉检查亦未发现有任何不同. 这提示伏隔核在尼古丁成瘾、奖赏、动机形成、注意形成等诸多方面的复杂作用，奖赏减弱可能是尼古丁戒断的主要原因，但随之而来的动机下降、情绪降低、注意力减弱成为尼古丁戒断的另一重要因素.有关的记忆环路参与持久戒断的形成.

17、 在术后尼古丁戒断而一段时间后复吸的志愿者中，复吸主要原因是“无聊”，几乎没有患者的复吸原因是“香烟提神”，许多患者在复吸12次后出现了再次自觉戒断，患者自觉复吸时有初次吸烟时的特殊负性体验，诸如头晕、恶心、困倦、精神难以集中等. 不但没有术前吸烟时的欣快感，而且缺乏将整支香烟吸完的耐心. 这种令人失望的不愉快的负性感觉很快变成一种负性情绪的记忆而被大脑保存，伴随负性事件及负性情绪的记忆，患者将出现主动的、长时间的戒断.以往戒毒方法多只能解除志愿者的生理依赖，对心理依赖无能为力，治疗后复吸率较高. 而伏隔核与心理依赖关系较大11，对其进行毁损可有效降低复吸率，而且可以显著地降低尼古丁心理依赖.

18、 经过4 a来对手术疗效及并发症观察，我们认为在其他方法戒毒失败后，双侧伏隔核毁损术不失为治疗阿片类药物合并尼古丁依赖的一种有效手段，但毁损术毕竟属微创手术，且处于临床研究阶段，因此在临床推广前尚需科学严谨的评估.【参考文献】1 吕宪祥，张杰，张京芳. 药物滥用者中多药滥用现状分析J. 中国临床药理学杂志，1999;15（2）:117-122.L XX, Zhang J, Zhang JF, et al. An actual analysis on drug of abuse in polydrug abusers J. Chin J Clin Pharm, 1999;15（2）：117-12

19、2.2 师建国. 成瘾医学M. 北京： 科学出版社，2002:3-56.3 师建国. 成瘾医学M. 北京： 科学出版社，2002:5-115.4 Koob GF. Drug of abuse: Anatomy,pharmacology and function of reward pathways J. TiPS, 1992;13:177-184.5 张富强，周文华，杨国栋. 复吸的中枢神经网络J. 中国药物依赖防治杂志，2000;24（1）：14-18.Zheng FQ, Zhou WH, Yang GD. Nerve centre network of relapse J. Chin J Drug Dependence, 2000;24（1）:14-18.6 师建国. 成瘾医学M. 北京： 科学出版社，2002:1-86.7 Yeomans J, Baptista M. Both nicotinic and muscarinic receptors in ventral tegmenta