西布曲明的合成改进

1、    西布曲明的合成改进        摘要报道5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂西布曲明(sibutramine)合成方法的改进.关键词肥胖症；西布曲明；合成改进An Improvement on Synthesis of SibutramineShen JingShan HuijunWu Song（Institute of Materia Medica,Peking Union Medical College,Chinese Academy of Medical Sc

2、iences,Beijing 100050）AbstractThe 5-hydroxytryptamine and noradrenaline reuptake inhibitorsibutramine was synthesized by an improved route.This route optimized the synthetic process,the total yield was 48%.Key wordsobesity;sibutramine;improvement on synthesis西布曲明(sibutramine)是Knoll公司于1997年上市的一种5-羟色胺

3、和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，临床上用于肥胖症的治疗.其化学名为N-1-1-(4-氯苯基)环丁基-3-甲基丁基-N,N-二甲胺一水合物盐酸盐.该化合物的合成文献1已有报道.作者在参考文献的基础上，简化了合成工艺，省去了若干不必要的操作步骤，从而既降低了成本又提高了收率（总收率：48% ，比文献法总收率提高了9%）.合成路线见1.文献1中，化合物（2），（3）均需在接近真空的条件下减压蒸馏得到纯品.试验表明，用其粗品直接投入下步反应并未影响终产物的纯度与质量，反因简化了操作而使收率提高.该文献还要求在合成化合物(2)的Grignard反应中通氮气保护.经试验，通不通氮气对此反应并无显著影响，故本文

4、中Grignard反应略去了氮气保护步骤.此外，在终产物的成盐反应中，不需加文献所载的乙二醇二甲醚.使游离碱与盐酸溶液共热即析出结晶.Fig.1The route of synthesis1实验部分元素分析用意大利Carlo Erba 1106型元素分析仪测定，105干燥.1H-NMR用AM-300型超导核磁共振仪(Bruker公司)测定，DMSO-d61收率：74%）.1.21-1-(4-氯苯基)环丁基-3-甲基丁胺(2)的制备将1-(4-氯苯基)环丁腈(1)50 g(0.26 mol)溶于180 mL干燥甲苯中，将此溶液滴入异丁基溴化镁溶液中异丁基溴63.3 g(0.462 mol)、镁粉

5、9.6 g(0.395 mol)、无水乙醚180 mL.滴加时乙醚通过蒸馏除去，蒸馏速度与滴加速度大致相等.滴毕，乙醚亦蒸除，内温升至于90时停止蒸馏.混合物在90搅拌18 h.稍冷却，将反应物加到30 g(0.79 mol)热硼氢化钠/1000 mL异丙醇的悬浮液中，得到的混合物加热回流6 h ，室温放置18 h后蒸干溶剂.残余物加1000 mL水混匀，放置30 min,乙酸乙酯提取(300 mL×3).酯层水洗(200 mL×2)，无水硫酸镁干燥.蒸干溶剂，得淡黄色油状物(2)65.0 g,粗品收率：99%（文献1收率：76%）.1.3N-1-1-(4-氯苯基)环丁基-

6、3-甲基丁基-N,N-二甲胺(3)的制备 慢慢将190 mL甲酸加到搅拌下、冰浴冷却的63 g(0.25 mol)化合物(2)中,然后加38 mL甲醛溶液(37%40%)，于9095加热1 h后再加38 mL甲醛溶液，于9095继续加热19 h .反应物冷至室温后滴入400 g冰与270 mL氢氧化钠(16 mol/L)溶液的混合物中,乙醚提取(200 mL×4),醚层用饱和氯化钠溶液洗涤(80 mL×2)并水洗(80 mL×2),无水硫酸镁干燥.蒸干乙醚，得棕红色油(3)69.1 g，粗品收率：98.7%（文献1收率：84%）.1.4N-1-1-(4-氯苯基)环

7、丁基-3-甲基丁基-N,N-二甲胺一水合盐酸盐(4)的合成将65 g化合物(3)与65 mL浓盐酸(5 mol/L)的混合物加热，析出沉淀.于4静置3 h，过滤,乙酸乙酯洗涤，室温真空干燥，得白色结晶(4)54.4 g,mp 193194,收率：70.0%.(总收率：48%).(文献1mp 191192,总收率：39%).其结构经元素分析、1H-NMR及IR确证.元素分析C17H26ClN*HCl，计算值(%):C 64.55,H 8.59,N 4.43,Cl 22.42;实测值(%):C 64.29,H 8.40,N 4.40,Cl 22.27.1H-NMR :0.95dd,6H,CH(CH

8、3)2,1.35dd,2H,CH2CH(CH)3,1.61.8(m,2H,CH2),1.85m,1H,CH(CH3)2,2.02(s,3H,NCH3),2.30(m,2H,CH2),2.59(m,2H,CH2),2.78(s,3H,NCH3),3.75(t,1H,CHBuN),7.427.60(m,4H,ArH),9.45(br,1H,NH+)文献11H-NMR 360 MHz:0.99overlapping dd,6H,CH(CH3)2,1.36overlapping dd,2H,CH2CH(CH)3,1.65(m,1H,CH),1.80(m,1H,CH),1.90m,1H,CH(CH3)2

9、,2.07(d,3H,NCH3),2.252.35(m,2H,CH2),2.62.75(m,2H,CH2),2.79(d,3H,NCH3),3.79(t,1H,CHBuN),7.46(m,2H,ArH),7.49(m,2H,ArH),9.89.95(br,1H,NH+);IR cm-1：2962 and 2862(CH3,CH2 and CH stretch),2702(NH stretch),1493(aromatic CC stretch),1471(isobutyl CH2 stretch),1406(NCH3 bend),1369(isobutyl CH3 bend),1093(p-s

10、ubstituted aromatic),1011(aromatic CH in plane bend),834 and 823(aromatic CH out of plane bend).文献1 IR cm-1：2963 and 2866(CH3,CH2 and CH stretch),2700(NH stretch),1492(aromatic CC stretch),1483 and 1474(isobutyl CH3 bend and CH2 scissor),1428 and 1407(NCH3 bend),1395 and 1370(isobutyl CH3 bend),1092(P-substituted aromatic),1011(aromatic CH in plane bend),834 and 823(aromatic CH out of plane bend).申静（现址：海南医学院，海口 570102）单慧军（中国医学科学院 中国协和医科大学药物研究所开发室，北京 100050）吴松（中国医学科学院 中国协和医科大学药物研究所开发室，北京 100050）参考文献1，Jeffery JE,Kerrigan F,Miller TK,et al.Synthesis