儿科---免疫性疾病

1、第九章 免疫性疾病第一节 概 述免疫 （immunity） 是机体的生理性保护机制，其本质为识别自身，排除异己；具体功能包括防御感染，清除衰老、损伤或死亡的细胞，识别和清除突变细胞。免疫功能失调可致异常免疫反应，既变态反应、自身免疫反应、免疫缺陷和发生恶性肿瘤。 免疫系统和免疫反应（ 一 ） 免疫系统免疫系统由免疫器官、免疫细胞和免疫分子组成。1 免疫器官胸腺和骨髓属于中枢免疫器官，为免疫细胞成熟分化的部位；脾脏、全身淋巴结和粘膜淋巴组织是周围免疫器官，为成熟T 和 B 淋巴细胞定居和发生免疫应答的场所。2 免疫细胞包括造血干细胞、淋巴细胞、单核吞噬细胞、粒细胞、红细胞、肥大细胞和血小板等。全

2、部免疫细胞均在骨髓微环境中由多能造血干细胞（stemcells , SC加化发育而来。在特殊细胞因子的诱导下，SC向不同的细胞系分化发育（图91）。注：SC骨髓多能干细胞，BM骨髓，Plet血小板，CFU集落形成因子，PMN中性粒细 胞，Md单核巨口I细胞，SL淋巴干细胞，ProB原B细胞，PreB前B淋巴细胞，BB淋巴细胞， Plasma浆细胞，THYRU胸腺，Epi上皮细胞，PT前T淋巴细胞，TT淋巴细胞，CTL细胞毒性T 淋巴细胞，THl I型辅助性T细胞，TH2II型辅助性T细胞，红细胞生成素，血小板生成 素，单核细胞一粒细胞集落形成因子，粒细胞集落形成因子，单核细胞集落形成因子， 胸

3、腺素SC定向发育为淋巴干细胞（SL）后，一部分SL在骨髓微环境中分化发育为原 B细胞、前B细胞 （出现细胞浆u链），最终成熟为B细胞（出现细胞膜IgM）,离开骨髓进入血循环和外周淋巴器 官。另一部分SL离开骨髓，随血循环达到胸腺，在胸腺微环境中分化为原（九）胞（CD4/CD8双阴性）、前T细胞（CD4/CD8双阳性），最终成熟为T细胞（CD3阳性，CD4t CDM阳性）。CD4+T细胞的功能为调节免疫反应，故称辅助性T细胞（TH）-分泌干扰素一丫（IFN- 丫），白细胞介素（IL） -2者为TH1细胞，分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-8 和IL-9 者为TH2细胞。 CD8+田胞的主要

4、功能是杀伤抗原，称为细胞毒性 T细胞（CTD o3. 免疫分子免疫细胞通过合成、分泌和表达免疫分子及其受体发挥其生物活性作用。这些分子包括细胞膜分子（如抗原识别受体分子BCRf口 TCR主要组织相容性分子以及共刺激分子CD40-CD4CK体和CD28-CD80/86等）和可溶性分子（如免疫球蛋白、补体、各种细胞因 子）和趋化因子（粘附分子及其受体）等。（二）免疫反应免疫应答是免疫细胞对抗原分子的识别、使之活化和分化、发挥效应的过程，可分四个阶段（图 9-2）。1 .抗原呈递阶段单核吞噬细胞，特别是树突状细胞（DC的重要功能是将抗原信息呈递给 TH 细胞，因而又称为抗原呈递细胞（antigen

5、presenting cells,APC ）。APC吞噬、分解抗原， 通 过 主 要 组 织 相 容 抗 原 （ MHC） 复 合 物 与 TH 细 胞 表 面 接 受 抗 原 的 受 体 （ T cell receptor,TCR ）结合，将抗原信息传入 T细胞。APC还分泌细胞因子IL-1、IL-6、月中瘤坏死因 子（TNF - a和IL-12等以调节和扩大免疫和炎症反应。2 . 淋巴细胞增殖阶段T 细胞接受抗原信息和IL-1 协同刺激后被活化，并通过IL-2 自分泌途径开始增殖。I型DC （DC I型）分泌足够IL-12 ,诱导TH0细胞向TH1细胞分化，分泌的IFN- 丫激活CD8+T

6、细胞（CTD和自然杀伤细胞（NK ,直接消灭抗原。II型 DC（D5 ）不分泌足够 IL-12 , TH0细胞在IL-4诱导下，向TH2细胞分化，辅助B细胞免疫球蛋白（Ig ）的合成和转 换。不成熟DC诱导TH0分化为TH3细胞，分泌转化生长因子-B （TNF-0）,经IL-10处理的 DC则诱导TH0分化为I型调节性T细胞（TU）。TH3和Tr1细胞的功能与抑制我免疫反应和 发生免疫耐受有关。3免疫效应阶段（1） 细胞免疫：是感染早期和抗月中瘤最重要的防御机制。 CTL触发靶细胞凋亡；NK杀 伤病毒和月中瘤。IFN一丁促进CTL和NK活性，IFNa和IFNB对抗微生物。（2） 体液免疫：参与

7、感染后期的防御机制。循环免疫球蛋白（1g）和抗体：具有中和抗体和抗毒素作用。抗体与病原形成免疫复合物有利于吞噬、调理功能。分泌型 IgA:可防止微 生物定植。抗体依赖性细胞毒性细胞（ADCCI不需补体参与，可直接杀伤抗原。（3） 补体作用：补体活化的产物 C3a C5a和C4a诱导肥大细胞脱颗粒。C3a和CSa促进白 细胞趋化性。C4b具有中和病毒的作用。C5a诱导膜攻击复合物，可溶解细胞。C3b是重要的调 理素。（4） 中性粒细胞：其趋化、吞噬和细胞内杀菌功能依赖于体液因子的调节，包括补体分子、细胞因子和特异性抗体。免疫反应的结果是消灭病原微生物，同时亦造成炎症损伤。IL6、IL1和TNF促

8、使内皮细胞、成纤维细胞、嗜碱细胞等分泌大量炎症因子，TH2 细胞分泌的细胞因子和补体的活化中间产物均是强烈的炎症因子，造成炎症反应。4 淋巴细胞凋亡致病微生物被清除后，大量淋巴细胞通过凋亡形式死亡，使其数量回复到免疫应答前的水平，少数存活的淋巴细胞成为记忆淋巴细胞。记忆淋巴细胞再次遇到相应致病微生物时，发生即刻免疫反应，是机体重要的抗感染机制。（ 三 ） 异常免疫反应如若免疫细胞和免疫分子异常，可发生异常的免疫反应：免疫功能亢进，发生炎症性、过敏性和自身免疫性疾病。反之，免疫功能低下，则发生免疫缺陷病和肿瘤。淋巴细胞凋亡不足可致淋巴系统肿瘤和自身免疫性疾病，淋巴细胞凋亡甚则发生免疫缺陷病。，临

9、床医学研究的目的是维持适当的免疫反应和淋巴细胞凋亡，避免过度的炎症反应，以保持机体的恒定。 小儿免疫系统发育特点小儿免疫状况与成人明显不同，导致儿童疾病的特殊性。传统认为小儿时期，特别是新生儿期免疫系统不成熟。实际上，出生时免疫器官和免疫细胞均已相当成熟，免疫功能低下可能为未接触抗原，尚未建立免疫记忆之故。（ 一 ） 单核巨噬细胞新生儿单核细胞发育已完善，但因缺乏辅助因子，其趋化、粘附、吞噬、氧化杀菌、GCSF IL8、IL6、IFN丫、IL12和抗原提呈能力均较成人差。新生儿期接触抗原或过敏 原的类型和剂量不同直接影响单核/巨噬细胞，特别是DC的免疫调节功能，将影响新生儿日后的免疫状态。（

10、二 ） 中性粒细胞受分娩的刺激，出生后12 小时外周血中性粒细胞计数较高，72 小时后渐下降，继后逐渐上升达成人水平。由于储藏库空虚，严重新生儿败血症易发生中性粒细胞减少。新生儿趋化和粘附分子MaL 1（CDllb/CD18、CD10、CD13和CD33）8达不足，以未成熟儿和破腹产者为著。未成熟儿中性粒细胞FcRIIi 表达下降，出生后2 周才达到成人水平。中性粒细胞暂时性低下是易发生化脓性感染的原因。（ 三 ）T 淋巴细胞及细胞因子1 .成熟T细胞占外周血淋巴细胞的80%,因此外周血淋巴细胞计数可反映 T细胞数量。图 92 免疫应答示意图注：Ag抗原，Ab抗体，MD单核巨噬细胞（APC,

11、DC）, T T淋巴细胞，TH0初始T细胞，THl 1型T辅助细胞，TH2 II型T辅助细胞，TH3IH型辅助性T细胞，Trl 调节性T细胞，BB细胞，PMNW生粒细胞，CTL细胞毒性T细胞，IFN干扰素，NK自然杀伤细胞，ADCCG体依赖性细胞毒性细，IL 白细胞介素一。出生时淋巴细胞数目较少，67月时超过中性粒细胞的百分率，67岁时两者相当；此后随 年龄增长，逐渐降至老年的低水平。2 , T细胞表型和功能 绝大多数脐血T细胞（97%）为CD45RA+初始”（“naive"）T细胞 （成人外周血为50%）,而CD45RO+忆性T细胞极少。新生儿T细胞表达CD2用口 CD40配体较

12、成人弱，辅助B细胞合成和转换Ig、促进吞噬细胞和CTL的能力差。3 , TH亚群 新生儿TH2细胞功能较THl细胞占优势，有利于避免母子免疫排斥反应。4 .细胞因子 新生儿T细胞产生TNF和GIM-CSF仅为成人的50% , IFN丫、IL10和IL 4为10-20%。随抗原反复刺激，各种细胞因子水平逐渐升高。如 IFN丫于生后175天即达 到成人水平。5 , NK和ADCC NK勺表面标记CD56于出生时几乎不表达，整个新生儿期亦很低，NK活性于生后1-5月时达成人水平。ADC劭能仅为成人的50%,于1岁时达到成人水平。（ 四 ）B 淋巴细胞及Ig1 . B细胞表型和功能 胎儿和新生儿有产生

13、IgM的B细胞，但无产生IgG和IgA的B细胞。 分泌IgC的B细胞于2岁时，分泌IgA的B细胞于5岁时达成人水平。由于 TH细胞功能不 足，B细胞不能产生多糖疫苗和荚膜多糖细菌抗体。2 ， IgC ；是唯一能通过胎盘的Ig 类别，其转运过程为主动性。大量IgG 通过胎盘发生在孕娠后期。胎龄小于32 周的胎儿或未成熟儿的血清IgG 浓度低于400mg dl ，而足月新生儿血清IgG高于其母体510%。新生儿自身合成的IgG比IgM慢，生后3个月血清IgG降至最低 点，至10-12个月时体内IgG均为自身产生，810岁时达成人水平。IgG亚类随年龄增长而 逐渐上升，IgG2代表细菌多糖的抗体，具

14、上升速度在 2岁内很慢，在此年龄阶段易患荚膜细菌 感染。3 . IgM胎儿期已能产生IgM,出生后更快，男孩于 3岁时，女孩于6岁时达到成人血清水 平。脐血IgM 水平增高，提示宫内感染。4 ， IgA 发育最迟，至青春后期或成人期才达成人水平。分泌型IgA 于新生儿期不能测出，2个月时唾液中可测到，24岁时达成人水平。Ig的个体发育见图9 3,不同年龄儿童图 9 3 免疫球蛋白的个体发育注：左图：IgG、 IgM 和 IgA 个体发育，由于母体IgG 能通过胎盘，使出生时婴儿血清IgC；水平甚高，随母体 IgG 消失，于生后3-5 月降至最低点，婴儿自身的IgG 逐渐产生，大约于810岁时达

15、成人水平。IgM 和 lgA 出生时几乎为零，IgM 发育最快，于6 8 岁时达成人水平；IgA 于1112岁时接近成人浓度。右图：出生后9 月内婴儿血清IgG 动态变化。血清IgG, IgA和ISM正常值见表91。表 9 1 健康儿童血清免疫球蛋白含量(g/IL)年龄组测定人数IgGIgAIgM新生儿7519010790(8490)0 0010018(0009)00180120 (0 069)4月113. 0506. 870(4. 970)0. 110 0. 450(0. 280)0. 3100. 850(0. 580)7 月204. 090 7. 030(5. 560)0 . 210 0.

16、 470 (0 . 340)0 . 330 0. 730(0. 530)1 岁605. 09010. 090(7. 590)0 . 310 0. 670(0. 490)0 . 9801780(1 . 380)3岁一85660010390(8 240)05801 000(0790)1 1001 800(1 450)7岁一50791013070(10 720)08501 710(1 280)1 2002 260(1 730)12 岁308. 27014. 170(11 . 220)0 . 860 1. 920(1. 390)1, 2202. 560(1, 890)注：表内数字为均值土 2SD,括弧

17、内为均值。本表摘自“小儿内科学”第三版人民卫生出 版社1995， 413 页( 五 ) 补体和其他免疫分子1 .补体 母体的补体不转输给胎儿，新生儿补体经典途径 (CH50 C3 C4和C5)活性是其 母亲的5060%,生后36月达到成人水平。旁路途径的各种成分发育更为落后， B因子和 备解素仅分别为成人的3560和 3570。未成熟儿补体经典和旁路途径均低于成熟儿。2 其他免疫分子新生儿血浆纤连蛋白浓度仅为成人的1 3 1 2，未成熟儿则更低。未成熟儿甘露糖结合血凝素(mannosebindinglectin , MBL般成人为低，生后1020周达到足 月新生儿水平。第二节 免疫缺陷病免疫缺

18、陷病(immunodeficiency ， ID) 是指因免疫细胞( 淋巴细胞、吞噬细胞和中性粒细胞)和免疫分子( 可溶性因子白细胞介素、补体和免疫球蛋白和细胞膜表面分子)发生缺陷引起的机体抗感染免疫功能低下的一组，临床综合征。免疫缺陷病可为遗传性，即相关基因突变或缺失所致，称为原发性免疫缺陷病(primaryimmunodeficiency , PID)；也可为出生后环境因素影响免疫系统，如感染、营养紊乱和某些疾病状态所致，称为继发性免疫缺陷病(seeondaryimmunodeficiency SID)；因其程度较轻，又称为免疫功能低下(immuno compromise) 0由人类免疫缺

19、陷病毒(hulnanimmunodeficiencyvirus, HIV)感染所致声，称为获得性免疫缺陷综合征 (acquiredimmunodeficiencysyndrome ， AIDS)。 原发性免疫缺陷病的分类和发病率自1952年发现首例原发性免疫缺陷病 X一连锁无丙种球蛋白血症（XLA）以来，每年都有新 的病种发现。至2002年已发现120个病种。PID的确切发病率尚不清楚，估计总发病率为1:10000（未包括无症状的选择性IgA 缺乏症和甘露聚糖结合蛋白缺陷病） 。按此计算，我国每年2500万新生儿中，将会增加新的病例 2500例；累计存活病例至少有36万例。各种免疫缺陷病的相对

20、发生率为：单纯Ig或抗体缺陷占50% （其中可能包括因T细胞辅助功能缺乏而致B 细胞产生抗体能力下降的病例） 。细胞免疫缺陷占10，联合免疫缺陷20，吞噬细胞缺陷（包括吞噬细胞、中性粒细胞缺陷）18，补体缺陷2 （图 9 4）。图 9 4 原发性免疫缺陷病的相对发病率细胞免疫缺陷和联合免疫缺陷时，因 T辅助细胞不能提供足够的信息协助 B细胞合成Ig,而发生不同程度的抗体缺陷。因此全部原发性免疫缺陷病中，约80存在Ig 和 （或 ）抗体缺陷。PID 的病因复杂，尚无统一的分类，按国际免疫协会PID 专家委员会1999年以分子学发病机理为基础的分类原则，分为特异性免疫缺陷病 （包括联合免疫缺陷病、

21、抗体缺陷为主的 免疫缺陷病、T细胞缺陷为主的免疫缺陷病、伴有其他特征的免疫缺陷病 ），免疫缺陷合并 其他先天性疾病，补体缺陷病，吞噬细胞缺陷病。（ 一 ） 联合免疫缺陷病（combinedimmunodeficiency ， CID）（ 表 9 2）该组疾病中T 和 B 细胞均有明显缺陷，临床表现为婴儿期致死性感染，细胞免疫和抗体反应均缺陷；外周血淋巴细胞减少，尤以T 细胞为著。1 ，严重联合免疫缺陷病（severecombinedimmunodeficiency ， SCID）（1）T细胞缺陷，B细胞正常（T B-SCID）:以X一连锁遗传最常见，其病因为IL-2, IL-4, IL7, I

22、L9和IL-15的共有受体丫链（丫 c）基因突变所致。生后不久即发生严重细 菌或病毒感染，多数病例于婴儿期死亡。T和B细胞均缺如（T-B-SCID）:均为常染色体隐性遗传。 RAG-1/-2缺陷：RAG-1或 RAG-2基因突变，外周血T和B细胞计数均明显下降，于婴儿期发病。腺甘脱氢酶 （ADA）缺 陷：ADAS因突变使ADA勺毒性中间代谢产物累积，抑制 T、B细胞增殖和分化。多数病例早年 发生感染，极少数轻症在年长儿或成人发病。网状发育不良（reticular dysgenesis） :为淋巴干细胞和髓前体细胞发育成熟障碍，外周血淋巴细胞、中性粒细胞和血小板均严重减少，常死于婴儿期。表 9

23、2 联合免疫缺陷病血清IgB细胞T细胞病因遗传其他表现1严重型（SCID）（1）T-B+X-连锁； IL-2 , 4, 7, 915R突变 XLARJ " t ； ； Jak3 突变 AR（2）T-B+RAGI/2缺陷；RAGl/2基因突变ARADA陷；W dATP毒性AR网状发育不良J ；，干细胞缺陷 AR全血减少2高IgM 综合征IgM DJgG, A, EJ J IgA, GJ J - C D40配体基因突变 XLPMNs血小板；, 溶血性贫血胃肠 及肝脏受累3. PN啾陷f/ JfdGTPS性AR自身免疫性溶血， 神经系统障碍4. MHC缺陷/TCD4 转录因子CIIT或RF

24、X-5突变 AR5. CD3r /CD& fT CD3r /CD3e 转录缺陷 AR6. ZAP-70缺陷CD4无功能ZAP激酶基因突变AR7. TAP-2缺陷-CD& TAP-2基因突变 AR2 .高IgM综合征（hyperlgMSyndrome） 70 %为X一连锁遗传，病因为 T细胞CD40配体基 因突变，其余为常染色体隐性遗传。特点为 B细胞内Ig转换障碍，不能从IgM向下游Ig,类 别转化，使IgM正常或增高，而IgG、IgA和IgE均减少或缺如。外周血IgM+IgD+B细胞正常 或增多，IgG+和IgA+B细胞缺如。3 .喋吟核甘磷酸化酶（PNP）缺陷PNP缺乏致毒

25、性中间代谢产物脱氧三磷酸鸟甘（dGTP）累积，对淋巴细胞，尤其是T 细胞损害严重。4 . MHC类抗原缺陷 MHCII类抗原基因（RFX5）、转录活性基因（C H TA）和P36基因突变，血 消Ig和细胞免疫功能均明显低下，表现为严重感染。个别病例外周血CD4+T细胞数可正常，临床表现也较轻。5 .其他联合免疫缺陷病如CD3 ZAP-70和TAP2转移因子缺陷。6 二 ） 以抗体缺陷为主的免疫缺陷病（ 表 9 3）抗体缺陷可能是B 细胞本身发育障碍，也可能是缺陷的TH 细胞不能向B 细胞提供协同信号所致。主要临床表现是化脓性感染。表 9-3 以抗体缺陷为主的免疫缺陷病IgB 病因遗传其他表现1

26、, XLAJ，b b btk 突变 XL2, 非 XL高 IgMIgM/Dt其他 J ； IgM/A其他J，不明ARPMN,血小板J溶血性贫血，胃肠道和肝脏受累3, Ig 重链缺失 IgG 亚类 J IgA2, EJf 14q32 缺失 AR4, k链缺失Igk，抗体反应-J / k+ J 2P11点突变AR5, 选择性 IgG 亚类缺陷IgG亚类；不成熟同种型分化障碍不明6，抗体缺陷（Ig正常）不明不明7, CVIDJ ，各异/不明不明8, IgA 缺陷 IgA/IgA2 Jf/sIgA+ J IgA+B 细胞分化障碍各异自身免疫性或过敏性疾病9婴儿暂时性低Ig血症IgG/IgA ；，分化障

27、碍；辅助功能成熟延迟不明家族中常有 PID病人10, AR无丙种球蛋白血症J J J J前B-B细胞分化障碍 AR注：XLAX连锁无丙种球蛋白血症，CVID常见变异型免疫缺陷病，Igk免疫球蛋白k链1 X 连锁无丙种球蛋白血症（X-Linked agammaglobulinaemia ， XLA） IgM 、 IgG 和 IgA均明显下降或缺如，外周血B 细胞极少或缺如。淋巴器官生发中心缺如，T 细胞数量和功能正常。 B 细胞浆内Bruton 酪氨酸激酶基因（btk） 突变为其病因。感染症状轻重不一，易发生化脓性和肠道病毒感染。2 Ig 重链缺失5 10的白种人发生Ig 重链缺失，表现为相应的

28、Ig 类别和亚类的缺陷，包括IgG 亚类或 IgA 亚类缺陷。临床可无症状，也可伴有复发性化脓感染。3 .选择性IgG亚类缺陷 血清12种IgG亚类浓度低于同龄儿童2SD时可考虑IgG亚类缺 陷。我国儿童IgG亚类缺陷以IgG3为主，可无症状，也可表现为反复呼吸道感染。当 IgG2和 IGC,4 联合缺陷时，易患荚膜细菌感染。多数IgG 亚类缺陷患儿随年龄增长可自行消失。该病病因可能与T 细胞功能障碍有关。4 ，常见变异型免疫缺陷病（commonvariable immunodeficiency ， CVID） 为一组病因不明，遗传方式不定，表现为Ig 缺如的综合征，临床表现为年长儿或青年人反

29、复呼吸道感染，包括鼻窦炎、肺炎和支气管扩张。也易患胃肠道感染和肠病毒性脑膜炎。外周淋巴结肿大和脾肿大，淋巴系统、胃肠道恶性肿瘤和自身免疫性疾病的发生率很高。血清IgG 和 IgA 低下， IgM正常或降低，诊断依赖于排除其他原发性免疫缺陷病。B 细胞数量可能减少，T 细胞功能异常可能是致病的关键，如 CD4“CD8+田胞比率、IL-2、IL-5和IFN7活性下降。5 IgA 缺陷 白种人群的发病率高达1： 700，我国为1： 10000左右。 Igm 缺陷患儿可无症状，或伴随反复慢性呼吸道感染，常伴有IgG2 缺陷。病因可能为T 细胞功能障碍，部分病例为常染色体隐性或显性遗传。6 .婴儿暂时性

30、低丙种球蛋白血症因不能及时产生IgG,故血清IgG水平持续低下。约3岁后才逐渐回升。其机理不明。（ 三 ）T 淋巴细胞缺陷为主的免疫缺陷病是一组新近才发现的，其分子遗传学和病因学尚不清楚的疾病，包括CD4、 CD7、 IL 2， 1L-5、T细胞信息传递障碍和钙内流机制失调。（四）伴有其他特征的免疫缺陷病这类疾病除免疫缺陷外，尚有其他突出的临床表现（ 表 9 4） 。1 湿疹血小板减少伴免疫缺陷（Wiskott 灿 drichsyndrome ， WAS） 发病于婴幼儿期，临床表现为湿疹，反复感染和血小板减少。血小板体积小，血小板和白细胞膜表面唾液糖蛋白、CD43和gplb不稳定。扫描电镜示淋

31、巴细胞呈“光秃”状；T细胞和血小板细胞骨架异常，肌动蛋白成束障碍。免疫功能呈进行性降低：IgM 下降，多糖抗原特异性抗体反应差，外周血淋巴细胞减少和细胞免疫功能障碍。淋巴瘤和自身免疫性血管炎发生率高。位于X 染色体短臂的WA北白（WASP基因突变是本病的病因。表 9 4 伴有其他特征的免疫缺陷病IgBT 病因遗传其他表现1. 湿疹血小板减少伴免疫缺陷IgMjJ抗多糖抗体J IgA/ET- WASPS因突变，细胞骨架功能缺陷XL血小板小血小板，湿疹，淋巴瘤，自身免疫病2. 共济失调毛细血管扩张症IgA/Ej IgG亚类JIgM T抗体缺陷fJ ATMS因突变，细胞周期异常所致染色体不稳定AR共济

32、失调，毛细血管扩张,甲胎蛋白T淋巴系统增生，恶性肿瘤放射性敏感性增强3. .胸腺发育不全J-持续基因缺失或 22qll pter /10P缺PA AD或不明低钙血症，颈面畸形心脏畸形异常注： J下降，f正常，'逐渐下降，XLX连锁遗传，AR常染色体隐性遗传，AD常染色体显性遗传2 共济失调毛细血管扩张综合征（ataxia telangiectasia ， AT） 为常染色体隐性遗传疾病。进行性小脑共济失调和毛细血管扩张为其特点，后者以耳垂和球结合膜尤为突出。血清甲胎蛋白增高。早期免疫缺陷不明显，后期约70病例免疫功能异常，出现反复呼吸道感染。血清IgG2、IgG4、IgA和IgE下降或

33、缺如，抗体反应下降，T细胞数量和功能均下降。DNAM 放射线非常敏感，且不易修复，易患恶性月中瘤。 atm（AT突变）基因的蛋白质产物ATM AT的病 因。3 ，胸腺发育不全（DiGeorgeanormaly ， DA） 染色体 22qll pter 持续基因缺失引起心脏畸形、面部异常、胸腺发育不良，颚裂和低钙血症。部分缺失者上述表现仅部分出现，称为不全性胸腺发育不全。约20%的病例出现T细胞功能异常；存活的婴儿随年龄增长，受损的 T细 胞功能可自然恢复。（ 五 ） 吞噬细胞数量和功能缺陷（ 表 9 5）1. 严重先天性中性粒细胞减少症（SCN， Kostmann 综合征）为中性粒细胞克隆刺激

34、因子（G一CSF度体基因发生转位所致。部分病例发生粒细胞再生障碍或粒细胞性急性白血病。2周期性中性粒细胞减少外周血中性粒细胞呈周期性缺如或降低，一个周期大约为3 周左右。外周血中性粒细胞极度下降时可致感染。3 ，白细胞粘附分子缺陷（1eukocyteadhesiondefects ， LAD） 为常染色体隐性遗传，粘附分子CDl8（包括CDllb、CDllc和CDlla）缺陷者称为LADl。Sialyl LewisX配体合成障碍者称 为LAD2患儿易发生皮肤感染、牙周炎、小肠或肛周屡、新生儿脐炎、脐带延迟脱落、脓毒血 症，外周血白细胞增高可达30X109/L。LAD2患儿尚有矮身材和智力发育迟

35、缓。4 , ChediakHigashi综合征（CHS）中性粒细胞减少，吞噬细胞趋化功能和NK细胞功能不足，有核细胞内大颗粒。患儿尚有部分白化症。5 ，慢性肉芽月中病（chronicgranulomatous , CCD）吞噬细胞细胞色素（NADPH氧化酶成分） 基因突变，致使不能产生超氧根、单态氧和H202,其杀伤功能减弱，导致慢性化脓性感染，形成肉芽肿，尤见于淋巴结、肝、肺和胃肠道。病原菌为葡萄球菌、大肠杆菌、沙雷菌、奴卡菌和曲霉菌。CGEW为X一连锁遗传：细胞色素 b558中的91KD链（qp91phox）基因突变，也可 为常染色体隐性遗传：细胞色素 16基因p22phox缺陷，或NAD

36、PHK化酶p67phox或p47phox 缺陷。6 ,中性粒细胞酶缺陷 G6PD基因定位于Xq28,突变点多达200以上，其临床表现与CGD 相似。髓过氧化酶基因位于17q22 23，缺陷发病率约1： 2000 4000（美国），常无症状，严重者易患多发念珠菌感染。7 干扰素一丫受体缺陷易发生结核、非结核分枝杆菌和沙门菌感染。（ 六 ） 补体缺陷补体由9个活性成分（C1 - C9）和5个调节蛋白（C1抑制物，C4结合蛋白，备解素，H因子 和I因子）组成。C1由3个亚单位组成：Clq、Clr和C1so D I、H和B因子参与补体旁路系 统，上述成分均可发生缺陷。除 C1抑制物为常染色体显性遗传和

37、备解素为 X一连锁遗传外，其 他补体成分缺陷均为常染色体隐性遗传。奈瑟菌感染、系统性红斑狼疮样综合征和其他化脓性感染是补体系统缺陷的共同临床表现，C1 抑制物缺乏者伴有遗传性血管性水肿。 原发性免疫缺陷病的共同临床表现原发性免疫缺陷病的临床表现由于病因不同而极为复杂，但其共同的表现确非常一致，即反复感染、易患肿瘤和自身免疫性疾病。多数原发性免疫缺陷病有明显家族史。（ 一 ） 反复和慢性感染免疫缺陷最常见的表现是感染，表现为反复、严重、持久的感染。不常见和致病力低的细菌常为感染原。许多患儿需要持续使用抗菌药物预防感染。1 .感染发生的年龄 40 %的病例起病于1岁以内，另40% 1-5岁，15%

38、616岁，仅5发病于成人。T 细胞缺陷和联合免疫缺陷病发病于出生后不久，以抗体缺陷为主者，因存在母体抗体，在生后6 12 月才发生感染。成人期发病者多为CVID。2 感染的部位以呼吸道最常见，如复发性或慢性中耳炎、鼻窦炎、结合膜炎、支气管炎或肺炎。其次为胃肠道，如慢性肠炎。皮肤感染可为脓疖、脓肿或肉芽肿。也可为全身性感 染，如败血症、脓毒血症、脑膜炎和骨关节感染。3 ，感染的病原体一般而言，抗体缺陷易发生化脓性感染。T 细胞缺陷则易发生病毒、结核杆菌和沙门菌属等细胞内病原体感染；此外，也易于霉菌和原虫感染。补体成分缺陷好发生奈瑟菌属感染。中性粒细胞功能缺陷时的病原体常为金黄色葡萄球菌。发生感染

39、的病原体的毒 力可能并不很强，常呈机会感染。表 9 5 吞噬细胞数量和功能缺陷受累细胞功能缺陷遗传表现1 严重先天性中性粒细胞减少PMN-ARG-CS受体亚类突变，部分病人发生 骨髓功能衰竭或急粒2 .周期性粒细减少主要为PMN-AR网状细胞，血小板和其他白细胞可受累3 . 白细胞粘附分子缺陷1PMN m（|）趋化、粘附吞饮功能J AR齐带脱落迟缓，慢性皮肤溃疡，牙龈炎,白细胞增多，T, NK功能下降4 . 白细胞粘附分子缺陷2主要PMNB化性AR伤口不易康复，慢性皮肤溃疡，牙龈炎，白细胞增多，短臂，智力低下，Bomboyfil型5 .Chediak- Higashi 综合征主要PMN，M（|

40、）, NK趋化性AR眼一皮肤白斑，有核细胞巨大颗粒，嗜血综合征6 .特异性颗粒缺乏PMNB化性AR双叶核PMN7 . Schwachmang合征PMNB化性A就血，血小板减少，胰腺功能不全, 软骨发育不良，低Ig 血症8 .慢性肉芽月中病PMN M6杀彳否力XU AR慢性化脓性感染，肉芽月中形成9 .中性粒细胞G6P啾乏PMN M6杀彳%力XL贫血10 .髓过氧化物酶缺陷PMN伤力AR化脓性感染11 . IFN-T 受体缺陷 PMN M（|）L, N5；伤力AR分支杆菌感染注： J下降，XLX-锁遗传，AR常染色体隐性遗传，PMN+性粒细胞，Md吞噬细胞，NK 自然杀伤细胞，L 淋巴细胞，T

41、T 淋巴细胞4 感染的过程常反复发作或迁延不愈，治疗效果欠佳，尤其是抑菌剂疗效更差，必需使用杀菌剂，剂量偏大，疗程较长才有一定疗效。一些非免疫性因素也可能造成感染易感性，在考虑原发性免疫缺陷病时，应排除这些因素。（ 二 ） 肿瘤和自身免疫性疾病未因严重感染而致死亡者，随年龄增长易发生自身免疫性疾病和肿瘤，尤其是淋巴系统肿瘤。其发生率较正常人群高数10 倍乃至 100 倍以上。淋巴瘤最常见，以B 细胞淋巴瘤多见（50 ） ，淋巴细胞白血病（12 6 ）、淋巴瘤和霍奇金病（8 6 ），腺癌 （9 2 ）和其他肿瘤（19 2 ）也可发生。原发性免疫缺陷病伴发的自身免疫性疾病包括溶血性贫血、血小板减少

42、性紫癜、系统性血管炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、免疫复合物性肾炎、I 型糖尿病、免疫性甲状腺功能低下和关节炎等。（ 三 ）其他临床表现除反复感染外，尚可有其他的临床特征。了解这些特征有助于临床诊断。如WAS勺湿疹和出血倾向，胸腺发育不全的特殊面容、先天性心脏病和难以控制的低钙惊厥等。 原发性免疫缺陷病的诊断（ 一 ）病史和体检1 ，过去史脐带延迟脱落是LADl 的重要线索。严重麻疹或水痘病程提示细胞免疫缺陷。了解有无引起继发性免疫缺陷病的因素、有无输血、血制品和移植物抗宿主反应（GVHR更。详细记录预防注射，特别是灰髓炎活疫苗接种后有无麻痹发生。2 家族史约 1 4 病儿家族能发现因感染致早年死

43、亡的成员。应对患儿家族进行家系调查。原发性免疫缺陷病现证者可为基因突变的开始者，而无阳性家族史。了解有无过敏性疾病、自身免疫性疾病和肿瘤病人，有助于对现证者的评估。（ 二 ） 体格检查严重或反复感染可致体重下降、发育滞后现象、营养不良、轻一中度贫血和肝脾肿大。B 细胞缺陷者的周围淋巴组织如扁桃体和淋巴结变小或缺如。X一连锁淋巴组织增生症则出现全身淋巴结肿大。可存在皮肤疖肿、口腔炎、牙周炎和鹅口疮等感染证据。某些特殊综合征则有相应的体征，如胸腺发育不全、WASS AT等疾病。（ 三 ） 实验室检查反复不明原因的感染和阳性家族史提示原发性免疫缺陷病的可能性，确诊该病必需有相应的实验室检查依据，明确

44、免疫缺陷的性质。不可能测定全部免疫功能，一些实验技术仅在研究中心才能进行。为此，在作该病的实验室检查时，可分为3个层次进行，即初筛试验；进一步检查和特殊或研究性实验（ 表 9 6） 。其中初筛试验在疾病的初期筛查过程中尤其重要。1 , Ig测定包括血清IgG、IgM、IgA和IgE。一般而言，年长儿和成人总Ig>6g/L属正 常，<4g/L或IgG<2g/L提示抗体缺陷。总Ig为46g/L或IgG24g/L者为可疑的抗体缺陷，应作进一步抗体反应试验或IgG 亚类测定。IgE 增高见于某些吞噬细胞功能异常，特别是趋化功能缺陷。2 .抗A和抗B同族凝集素 代表IgM类抗体功能，正

45、常情况下，生后 6个月婴儿抗A,抗B 滴度至少为1： 8。WA错儿伴有低IgM血症时同族凝集素滴度下降或测不出。3 .抗链球菌溶血素 O（ASO）口嗜异凝集素滴度由于广泛接触诱发自然抗体的抗原，故一般人群嗜异凝集素滴度均大于1： 10，代表 IgG 类抗体。我国人群由于广泛接受抗菌药物，ASO效价一般较低，若血清ASO生12岁后仍低于50单位可提示IgG抗体反应缺陷。4，分泌型IgA 水平 分泌型 IgA 缺乏常伴有选择性IgA 缺乏症。一般测定唾液、泪、鼻分泌物和胃液中分泌型IgA。5 ，外周血淋巴细胞绝对计数外周血淋巴细胞80为T 细胞，因此外周血淋巴细胞绝对计数可代表T细胞数量，正常值为

46、26X109/L; <2X109/L为可疑T细胞减少，<1. 5X109/L则可确诊。若持续性淋巴细胞数量减少，且其体积变小者，方可定为细胞数量减少。应了解有无贫血、血小板和中性粒细胞数量，红细胞形态和大小等。中性粒细胞内巨大空泡见于Chediak Higashi 综合征。表 9 6 免疫缺陷病的实验室检查初筛试验进一步检查特殊/ 研究性实验一 B 细胞缺陷IgG、M A水平同族凝集素嗜异凝集素抗链球菌溶血素O 抗体分泌型 IgA 水平B 细胞计数（CDl9 或 CD20）IgG亚类水平IgD 和IgE 水平抗体反应（ 破伤风、白喉、风疹、流感杆菌疫苗）抗体反应（ 伤寒、肺炎球菌疫

47、苗）侧位X线片咽部腺样体影进一步B 细胞表型分析淋巴结活检抗体反应（|）x174, KLH）体内Ig 半衰期体外Ig 合成B 细胞活化增殖功能基因突变分析一 T 细胞缺陷外周淋巴细胞计数及形态胸部X片胸腺影迟发皮肤过敏试验（ 腮腺炎、念珠菌、破伤风类毒素、毛霉菌素、结核菌素或纯衍生物 ）T 细胞亚群计数（CD3， CD4， CD8）丝裂原增殖反应或混合淋巴细胞培养，HIA配型染色体分析进一步T 细胞表型分析细胞因子及其受体测定（如 IL-2 , IFN- T , TN- a ）细胞毒细胞功能（NK， CTL， AECC）酶测定：ADA， PNP皮肤，胸腺活检，胸腺素测定细胞活化增殖功能基因突变

48、分析一吞噬细胞计数WB及形态学NBT式验IgE 水平 化学发光试验WBC1力观察特殊形态学移动和趋化性吞噬功能测定杀菌功能测定粘附分子测定（CDllb /CD18,选择素配体）变形性、粘附和凝集功能测定氧化代谢功能测定酶测定（MPO， G6PD， NADPH氧化酶）基因突变分析一补体缺陷CH50舌性C3水平C4水平调理素测定各补体成分测定补体活化成分测定（C3a， C4a， C4d， C5a）补体旁路测定补体功能测定（趋化因子，免疫粘附 ）同种异体分析注：ADA泉甘脱氨酶，ADDC抗体依赖性杀伤细胞，CTL细胞毒性T细胞，G6PD葡萄糖6磷酸脱氧酶，KLH 锁孔虫戚血兰素，MPO髓过氧化酶，N

49、ADPH烟酰胺腺甘 2核甘磷酸，NBT四哇氮兰，NK自然杀彳细胞，PNP吟核甘磷酸酶，小x:嗜菌体6 胸部 X 线片 婴幼儿期缺乏胸腺影者提示T 细胞功能缺陷，但胸腺可因深藏于纵膈中而无法看到，应予注意。7 .迟发皮肤过敏试验（DCH） DCH代表TH1细胞功能。抗原皮内注射24 72小时后局部反应。出现红斑及硬结为阳性结果，提示丁H1 细胞功能正常。常用的抗原为腮腺炎病毒疫苗，旧结核菌类或结核菌纯蛋白衍化物（PPl） ，毛霉菌素，白色念珠菌素，白喉类毒素。2 岁以内正常儿童可因未曾致敏，而出现阴性反应，故应同时进行5 种以上抗原皮试，只要一种抗原皮试阳性，即说明TH1 功能正常。8 .四唾氮

50、兰染料（NBT）试验NBT为淡黄色可溶性染料，还原后变成1蓝黑色甲膳颗粒。内毒素刺激中性粒细胞后，还原率>90，慢性肉芽肿病患者<1。疾病携带者则呈嵌合体。9 .补体CH50活性、C3和CA水平 总补体CH50活性法测定的正常值为 50100Uml。C3 正常值新生儿期为 5701160mg/L, 13月5301310mJL,1岁6201800mg/L, -10 岁770-1950mg/L。C4正常值新生儿期为 70230mg/L, 13月70270mg/L, 310岁70- 400mg L。10 基因突变分析和产前诊断多数 PID 为单基因遗传，对疾病编码基因的序列分析可发现突变

51、位点和形式，用于确诊及进行家系调查。基因突变分析也是产前诊断最好的手段，其他用于产前诊断的方法如测定绒毛膜标本酶（ADA）活性等。 原发性免疫缺陷病的治疗（ 一 ）一般治疗患儿应得到特别的儿科护理，包括预防和治疗感染，应有适当的隔离措施，注重营养，加强家庭宣教以增强父母和患儿对抗疾病的信心等。应鼓励经治疗后的患儿尽可能参加正常生活。一旦发现感染灶应及时冶疗，有时需用长期抗感染药物预防性给药。下呼吸道慢性感染者，应定期作肺功能试验。T细胞缺陷患儿，不宜输血或新鲜血制品，以防发生 GVHR若必需输血或新鲜血制品时，应 先将血液进行放射照射，剂量为 2000- 3000rad。供血者应作CMVW查。

52、最好不作扁桃体和淋 巴结切除术，脾切除术视为禁忌。若患儿尚有一定抗体合成能力，可接种死疫苗，如百白破三联疫苗。严重免疫缺陷患者禁用活疫菌，以防发生疫苗诱导的感染。家庭成员中已确诊免疫缺陷者，应接受遗传学咨询，孕妊期应作产前筛查，必要时终止孕 妊。（ 二 ）替代治疗1 静脉注射丙种球蛋白（1VIG） 治疗指针仅限于低IgG 血症。抗体缺陷病儿经IVIG 治疗后，可使症状完全缓解，获得正常生长发育。剂量为每月一次静注IVIGl00600mg/kg,持续终身。治疗剂量应个体化，以能控制感染为尺度。2 ，高效价免疫血清球蛋白（Specialimmuneserumglobulins ， SIG） 包括水

53、痘带状疱疹，狂犬病、破伤风和乙肝 SIG,用于预防高危患儿。3 ,血浆 除有IgG外，尚含有IgM、IgA、补体和其他免疫活性成分，剂量为 20ml/kg,必要时可加大剂量。4 ，其他替代治疗（1） 新鲜白细胞：吞噬细胞缺陷病人伴严重感染时。由于白细胞在体内存活时间短，反复使用会发生不良免疫反应，故仅用于严重感染时，而不作常规替代治疗。（2）细胞因子治疗：如胸腺素类、转移因子、IFN丫、IL2等。（3） 酶替代治疗：腺甘脱氨酶（ADA）缺陷者，可输注红细胞（其中富含ADA域牛ADA-多聚乙二烯糖结合物肌注，效果优于红细胞输注。（ 三 ） 免疫重建免疫重建是采用正常细胞或基因片段植入病人体内，使

54、之发挥其功能。以持久地纠正免疫缺陷病。1 胸腺组织移植包括胎儿胸腺组织移植和胸腺上皮细胞移植其疗效不肯定，且约1 10接受胸腺移植的病人发生淋巴瘤，目前已较少使用。2 干细胞移植（1） 胎肝移植：一些病儿接受胎肝移植后出现嵌合体，表明移植成功，此法目前已很少使用。（2） 骨髓移植（BMT）:已有超过1000例原发性免疫缺陷病儿接受BMT包括同种异体同型 合子BMT取自同胞兄弟 HLA-A和HLA-B同源，混合淋巴细胞培养（MLC）无反应的骨髓为供 体。MLC阳性反应者，于移植前后均应免疫抑制治疗。磺胺类药物预防卡氏肺囊性肺炎要持续 到免疫功能恢复正常为止。同种异体半合子BMT供体为父母或兄弟。

55、于移植前先移除供体骨髓中成熟T细胞，并需同时进行免疫抑制疗法。无关供体骨髓(matchedunrelatedmarrowdonor , MUD植：随着骨髓库的建立，MUD移植在近年已很盛行，不必移除T细胞，但在移植后仍应接受免疫抑制治疗。MUDS植成功率约为50% , 5岁以内接受移植者成功率可达85。（3） 脐血干细胞移植：脐血富含造血干细胞，可作为免疫重建的干细胞重要来源。脐血干细胞移植后GVHRe MULS植为轻。（4） 外周血干细胞移植目前尚处于实验阶段。( 四 )基因治疗许多原发性免疫缺陷病的突变基因已被克隆，其突变位点已经确立。这给基因治疗打下了基础：将正常的目的基因片段整合到病人干细胞基因组内( 基因转化)，这些被目的基因转化的细胞经有丝分裂，使转化的基因片段能在病人体内复制而持续存在。基因治疗原发性免疫缺陷病尝试已经历多年