TS-7143-00诺氟沙星胶囊工艺验证方案

1、四川辰龙制药有限公司验证方案页 码： 22文件编码：TS-719143-00版 本 号： 00题 目：诺氟沙星胶囊工艺验证方案验证项目名称： 验证方案编号： 验证类别： 同步验证项目负责人： 验证小组主要成员：部门生技部工程部质量管理部质量管理部质量管理部姓名职位经理设备管理员QA监控员QC检验员验证管理员验证领导小组审查汇签：姓 名部 门职务或岗位签字日期？总经理质量管理部经理生技部经理工程部经理质量管理部QC主管质量管理部QA主管生技部车间主任1主题内容本方案规定了诺氟沙星胶囊生产工艺的验证方法及标准。2适用范围本方案适用于诺氟沙星胶囊生产工艺验证。3概述3.1 简介：公司改建固体口服制剂

2、生产车间，胶囊剂生产线目前试生产品种为诺氟沙星胶囊。为确认按制订的诺氟沙星胶囊生产工艺规程进行操作，能始终生产出质量稳定可靠的合格产品，特制订本验证方案对诺氟沙星胶囊生产工艺进行验证。我们对诺氟沙星胶囊的生产过程中的粉碎过筛、总混、充填、泡罩和外包装等重点生产工序进行验证。把每一操作工序段作为一个验证小节，每项小节包括单元项目、目的、执行文件、评估项目及标准、检验方法、验证记录等几个方面。为避免记录重复，批生产记录作为原始操作记录备查，验证方案中只记录重点控制项目、重点数据。在诺氟沙星胶囊试生产的同时对生产工艺进行三个批次的验证。3.2 验证产品基本信息3.2.1药品名称：² 产品名

3、称：诺氟沙星胶囊² 汉语拼音名：Nuofushaxing Jiaonang² 英文名：Norfloxacin Capsules3.2.2药品规格：0.1g3.2.3产品剂型：硬胶囊剂3.2.4产品代码：C0073.2.5批记录编号：*3.2.6本次验证工艺步骤粉碎过筛 配料 总混 充填 泡罩 外包装 3.2.7处方和依据批投料处方 诺氟沙星 50 淀粉 50 制成 50万粒依据药品标准：中国药典2010年版二部批准文号：国药准字H510204554验证范围及目的4.1验证范围本验证草案适用于诺氟沙星胶囊的生产工艺验证，依据本次验证的目的，在本次验证中将要研究的工艺步骤如下：

4、序号工艺步骤简述验证范围1粉碎过筛将诺氟沙星胶囊原辅料过相应目数的振荡筛适用 不适用2总混将整好的颗粒与外加辅料在混合机中混合均匀适用 不适用3充填随时检查胶囊外观，每隔15分钟抽查一次装量差异并作好记录；充填过程的前、中、后各检查并记录一次充填机的各运行参数适用 不适用4泡罩按每板装12粒进行包装，要求热封严密，批号清晰，无破损及冲切歪斜适用 不适用5外包装将包装好的、半成品进行成品包装适用 不适用4.2验证目的本产品工艺验证方案的目的在于为评价诺氟沙星胶囊生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变化因素提供系统的验证计划，用以证明产品及其生产质量管理文件规定的工艺条件、操作程

5、序、设备、原材料能适合生产需要，以保证实现在正常的生产条件下，按现生产工艺规程生产出符合质量标准的诺氟沙星胶囊，并确认生产过程的稳定性及生产系统的可靠性。 本方案确定了在实际操作条件下需要监控的关键工艺参数和变量，概括了对中间品样品的取样与检测要求，并规定工艺监控及产品检测的可接受标准。为避免记录重复，批生产记录作为原始记录备查，验证方案中只记录重点控制项目、重点结果和数据。5实施验证人员及职责部门人员姓名职责及分工生技部经理组织确认文件（方案及报告）的起草，指导确认的实施。并对确认报告结论作出评价与建议车间主任组织现场确认方案的实施质量管理部验证管理员负责确认工作的组织与协调QC主管负责验证

6、方案中检验方法的审核及检验操作的准确执行QA主管负责验证方案的审核。QA监控员负责监督验证方案的实施。QC检验员负责对控制点进行抽样检查，出据检验报告。工程部设备管理员负责验证方案中设备操作方法的审核及监督实施，负责验证所需仪器、设备的校验。验证领导小组总经理负责确认/确认文件（方案及报告）的审批。质量部经理生技部经理工程部经理QC主管QA主管车间主任6验证实施所需的条件对硬件设施（厂房设施、HVAC系统、反渗透纯化水系统、压缩空气系统、关键生产设备等）已经确认合格；生产所用主要原辅料、包装材料供应厂家均经过审计合格；计量器具经校验合格、生产用物料经检验符合厂定质量标准；相关人员经培训合格并取

7、得上岗证，符合工艺验证前提条件。7培训在验证实施前组织人员培训。参加培训的人员应有参加验证的生产人员和生产管理人员；参加验证的质量监督人员、质量检验人员；参加验证的生产操作人员。培训的内容应有验证方案、生产工艺规程等。培训记录见附表一8变更和偏差处理验证过程中如果出现偏差和变更，应立即通知确认与验证小组并对偏差和变更进行详细记录（参见偏差处理单，变更处理单），分析偏差产生的根本原因并提出解决方法。所有偏差和变更得到有效处理后，验证方可进入下一步骤。偏差处理单和变更处理单经过批准后其原件必须附在验证报告中。变更和偏差处理记录 本次确认无变更和偏差情况 本次确认发生变更和偏差差情况 出现阶段变更和

8、偏差说明处理措施处理结果备注检查人/日期： 复核人/日期：9验证的步骤9.1方法9.1.1工艺验证与验证批放行此次验证为同步验证。本次验证中变更的物料及使用的入库序号参见下表。参考文件*原辅料名称物料编号入库序号第一批第二批第三批诺氟沙星Y079淀 粉F001F010-022#明胶空心胶囊本次工艺验证进行3个连续而且成功的批次。验证批为正常生产批量：24万粒/批。验证批产品必须经过验证测试结果分析，符合放行要求，且验证报告被批准后，才可以放行。由于本次验证没有对处方、工艺步骤、工艺参数进行变更，因此对于每个验证批的产品可以在测试结果合格、经过分析符合放行要求和认证通过等的前提下，形成报告支持放

9、行。9.1.2下表列出了在工艺验证批次中将要使用的所有物料合格供户。原辅料名称物料编号生产商诺氟沙星Y079 淀粉F001 F010-022#明胶空心胶囊 备注：9.1.3工艺流程图 物料 工序 检验 入库 中间站诺氟沙星 粉碎、过筛配料 淀粉过筛 80目 80目混合2#空心胶囊充填待包装胶囊内包装材料铝塑包装外包装材料入库外包装注： 虚线框内为D级洁净区；温度：1826 ；湿度：45%65% 。9.1.4关键工艺参数点下面验证内容一致的项目工艺阶段关键的工艺参数与变量参数设定值/目标值（范围）粉碎过筛粉碎、过筛物料平衡率99.4100%粉碎、过筛收率99.0100%混合时间15分钟转速转动、

10、摆动11次/分充填充填机速度1520转/分装量差异±10.0%泡罩分装工艺参数上加热温度：135 下加热温度：135热合温度：160 压缩空气：0.7Mpa密封性无渗透现象数量12粒/板 外包装成品质量标准所有项目各项指标应合格9.2验证内容9.2.1单元验证项目：粉碎过筛工序工艺步骤主要设备批记录对应步骤粉碎过筛、称量、配料40B-X型万能粉碎机、WS-515型振荡筛诺氟沙星胶囊粉碎过筛批生产记录9.2.1.1目的² 确认所使用的原辅料均过相应目数的筛网，且筛网无破损。9.2.1.2执行文件² 称量SOP、粉碎过筛SOP、配料SOP² 40B-X型万能

11、粉碎机使用、维护保养SOP、WS-515型振荡筛使用、维护保养SOP9.2.1.3验证项目、检查方式及可接受标准工艺过程验证项目检查方式可接受标准粉碎过筛设备性能确认设备运行是否稳定。设备运行应稳定、可靠，无异常现象发生。粉碎过筛筛网目数粉碎过筛完成后，用80目数标准筛过筛检查。应全部通过标准筛。过筛后筛网有无破损过筛后观察筛网有无破损。筛网应完好无损。物料平衡粉碎过筛完成后计算每种物料的平衡率。物料平衡率99.4%100.0%。物料收率粉碎过筛完成后计算每种物料的收率。² 原料：99.0100² 辅料：99.5100。9.2.1.4结果记录事先确定的制造工艺参数及变量记录

12、在批记录中，相关测试结果记录在附件 表二9.2.2单元验证项目：总混工艺步骤主要设备批记录对应步骤投料、总混、出料SYH-1000型三维运动混合机诺氟沙星胶囊总混批生产记录 9.2.2.1目的² 证明按规定的工艺生产操作能够持续及稳定地将混合物混合均匀，并分装到料桶中的中间体活性成分是均匀分布的，是符合中间产品质量标准的。² 在总混过种中确认设备的稳定性。9.2.2.2执行文件² 称量SOP、总混SOP² SYH-1000型三维运动混合机使用、维护保养SOP9.2.2.3验证项目、检查方式及可接受标准工艺过程验证项目检查方式可接受标准总混总混机运行稳定性

13、确认总混机运行稳定性。总混机运行应平稳，无异常情况发生混合速度石英钟对照记录每分钟转动摆动数次。转动摆动11次/分颗粒均匀性规定总混的时间完成后放出样品至料桶内，静置5分钟后取样按诺氟沙星胶囊中间产品质量、中间产品检验操作规程进行含量均匀性考察。² 取样位置：用取样器分别在三桶的上中下取样测试。参见下图² 取样量：每个样约30g（3倍检测量），第一、三、五桶分别取样取样示意图：上中下9个点含量均匀性：平均标准偏差A+1.8S15物料平衡率。计算总混前后物料平衡率。物料平衡率应为：99.5-100%9.2.2.4结果记录事先确定的制造工艺参数及变量记录在批记录中，相关测试结果

14、记录在附件 表三9.2.3单元验证项目：充填工序工艺步骤主要设备批记录对应步骤充填、抛光NJP-1200A3型全自动胶囊充填机、YJP-型胶囊抛光机 诺氟沙星胶囊充填批生产记录9.2.3.1目的² 确认充填过程中设备的稳定性；² 证明ZJP-1200A3型全自动胶囊充填机能够持续及稳定地在以8001000粒分钟的速度制备出符合中间产品质量标准的半成品。9.2.3.2执行文件² 称量SOP、充填SOP、诺氟沙星胶囊中间产品质量标准² JP-1200A3型全自动胶囊充填机使用、维护保养SOP、YJP-型胶囊抛光机使用、维护保养SOP9.2.3.3验证项目、检

15、查方式及可接受标准工艺过程验证项目检查方式可接受标准充填设备运行稳定性确认设备运行稳定性。设备运行应平稳，无异常情况发生。充填速度记录充填机每分钟转数。充填速度：1030转分钟。充填胶囊质量充填机调试正常在生产过5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、生产结束前按诺氟沙星胶囊中间产品质量标准及检验操作规程进行检验。检验项目包括胶囊外观、装量差异、溶出度。² 胶囊外观应整洁，不得有黏结、变形、渗漏或囊壳破裂现象。² 溶出度：限度为标示量的75%。² 装量差异：限度为±9.0%。物料平衡计算压片前后物料平衡率。平衡率：97.0-100%。9.2.3.4结果记录

16、事先确定的制造工艺参数及变量记录在批记录中，相关测试结果记录在附件 表四9.2.4单元验证项目：泡罩包装工艺步骤主要设备批记录对应步骤泡罩、包装DPB250型泡罩包装机诺氟沙星胶囊泡罩包装批生产记录9.2.4.1目的² 确认泡罩过程中设备的稳定性；² 证明DPB250型泡罩包装机能够按设定的工艺参数持续及稳定地在制备出符合中间产品质量标准的半成品。9.2.4.2执行文件² 泡罩SOP、泡罩包装密封性检查SOP² DPB250型泡罩包装机使用、维护保养SOP 9.2.4.3验证项目、检查方式及可接受标准工艺过程验证项目检查方式可接受标准泡罩包装确认设备运行

17、的稳定性确认生产过程中设备稳定性。泡罩包装机运行应平稳，无异常情况发生。泡罩包装工艺参数可控性在生产过程中的5分钟、10分钟、20分钟、生结束前检查并记录控制表上横、纵封温度、真空度、热合温度等。² 压缩空气压力0.7Mpa。² 上加热板温度135±2 、下加热板温度135±2、热封温度160±2。² 真空度0.7Mpa。包装品外观在生产过程在的5分钟、10分钟、20分钟、生结束前分别抽取检查药板外观。PVC硬片与铝箔复合处严密、平整、网纹清晰、无起皱；泡罩位置适中、端正；不得有压穿和分离现象；泡罩完整、光洁、挺括；无缺粒、污粒。装量

18、生产过程的前、中、后阶段分别抽样6板进行装量检查每板应装12粒胶囊。密封生产过程的前、中、后阶段各取样6板按泡罩包装密封性检查SOP进行密封性检查样品应在真空度为80±13Kpa条件下，保持30秒，无液体渗入泡罩。物料平衡率计算内包装前后物料平衡率平衡率：98.0-100%。9.2.4.4结果记录事先确定的制造工艺参数及变量记录在批记录中，相关测试结果记录在附件 表五10附件表一 培训记录表二 粉碎过筛工艺验证记录表三 总混工艺验证记录表四 充填工艺验证记录表五 泡罩包装工艺验证记录附件 表一：培训记录培 训 时 间培 训 内 容培 训 对 象培 训 讲 师主办部门被 培 训 人 员 签 名序号姓名部门及岗位附件 表二：粉碎过筛验证记录验证项目可接受标准验证结果判定批号：批号：批号：粉碎过筛设备运行稳定性筛网目数过筛后筛网有无破损物料平衡率物料收率结论:记录人/日期： 复核人/日期：附件 表三：总混验证记录工艺过程验证项目验证结果判定批号：批号：批号：总混总混机稳定性总混机转数颗粒外观 颗粒均匀性物料平衡率结论:记录人/日期： 复核人/日期：附件 表四：充填验证记录批号：