讲题二循证指导实践优化糖尿病患者治疗选择复件

1、循证指导实践，优化糖尿病患者他汀治疗选择 针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益2006SPARCL证实了

2、他汀在卒中二级预防的作用2008JUPITER为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据2009ARMYDA-RECAPTURENAPLES II为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据他汀历经二十年循证，旨在探索如何更多降低ASCVD事件他汀二十年循证探索带来了什么？一、提升了人们对他汀治疗价值的认识1970s毒性药物1976年，日本伊藤教授从桔青霉素培养液中发现美伐他汀，但因肠道毒性反应夭折1980s降胆固醇药物1987年洛伐他汀作为降胆固醇药物首次被FDA批准上市，之后不同他汀相继上市1990s降低CV事件和死亡药物1994年，4S首次证实他汀降低CHD患者死亡风险，之后开始了如何使用他汀

3、更多降低CV事件的探索二、带来了被高质量循证证实的他汀治疗策略：以降低事件为最终目标的策略合并CVD者；无CVD，年龄40岁，合并1个以上RF* RF包括血脂紊乱、高血压、吸烟、蛋白尿、早发CVD家族启动他汀超越基线LDL-C水平合并CVD者LDL-C目标：1.8mmo/L(70mg/dl)无CVD者LDL-C目标：2.6mmo/L(100mg/dl)他汀治疗严格LDL-C达标Diabetes Care Volume 37, Supplement 1, January 2014回归临床，糖尿病患者如何优化他汀治疗选择？如何优化他汀治疗选择？ 是否有被证实的临床终点获益 是否有被证实的降LDL-

4、C疗效 是否有被证实的安全性临床试验的首要目标是获得某种治疗干预对临床终点的影响Although information on surrogate end points in these definitive phase 3 trials can provide further valuable insight into the interventions mechanisms of action, the primary goal should be to obtain direct evidence about the interventions effect on safety meas

5、ures and true clinical outcomes. 虽然以替代终点为评估指标的临床试验，能够对了解治疗干预的作用机制提供有价值的信息，但是，我们做临床试验的首要目标应该是获得某种治疗干预对真正的临床终点的疗效和安全性。Fleming, T. R. et. al. Ann Intern Med 1996;125:605-613Surrogate End Points in Clinical Trials: Are We Being Misled? Annals of Internal Medicine. 1996 ;125: 605-613 Thomas R. Fleming美国华

6、盛顿大学Surrogate End Points in Clinical Trials: Are We Being Misled? Annals of Internal Medicine. 1996 ;125: 605-613 使用替代指标有时不能预测某种治疗干预的真正临床疗效CARDS是唯一专门针对DM患者评估他汀治疗能否带来“临床终点”获益的研究Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211.结果：阿托伐他汀被证实显著降低DM患者的心血管事件和卒中主要心血管事件37%P=0.001脑卒中48%

7、P=0.016Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.Diabet. Med. 24, 13131321 (2007)阿托伐他汀更多降低DM+CKD患者的CVD风险糖尿病+CKD42%42%P P0.030.03阿托伐他汀治疗后CVD风险的降低61%61%所有糖尿病患者37%37%P P0.0010.00148%48%主要终点事件主要终点事件* *卒中卒中Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.Colgoun HM, et al. Am J Kidney Dis 2009;54(5):810-9. *

8、*主要终点事件包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括无症状型心梗、不稳主要终点事件包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括无症状型心梗、不稳定性心绞痛）定性心绞痛）CABG CABG 或其它冠脉血管成形术、心脏骤停复苏、脑卒中或其它冠脉血管成形术、心脏骤停复苏、脑卒中针对65岁的老年DM患者，阿托伐他汀治疗同样获益主要心血管事件累积风险（%）年阿托伐他汀安慰剂Diabetes Care 29:23782384, 200638%P=0.017阿托伐他汀在DM患者中的获益数月即开始出现Diabetologia (2005) 48: 24822485冠心病风险6个月即开始出现风险比HR（95% CI）

9、研究时间（年）年在伴有糖尿病的各种高危患者中，阿托伐他汀同样被证实有效降低心血管事件糖尿病伴高胆固醇血症糖尿病合并其他疾病高血压伴高胆固醇血症冠心病ACSCARDSN=2838ASCOTN= 2,532GREACEN= 313TNTN= 1501PROVE ITN= 978立普妥10mg vs 安慰剂立普妥10mg vs 安慰剂立普妥24mg vs 常规治疗立普妥80mg vs 10mg 立普妥80mg vs 普伐40mg 事件23P=0.036事件58P0.0001事件25P=0.026事件25P=0.03使用药物1. Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:6

10、85-696. 2. Sever PS. et al. Diabetes Care 2005;28:11511157, 3. Vasilios G, et al. Angiology. 2003:54;679-690. 4. Shepherd J, et al. Diabetes Care 2006;29:1220 1226, Ahmed S, et al. 5. Euro Heart Journal 2006;27:23232329 事件37P=0.001他汀专门针对糖尿病患者的他汀临床终点研究阿托伐他汀CARDS（+）8瑞舒伐他汀无辛伐他汀无普伐他汀无氟伐他汀无1，Colhoun HM,

11、et al. Lancet 2004; 364: 68596是否有被证实的临床终点获益？在糖尿病患者中阿托伐他汀唯一被证实如何优化他汀治疗选择？ 是否有被证实的心血管获益 是否有被证实的降LDL-C疗效 是否有被证实的安全性依据新指南，DM患者应严格降LDL-C达标单纯DMDM+CVD治疗目标：LDL-C100mg/dl(2.6mmol/L)治疗目标：LDL-C70mg/dl (1.8mmol/L)或LDL-C降幅50%Diabetes Care Volume 37, Supplement 1, January 2014各他汀说明书/FDA处方信息说明中，阿托伐他汀可强效降LDL-C立普妥产品

12、说明书 2013年11月7日版可定产品说明书Zocor HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION . FDA. 2012Lescol HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION . FDA. 2012PRAVACHOL HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION . FDA. 2012剂量阿托伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀氟伐他汀普伐他汀5mg-45%-26%10mg-39%-52%-30%-22%20mg-43%-55%-38%-22%-32%40mg-50%-41%-25%-34%80mg-60%-

13、47%-35%阿托伐他汀20mg/日可使绝大部分高危患者LDL-C达标(2.6mmol/L)各剂量阿托伐他汀使用各剂量阿托伐他汀使用人群百分比：人群百分比：10mg：4%20mg：82%40mg：11%80mg：3%95%达标达标LDL-C2.6mmol/LAthyros VG, et al. CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION. 2002;18(4):220-228.GREACE：入选1600例稳定性冠心病患者，其中800例使用立普妥滴定剂量至LDL-C2.6mmol/L。结果95%的患者LDL-C达标，其中82%的患者使用阿托伐他汀20mg/日如何优化

14、他汀治疗选择？ 是否有被证实的心血管获益 是否有被证实的降LDL-C疗效 是否有被证实的安全性CARDS事后分析：评估阿托伐他汀用于DM患者的安全性Diabetes Vasc Dis Res 2008;5:17783CARDS：阿托伐他汀用于DM患者总体安全性良好Diabetes Vasc Dis Res 2008;5:17783治疗相关不良事件发生率不良事件发生率（%）阿托伐他汀用于DM患者肌肉安全性良好Diabetes Vasc Dis Res 2008;5:17783不良事件发生率（%）肌肉不良事件发生率回顾性分析显示，大剂量阿托伐他汀的肌肉安全性与10mg相当1.Newman C, e

15、t al. Am J Cardiol. 2006;97:61672.立普妥产品说明书. 2013年11月07日版肌痛发生率（%）(n=7258)(n=4798) 入选49项阿托伐他汀研究，共14,236名患者的安全性数据。比较阿托伐他汀10mg和80mg在治疗相关不良反应、肌肉、肝脏、肾脏方面的安全性。立普妥产品说明书提示，立普妥偶可引起肌病。详细不良反应及处理请参考说明书DM患者应重视他汀治疗的肾脏安全性2001年我国住院患者的回顾性分析显示，2型糖尿病并发肾病的患病率为34.7%1糖尿病患者中，糖尿病肾病的发生率高达20-40%2中国2型糖尿病防治指南（2010）Diabetes Care

16、 2012;35(suppl 1): S11-S63糖尿病患者合并肾脏损害的比例高合并肾损害的糖尿病患者如果选择了肾损害风险高的他汀，无异于雪上加霜！CARDS肾功能亚组分析：评估阿托伐他汀对肾功能的影响CARDS研究中，基线时，970例 (34%)糖尿病患者eGFR 在30-60 mL/min/1.73m2 ，551（21.5%）例存在蛋白尿。评估指标为估算肾小球滤过率 (eGFR)、蛋白尿、心血管疾病。Colgoun HM, et al. Am J Kidney Dis 2009;54(5):810-9. 阿托伐有蛋白尿安慰剂 有蛋白尿基线1年2年3年4年Colgoun HM, et al

17、. Am J Kidney Dis 2009;54(5):810-9. n 阿托伐他汀使所有糖尿病患者eGFR净改善0.18mL/min/1.73m2/y; P=0.01n 合并蛋白尿者改善更明显（净改善, 0.38 mL/min/1.73m2/y; P3月周次 0452阶段 1阶段 2主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变次要终点：自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估自基线到26周和52周的GFR改变进展性肾病合并糖尿病(N=353)1 型或2型糖尿病空腹LDL-C 90 mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治疗3月PLANET2010年6月 第47届欧洲透析和移

18、植大会报告 PLANET研究基金来自于阿斯利康公司对尿蛋白的影响：阿托伐他汀显著减少蛋白尿，瑞舒伐他汀10/40mg有不良影响的趋势-30-20-10010阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg5%5%24.6%10%10%P=0.003 PLANET I：进展性肾病+DMPLANET II：进展性肾病无DM尿蛋白/肌酐的改变(%)P=NSP=NS12.6%P=0.033仅治疗1年左右的差异2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 对肾功能的影响：阿托伐他汀延缓eGFR下降，瑞舒伐他汀10/40mg组eGFR显著下降 PLANET I：进展性肾病+DMPLAN

19、ET II：进展性肾病无DMeGFR改变 (mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1.2P=NSP0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg仅治疗1年左右的差异2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 数据所示为：平均值+标准差* RENAAL vs. PLANET：蛋白尿、血脂水平、血压相同，但eGFR相对低 (42 mL/min/1.73m2) STENO vs. PLANET：蛋白尿、血脂水平、eGFR相同，但血压相对较高 (159/86 mmHg)1. Bren

20、ner et al. N Engl J Med 2001; 345: 8618692. Rossing et al. Kidney Int 2004; 66: 15961605 eGFR slope (mL/min/yr)进一步分析：只有阿托伐他汀对肾脏具有明确的保护作用PLANET IRENAAL*STENO瑞舒伐40 mg(n=115)阿托伐80 mg(n=101)无他汀(n=240)无他汀(n=170)6.1 (16.4)1.9 (18.6)4.5 (8.5)4.6 (5.1)研究人群蛋白尿肾功能阿托伐他汀CARDS-CKD糖尿病-eGFR 升高TNT-肾功能亚组冠心病-eGFR 升高PLANET I, IICKD 合并或不合并糖尿病改善延缓eGFR 降低辛伐他汀SHARPCKD-未能阻止肾功能恶化瑞舒伐他汀PLANET I， IICKD 合并或不合并糖尿病未改善未能阻止肾功能恶化阿托伐他汀：唯一被证实减少蛋白