1特异性修复滤过膜快速降低尿蛋白降蛋白解除状态new

1、特异性修复滤过膜特异性修复滤过膜 快速降低尿蛋白快速降低尿蛋白组成成份组成成份提取提取类类 肝肝 素素提取提取IGS (伟素伟素80%组份组份)其他组份其他组份提取提取 DS (伟素伟素20%组份组份)与肝素与肝素/ /低分子肝素低分子肝素同源同源从猪小肠、肺提取从猪小肠、肺提取IGS:硫酸艾杜糖葡糖胺聚糖硫酸艾杜糖葡糖胺聚糖DS:硫酸皮肤素硫酸皮肤素抗凝抗凝附附壁壁重建重建内皮内皮功能功能快速修复滤过膜机理快速修复滤过膜机理补充补充原料原料抑制降解抑制降解蛋白多糖蛋白多糖的酶的酶去除去除危险因素危险因素血管内皮血管内皮的屏障的屏障80% 硫酸艾杜糖葡糖胺硫酸艾杜糖葡糖胺(IGS)20% 硫酸

2、皮肤素硫酸皮肤素(DS)快速重建内皮屏障快速重建内皮屏障 去除危险因素去除危险因素药物药物( (荧光标记荧光标记) )附着于血管壁附着于血管壁去除危险因素去除危险因素A.Ruggeri et al., Drug Res., 1985,35():1517-1519Vink H et al., Eur J Physiol 2007; 454: 345-359抑制乙酰肝素酶抑制乙酰肝素酶 修复全层负电荷修复全层负电荷任一组份均可修复滤过膜任一组份均可修复滤过膜ControlDiabetes Diab+DSDiab+IGSG. Gambaro, Kidney Int 1992DS:硫酸皮肤素，舒洛地特

3、硫酸皮肤素，舒洛地特20%的组成成份的组成成份IGS:硫酸艾杜糖葡糖胺聚糖，舒洛地特硫酸艾杜糖葡糖胺聚糖，舒洛地特80%的组成成份的组成成份修复基底膜糖负电荷屏障修复基底膜糖负电荷屏障糖肾基线基线对照组对照组伟素组伟素组1212周周Susan Yung et al., PLoS One. 2013;8(1):e54501 注：基底膜负电荷屏障由糖胺聚糖硫酸根所带负电荷构成注：基底膜负电荷屏障由糖胺聚糖硫酸根所带负电荷构成伟素组与对照组治疗糖肾大鼠伟素组与对照组治疗糖肾大鼠12周周 基底膜基底膜GAG含量比较含量比较抑制基底膜胶原过度表达抑制基底膜胶原过度表达Susan Yung et al.,

4、 PLoS One. 2013;8(1):e54501 降低内皮细胞脱落降低内皮细胞脱落 促进内皮细胞生长促进内皮细胞生长系列系列 1, 对照对照组组, 1.88系列系列 1, DM, 3.88系列系列 1, DM+SLX, 2.25vs DM组组P 0.02游游离离的的内内皮皮细细胞胞数数量量(EC/10l)V. KRISTOV et al., Physiol. Res. 2008, 57: 491-49442%MARTA CISZEWICZ, et al.,Translational Research 153(3), 118-123修复内皮细胞糖萼屏障修复内皮细胞糖萼屏障Broekhuiz

5、en Diabetologia 2010P0.05降低足细胞损伤降低足细胞损伤糖肾组糖肾组n=12伟素组伟素组n=12两组电镜下足细胞的形态学变化比较两组电镜下足细胞的形态学变化比较Shan CHEN et al., 2009, 29 (6):715-719 降低糖尿病大鼠尿蛋白降低糖尿病大鼠尿蛋白Albuminuria(mg/24 hr)200150100500CC/SDXD/SDXDP 0.001P 0.001 P 0.001P 200 g/min (macroalbuminuric), 年龄年龄:18-65 years2.24h尿蛋白定量尿蛋白定量 3.5 g3.血肌酐血肌酐 150 m

6、ol/l4.血压血压 160/90 mmHg(包括药物干预后血压和自身血压包括药物干预后血压和自身血压),入组前入组前6个月内平稳个月内平稳 5.入组前入组前3个月内代谢得到稳定控制个月内代谢得到稳定控制Di.N.A.S 试验结果试验结果- -显著降低尿蛋白显著降低尿蛋白 %AER reductionmonths020406080100% AER reduction: time-course (all patients)快速降低快速降低2型型DKD尿蛋白尿蛋白AER 100-200g/minAER 200g/min(g/min)蛋蛋白白排排泄泄率率(周)n=29n=12#*#vs基线基线 P

7、0.02*vs基线基线 P 0.001使用伟素使用伟素针剂针剂(600LSU/d) 2周、周、3周周2型型DKD患者蛋白尿变化情况患者蛋白尿变化情况J.Skrha et al, Diabetic reseach and clinic practice,1997(38),25-31ACEI/ARB基础上仍显著降低基础上仍显著降低2型型DKD尿蛋白尿蛋白24h尿蛋白定量, 基线, 0.6324h尿蛋白定量, 4周, 0.5224h尿蛋白定量, 8周, 0.4624h尿蛋白定量, 12周, 0.424h尿蛋白定量, 4个月, 0.3624h尿蛋白定量, 基线, 4.8624h尿蛋白定量, 4周, 4

8、.2524h尿蛋白定量, 8周, 3.8824h尿蛋白定量, 12周, 3.0224h尿蛋白定量, 4个月, 2.7324h尿蛋白定量24h尿蛋白定量尿蛋白定量600LSU, IV qd, 10d500LSU, PO bid,110d微量蛋白尿患者微量蛋白尿患者(n=32) 蛋白尿变化蛋白尿变化大量蛋白尿患者大量蛋白尿患者(n=60) 蛋白尿变化蛋白尿变化入组前至少服用一种入组前至少服用一种ACEI/ARB 6个月以上，研个月以上，研究期间糖尿病的治疗和合并用药基本保持不变究期间糖尿病的治疗和合并用药基本保持不变汪年松等，中国中西医结合肾病杂志，汪年松等，中国中西医结合肾病杂志，2012,13

9、(10):883-886P0.01P0.05P0.01P0.0542.86%43.83%降低糖肾患者尿蛋白降低糖肾患者尿蛋白-Meta分析分析2015.4月前在月前在PubMed、MEDLINE及及Science、Scopus和和EMBASE网站进行关键词搜索：糖尿病肾网站进行关键词搜索：糖尿病肾病、蛋白尿、白蛋白尿、舒洛地特病、蛋白尿、白蛋白尿、舒洛地特入选标准：研究设计为比较舒洛地特与安慰剂的入选标准：研究设计为比较舒洛地特与安慰剂的随机对照试验；所有参加者均为糖尿病伴蛋白尿随机对照试验；所有参加者均为糖尿病伴蛋白尿患者；研究报告了尿蛋白排泄较基线变化；研究患者；研究报告了尿蛋白排泄较基线

10、变化；研究时间超过时间超过3周周排除标准：文献无蛋白尿信息或不能通过给定信排除标准：文献无蛋白尿信息或不能通过给定信息中的白蛋白排泄率（息中的白蛋白排泄率（AER）计算蛋白尿；病例）计算蛋白尿；病例报告、信件、综述、专家观点、会议摘要、社论报告、信件、综述、专家观点、会议摘要、社论以及非英文和非中文论文；使用细胞系、人异种以及非英文和非中文论文；使用细胞系、人异种移植物和体外移植物和体外/离体研究的文献。离体研究的文献。根据标题和摘要排除的记录根据标题和摘要排除的记录(n=51)3篇全文文献因缺失对照组篇全文文献因缺失对照组(安安慰剂组慰剂组)而被排除而被排除通过搜索数据库所得到的数据通过搜索

11、数据库所得到的数据 （n=64）通过其他来源得到的额外记录通过其他来源得到的额外记录(n=o)剔除重复后的记录剔除重复后的记录(n=64)纳入定量分析纳入定量分析(荟萃分析荟萃分析)的研究的研究(n=10)筛选的记录筛选的记录(n=64)评估合格性的全文文献评估合格性的全文文献(n=13)纳入定性分析的研究纳入定性分析的研究(n=10)META分析：筛选结果分析：筛选结果入选入选2005-2013年间发表的年间发表的10项研究，共项研究，共2,770例例1型和型和2型型DM患者，来自患者，来自中国、澳大利亚、新西兰、荷兰、波兰、西班牙、英国、加拿大和美国中国、澳大利亚、新西兰、荷兰、波兰、西班

12、牙、英国、加拿大和美国荟萃分析结果荟萃分析结果- -降蛋白尿降蛋白尿荟萃分析显示，舒洛地特治疗可显著降低糖尿病肾病患者的尿白蛋白排泄率荟萃分析显示，舒洛地特治疗可显著降低糖尿病肾病患者的尿白蛋白排泄率图：舒洛地特降蛋白尿作用，图：舒洛地特降蛋白尿作用，AER（白蛋白排泄率）下降（白蛋白排泄率）下降快速降低肾小球肾炎蛋白尿快速降低肾小球肾炎蛋白尿病理类型病理类型例数例数系膜毛细血管性肾小球肾炎系膜毛细血管性肾小球肾炎8系膜增生性肾小球肾炎系膜增生性肾小球肾炎4膜性增生性肾小球肾炎膜性增生性肾小球肾炎3局灶性肾小球硬化和透明变性局灶性肾小球硬化和透明变性1急性弥漫性肾小球肾炎急性弥漫性肾小球肾炎1

13、肾淀粉样变性肾淀粉样变性1 相关疾病：相关疾病： 肝硬化肝硬化 类风湿性关节炎类风湿性关节炎11注：研究期间所有患者均未使用注：研究期间所有患者均未使用ARB/ACEI、类固醇和非甾体抗炎药、类固醇和非甾体抗炎药使用伟素使用伟素针剂针剂(600LSU/d) 30d肾小球肾炎患者蛋白尿变化情况肾小球肾炎患者蛋白尿变化情况Gheorghe Gluhovschi et al., Medicine and Biology, 2001,.8(1), pp.26-3030天停药天停药第第40天检测天检测尿蛋白继续下降尿蛋白继续下降快速降低老年快速降低老年CKD蛋白尿蛋白尿24h proteinuria（g

14、） 治疗前治疗前治疗后治疗后* * P 0.01程庆砾等，中华保健医学杂志程庆砾等，中华保健医学杂志,2013,15:92轻度蛋白尿组，轻度蛋白尿组，54例例（A组，组，0.3g24Hpro1.5g）中度蛋白尿组，中度蛋白尿组，40例例（B组，组，1.5g24Hpro3.5g） 大量蛋白尿组，大量蛋白尿组，28例例（C组，组，24Hpro3.5g）122例老年CKD(平均年龄平均年龄: 80.2岁岁)使用伟素使用伟素针剂针剂(600LSU/d) 20d 老年老年CKD蛋白尿变化情况蛋白尿变化情况快速降低快速降低 IgA肾病蛋白尿肾病蛋白尿使用伟素使用伟素针剂针剂(600LSU/d) 1个月序贯

15、口服个月序贯口服(500LSU/d) IgA肾病患者蛋白尿变化情况肾病患者蛋白尿变化情况(n=28)(n=26)甘华等，第三军医大学学报，甘华等，第三军医大学学报，2010,32(18): 2025-28快速降低膜性肾病蛋白尿快速降低膜性肾病蛋白尿张文军等张文军等, Proceeding of Clinical Medicine, 2014, 23(2):108-109解除高凝状态解除高凝状态机理机理1-抗凝抗凝:与依诺肝素钠相同抗与依诺肝素钠相同抗Xa作用作用Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis, 2009,15(5): 501-511, Ca

16、fer Adiguzel,et al. 舒洛地特静脉给药与依诺肝素钠具有相同的抑制舒洛地特静脉给药与依诺肝素钠具有相同的抑制Xa作用作用机理：与机理：与LMWH相同相同通过激活通过激活AT-,抑制抑制a机理机理2-促进内皮恢复生理纤溶作用促进内皮恢复生理纤溶作用舒洛地特促内皮细胞释放舒洛地特促内皮细胞释放tPAG.L.Messa et al., Clin.Drug Invest, 1995, 10(3):165-171舒洛地特抑制纤溶酶原激活物抑制物舒洛地特抑制纤溶酶原激活物抑制物恢复内皮细胞生理纤溶作用恢复内皮细胞生理纤溶作用Poubiska A et al., Advances in Me

17、dical Science, 2013,58(2):pp304-310n=10, 安慰剂安慰剂15天天洗脱洗脱7天天舒洛地特舒洛地特15天天n=10, 舒洛地特舒洛地特15天天洗洗脱脱7天天安慰剂安慰剂15天天(mg/dl)血栓后患者给予舒洛地特和安慰剂交叉对照试验血栓后患者给予舒洛地特和安慰剂交叉对照试验 纤维蛋白原变化纤维蛋白原变化解除高凝状态解除高凝状态纤纤维维蛋蛋白白原原* P 0.05*G. Fiore et al., J. Drug Dev, 1991, 3(4):173-178使用方法使用方法用量用量给药途径给药途径1支支 (600LSU)/次次1-2次次/d 肌肉注射肌肉注射 静脉滴注静脉滴注 肾综高凝患者肾综高凝患者-解除高凝状态：首选静脉缓慢滴注解除高凝状态：首选静脉缓慢滴注 凝血功能障碍：首选肌肉注射凝血功能障碍：首选肌肉注射 水肿患者：推荐肌肉注射水肿患者：推荐肌肉注射 门诊：门诊：只能只能肌肉注射肌肉注射(肌注不明显影响凝血参数，安全肌注不明显影响凝血参数，安全)药代动力学药代动力学血浆血浆半衰期半衰期达峰达峰时间时间达峰达峰浓度浓度表观分表观分布容积布容积消除时间消除时间代谢代谢舒洛地特舒洛地特静推静推(100mg)IGS:1hDS:1.6h(即刻达峰即刻达峰)IGS:20mg/LDS:8mg/L30-70L15-16h肝脏代谢肝脏代