专家讲课幻灯CKD患者PTH达标范围解读

1、专家讲课幻灯CKD患者PTH达标范围解读目录目录l CKD患者PTH升高的机制和危害l 控制CKD患者发生SHPT的措施l CKD患者PTH理想范围探讨l 骨化三醇在治疗SHPT中的应用CKD-MBD患者患者PTH升高机制升高机制l继发性甲状旁腺功能亢进症（SPHT）是CKD 患者常见的严重并发症之一高磷和低钙的联合作用持续刺激PTH分泌，血清骨化三醇的降低导致PTH的合成和分泌的增加。 由于肾1,25(OH)羟化酶的下调加重了骨化三醇的缺乏，导致FGF-23的表达升高，也是SHPT诱发因素。 在SHPT发生的早期，钙敏感受体和维生素D受体的下调所致甲状旁腺细胞不能对钙和/或骨化三醇的缺乏发生

2、相应反应综合作用，这些因素的综合作用导致PTH的升高和SHPT的发生受体数量减少不再有作用正常肾功能：不同PTH调节因素间的相关作用肾衰：不同PTH调节因素间的相关作用Cunningham J, et al. Clin J Am Soc Nephrol .2011;6: 913921FGFR:成纤维细胞生长因子受体; FGF-23,成纤维细胞生长因子23； CaSR, 钙敏感受体; PTH,甲状旁腺激素Nephrol Nurs J. 2004 Mar-Apr;31(2):185-94PTH过高严重危害多个靶器官过高严重危害多个靶器官SHPT增加透析或死亡风险增加透析或死亡风险l 与不伴SHPT

3、的CKD患者相比，伴SHPT的CKD患者，透析和死亡风险增加4-5倍历史队列分析显示：伴SHPT的CKD患者透析或死亡风险增加4倍（HR=4.19）配对队列分析显示：伴SHPT的CKD患者透析或死亡风险增加5倍（HR=5.05）历史队列分析配对队列分析透析或死亡时间（天）透析或死亡时间（天）生存率生存率Schumock GT, et al. Curr Med Res Opin. 2008 Nov;24(11):3037-48.该研究是一项回顾性队列研究，纳入了66644例伴或不伴SHPT的CKD患者，评估每年健康费用、疾病进展与透析或死亡的相关指数。历史队列分析中，不伴SHPT的CKD患者为6

4、5352例，伴SHPT的CKD患者为667例；配对队列分析中，不伴SHPT的CKD患者为2422例，伴SHPT的CKD患者为645例CKD不伴SHPT队列(n=65352)CKD伴SHPT队列(n=667)CKD不伴SHPT队列(n=2422)CKD伴SHPT队列(n=645)PTH过高增加死亡风险过高增加死亡风险l SHPT是非透析CKD患者死亡的独立预测因素CP Kovesdy et al. ,Kidney International 2008;73:1296-1302.虚线：95%可信区间对年龄、种族、BMI、吸烟状态、查尔森合并症指数、糖尿病、活性Vit D和含钙药物的使用、估计的GF

5、R和血清钙、磷、白蛋白和胆固醇等多变量进行了校正该研究对515例男性中重度CKD非透析患者评估不同PTH水平与死亡的相关性PTH (pg/ml)相对死亡风险的对数值PTH水平与相对全因死亡风险*呈正相关相对死亡风险的对数值目录目录l CKD患者PTH升高的机制和危害l 控制CKD患者发生SHPT的措施l CKD患者PTH理想范围探讨l 骨化三醇在治疗SHPT中的应用控制继发性甲旁亢措施控制继发性甲旁亢措施CKD 3-5期非透析患者期非透析患者高iPTH低iPTH合并药物治疗无效的严重甲状旁腺功能亢进建议行甲状旁腺切除术积极控制可调节因素（如高血磷、低血钙和维生素D 缺乏的基础上），iPTH进行

6、性升高并持续高于正常值上限建议使用活性维生素活性维生素D 及其类似物治疗在CKD 3-5 期非透析患者中最佳的iPTH 水平目前尚不清楚。需要对这些患者iPTH 水平进行早期监测和动态评估iPTH 水平超过目标值后首先应评估是否存在高磷血症、低钙血症及维生素D 缺乏控制血磷、维持血钙达标： 限制磷摄入含钙磷结合剂补钙和/或活性维生素活性维生素D中华医学会肾脏病学分会。慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导。2013年控制继发性甲旁亢措施控制继发性甲旁亢措施CKD 5D期患者期患者高iPTH低iPTH传 统 治 疗 无 法 将iPTH 控制在目标范围内建议使用拟钙剂iPTH 超过目标值上限建议可间断使

7、用较大剂量的活性维生素活性维生素D 及其类似物治疗合并药物治疗无效的严重甲状旁腺功能亢进，建议行甲状旁腺切除术目标值范围内iPTH 有明显上升趋势者建议开始使用小剂量活活性维生素性维生素D 及其类似物iPTH 升高iPTH 在目标范围内快速增加或降低建议开始或调整活性维生活性维生素素D治疗中华医学会肾脏病学分会。慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导。2013年建议根据iPTH、血钙、血磷水平对活性维生素D 及其类似物进行剂量调整。活性维生素活性维生素D在治疗甲在治疗甲旁旁亢亢中中的的用法用量用法用量中华医学会肾脏病学分会。慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导。2013年l 治疗慢性肾脏疾病的继发性甲状

8、旁腺功能亢进，静脉和口服骨化三醇两种给药途径均可选择l 间断使用骨化三醇的剂量最好不要超过7-8ug/wk CKD患者甲旁亢控制流程图患者甲旁亢控制流程图中华医学会肾脏病学分会。慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导。2013年注： iPTH，全段甲状旁腺激素流程1是指慢性肾脏病患者的血磷控制流程2是指慢性肾脏病患者的血钙控制CKD患者血磷和血钙控制流程图患者血磷和血钙控制流程图注：CKD 患者血清校正钙的目标值为 2.102.50mmol/L注：CKD 3 5 期患者血磷的目标值为 0.871.45mmol/L，CKD 5D 期患者血磷的目标值为1.131.78mmol/L。虚线箭头表示可选中华医

9、学会肾脏病学分会。慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导。2013年目录目录l CKD患者PTH升高的机制和危害l 控制CKD患者发生SHPT的措施l CKD患者PTH理想范围探讨l 骨化三醇在治疗SHPT中的应用CKD-MBD患者患者iPTH目标值目标值l 在CKD 3-5 期非透析患者中最佳的iPTH 水平目前尚不清楚。需要对这些患者iPTH 水平进行早期监测和动态评估l 建议CKD 5D 期患者的iPTH 水平应维持于正常值上限的2-9 倍。iPTH iPTH 观察必须是个动态的变化值，而不是单纯看观察必须是个动态的变化值，而不是单纯看2-92-9倍。倍。中华医学会肾脏病学分会。慢性肾脏病矿物

10、质和骨异常诊治指导。2013年KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113).K Uhlig et al., Am J Kidney Dis 2010; 55: 773-799.K Kalantar-Zadeh, et al., Kidney International (2010) 78 (Suppl 117), S10-S21.F Tentori et al., Am J Kidney Dis 2008;52:519-530.J-C Souberbielle et al., Kidney Int. 2006;70:345-350.KDIGO

11、指南指南(5D期期) iPTH目标范围的依据目标范围的依据目标范围目标范围正常上限正常上限*的的2-9倍倍1（约（约130-600 pg/ml2）界定依据 iPTH在150-300 pg/ml范围内不能预测潜在的骨组织学改变或骨折1 多项观察性研究显示：PTH与患者水平的临床终点（死亡率、心血管死亡、骨折）间存在相关性1循证证据 PTH高于某一水平时患者的全因死亡率将显著增高，不同研究中这一水平不同，可由400波动至6001 在25588例HD患者中进行的国际性DOPPS研究发现：PTH100 pg/ml与心血管死亡增加有关，PTH大于600 pg/ml与全因死亡风险增加相关1,4 KDIGO

12、指南考虑到市面上使用的不同iPTH测定方法5，将iPTH目标范围设定为大约130-600 pg/ml2检测方法Allegro intact PTH等多种分析法2*指通常US人群正常上限65 pg/mlJSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.Shigeru Nakai, et al., Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(1):49-54.JSDT指南指南(5D期期) iPTH目标范围目标范围：60-180 pg/ml目标范围60-180 pg/ml1界定依据透析

13、患者理想的iPTH不是由其与骨转换间的关系所决定，而是定义为其对更佳的预后带来的获益1循证证据 在27404例日本HD患者中进行的为期3年纵向研究发现：PTH150 pg/ml时患者生存率最高1,2检测方法1-84 PTH 或Allegro intact PTH，二者转化关系为1：1.71n=27,404；日本HD患者P=0.0320P=0.0180P=0.0173P=NSP=NSP=NSNS：无统计学显著性。图表中所有P值均为与参考组相比的P值。Shigeru Nakai, et al., Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(1):49-5

14、4.JSDT指南指南 iPTH目标水平的界定目标水平的界定 (5D期) ：3年纵向年纵向研究研究对来自日本27404例HD患者为期3年的大型、全国性队列研究数据进行的一项流行病学研究，旨在描述日本HD患者随时间推移的矿物质代谢情况，并确定钙、磷、PTH水平与患者死亡风险的相关性。 研究研究死亡风险增加的死亡风险增加的iPTH测值测值 参照范围参照范围（pg/ml）低限（pg/ml）高限（pg/ml）Tentori(DOPPS)600无无Floege600无无Naves-Diaz(CORES) 500无无Kalantar-Zadeh 40042.4Young 48050.9Kimata 5005

15、3Block 51154.2Block 60063.6不同研究与透析患者死亡率增加相关的不同研究与透析患者死亡率增加相关的iPTH范围范围中华医学会肾脏病学分会。慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导。2013年透析患者合理透析患者合理PTH范围范围 DOPPS研究研究l DOPPS研究是一项队列研究，共纳入25,588例血液透析终末期肾病患者l 该研究分为3期， DOPPS I (1996-2001),17,034 例患者 DOPPS II (2002-2004), 12,839例患者 DOPPS III (2005-2007） 9000例患者l DOPPS随访10年，评估血磷、血钙、PTH与死亡

16、风险的相关性Tentori F, et al. Am J Kidney Dis. 2008;52(3):519-30.透析患者合理透析患者合理PTH范围范围DOPPS研究（续）研究（续）Tentori F, et al. Am J Kidney Dis. 2008, 52: 519-530l当iPTH为150-300 pg/ml时，死亡风险最低l iPTH 低于150 pg/ml 和高于500 pg/ml 时全因死亡率和心血管死亡率均增加l 当iPTH为150-300 pg/ml时，死亡风险最低Naves-Daz M,et al. Nephrol Dial Transplant (2011)

17、26: 19381947*P0.05与对照组相比全因死亡心血管死亡CORES 研究对拉丁美洲16173 例HD 患者的iPTH 水平与死亡风险进行相关分析透析患者合理透析患者合理PTH范围范围CORES研究研究PTH理想达标范围的探讨理想达标范围的探讨PTHPTH基础达标基础达标PTH理想达标理想达标PTH不达标不达标PTH不达标不达标130150300600(正常上限的正常上限的2-9倍倍130-600)(150-300)(600)目录目录l CKD患者PTH升高的机制和危害l 控制CKD患者发生SHPT的措施l CKD患者PTH理想范围探讨l 骨化三醇在治疗SHPT中的应用骨化三醇降低骨化

18、三醇降低PTH-国外研究国外研究小剂量骨化三醇治疗非透析肾脏病患者的研究小剂量骨化三醇治疗非透析肾脏病患者的研究研究设计研究设计非透析肾脏病患者30例安慰剂组(n=15)骨化三醇组（n=15）：口服0.25g/d至第14天，随后 0.5g/d评估生化指标、骨代谢指标治疗8个月R Nordal KP, et al. J Clin Endocrinol Metab, 1988, 67(5):929-936研究结果：骨化三醇显著降低研究结果：骨化三醇显著降低PTHl 骨化三醇治疗可使PTH 水平下降，抑制甲状旁腺功能亢进 Nordal KP, et al. J Clin Endocrinol Met

19、ab, 1988, 67(5):929-936cb,ca:与治疗前相比，P0.01aa治疗前后两组PTH水平变化研究结果：骨化三醇显著提高血钙水平研究结果：骨化三醇显著提高血钙水平l 骨化三醇治疗可显著提高血清钙和钙离子水平 Nordal KP, et al. J Clin Endocrinol Metab, 1988, 67(5):929-936aca,bb,ca:与治疗前相比，P0.01b:与骨化三醇组相比，P0.01c:与治疗前相比，P0.05cb c治疗前后两组血钙水平变化治疗前后两组钙离子水平变化研究结果：骨化三醇显著改善骨代谢研究结果：骨化三醇显著改善骨代谢l 骨化三醇治疗可减少骨

20、吸收，调节骨矿化，促进骨代谢的恢复 Nordal KP, et al. J Clin Endocrinol Metab, 1988, 67(5):929-936cba:与治疗前相比，P0.01b:与骨化三醇组相比，P0.01c:与治疗前相比，P0.05a治疗前后两组矿化表面变化治疗前后两组矿化沉积率变化研究结论研究结论l 小剂量骨化三醇治疗，可维持甚至恢复慢性肾病患者透析前的骨代谢，提高血清钙水平、控制SHPT Nordal KP, et al. J Clin Endocrinol Metab, 1988, 67(5):929-936骨化三醇显著降低骨化三醇显著降低iPTH水平水平l 骨化三醇

21、治疗0.5、1、2年时，患者iPTH水平逐渐下降Shoben AB, et al. J Am Soc Nephrol 19: 16131619(n=276)(n=204)(n=102)(n=315)(n=227)(n=121)治疗前后两组PTH水平变化一项前瞻性随访观察研究，入选1418例非透析CKD 3-4期患者，其中骨化三醇组429例，口服0.25g/天，配对对照组（未使用骨化三醇组）989例。平均随访1.9年。评估血磷、血钙、iPTH以及死亡率等骨化三醇显著降低骨化三醇显著降低PTH水平，缩小甲状旁水平，缩小甲状旁腺体积腺体积l 骨化三醇治疗12周显著降低PTH水平，缩小甲状旁腺体积*与

22、治疗前相比，P0.01该研究前瞻性随访观察9例长期血透伴SHPT患者使用骨化三醇（4 ug，每周2 次）。治疗12周，评估生化指标、PTH和甲状旁腺体积的变化Fukagawa M, et al. N Engl J Med, 1990, 323(6):421-422.治疗前后PTH水平变化治疗前后甲状旁腺体积变化*骨化三醇降低骨化三醇降低PTH-国内研究国内研究罗盖全罗盖全 用于中国透析患者的临床用于中国透析患者的临床研究研究研究研究患者患者例数例数罗盖全罗盖全 用法用量用法用量治疗时间治疗时间iPTH值变化（值变化（pg/ml）P值值治疗前治疗前治疗后治疗后梅长林等1血透1年的CRF患者300

23、.25g/d，口服3个月363168.32236117.23P0.01陈江华等2维持性血透患者伴SHPT460.5-1g,每周2-3次，口服24周376.241.3254.655.5P0.051-2g,每周2-3次，口服895.546.1462.557.52-4g,每周2-3次，口服1246.554.6874.576.5孙珉丹等3血透患者，透析龄1个月- 5年300.5-4g,每周2次，口服24周581224320153P0.05董海英等4维持性血透患者伴SHPT241-6g,每周2次，口服12周761.98499.7 271.7391.68P0.01许辉等5维持血透伴SHPT患者201-3g

24、,每周2-3次，口服0.5-1.0年原文未提供数据P0.0011 梅长林等。肾脏病与透析肾移植杂志。2001；10（3）：251-2522 陈江华等。中华肾脏病杂志。2009；25（1）：62-643 孙珉丹等. 山西医科大学学报.2009, 40(12) :1121-11234 董海英等。中国实用医药。2010；5（30）：150-1515 许辉等。中南大学学报 （医学版）。2013；38（9）：920-925口服小剂量口服小剂量罗盖全罗盖全 治疗早期血透患者继发性甲状旁腺功治疗早期血透患者继发性甲状旁腺功能亢进的临床研究能亢进的临床研究研究设计研究设计血透在一年内的CRF患者60例常规治疗

25、组(n=30)：限磷饮食, 使用碳酸钙1g, 每日3 次口服罗盖全组(n=30)：常规治疗+口服罗盖全 0.25g/d, 每周2次观察甲状旁腺体积、血生化指标、iPTH的变化，肝肾功能、骨骼X线治疗3个月入组前，患者血铝正常，透析液钙浓度1.75 mmol/L, 每周透析10 15h; 进入本试验前均停用补钙、降磷治疗2 周以上R 梅长林等。肾脏病与透析肾移植杂志。2001；10（3）：251-252研究结果：罗盖全研究结果：罗盖全 显著降低显著降低PTH水平，减少甲状旁腺水平，减少甲状旁腺体积体积l 治疗3个月后，罗盖全在治疗前后的PTH测值差异显著( P 0.01)；罗盖全组在治疗前后的平

26、均甲状旁腺体积差异显著( P 0.05)* 梅长林等。肾脏病与透析肾移植杂志。2001；10（3）：251-252治疗前后两组PTH水平变化治疗前后两组甲状旁腺体积变化 *与试验前相比，P值均0.01； 与对照组相比，P值均0.01 *与试验前相比，P值均0.05；与对照组相比，P值均0.05* * 研究结论研究结论l 在降磷补钙的基础上, 使用小剂量罗盖全有治疗SHPT 作用 梅长林等。肾脏病与透析肾移植杂志。2001；10（3）：251-252生理性钙透析联合罗盖全生理性钙透析联合罗盖全 冲击治疗对维持性血液透析患冲击治疗对维持性血液透析患者继发性甲状旁腺功能亢进的疗效观察者继发性甲状旁腺

27、功能亢进的疗效观察研究设计研究设计陈江华等。中华肾脏病杂志。2009；25（1）：62-64尿毒症合并SHPT患者46例A组：300iPTH 600 ng /l 罗盖全 0.5-1. 0 g, 每周2-3次B组：6001000 ng /l 罗盖全 2. 0- 4. 0 g, 每周2-3次治疗前和治疗后第4、12、24周血清PTH、碱性磷酸酶(AKP)、Ca、P、白蛋白(ALB)值治疗24周低钙透析( 透析液钙浓度1.25 mmol/l)。给予碳酸钙300-600 mg次，3次d，根据血钙、血磷调整+研究结果：罗盖全研究结果：罗盖全 显著降低显著降低PTH水平水平l 3组患者血PTH均较治疗前明

28、显下降，其中A、B组在治疗第4周即开始显著降低，c组在治疗第12周开始显著降低(P005)。*与治疗前相比，P0.05陈江华等。中华肾脏病杂志。2009；25（1）：62-64治疗前后三组PTH水平变化研究结论研究结论l 骨化三醇联合低钙透析、碳酸钙治疗对不同PTH浓度的继发性甲旁亢均有效，安全性较高，尤其是对PTH1000 pg /ml 罗盖全2. 0- 4. 0 g, 每周2次治疗期间血钙10.2mg/ml , 血磷6.0mg/ml停用骨化三醇;血钙在9.5-10.2mg/ml,减少含钙的磷结合剂用量; 血磷5.5-6.0mg/ml,加用碳酸钙餐中口服, iPTH下降到150 pg/ml停

29、用罗盖全 iPTH 在150- 300pg/ml之间,罗盖全可维持剂量、减量或停用根据iPTH 的水平采用以下治疗方案：观察指标：罗盖全治疗前及治疗后4、8、12、16、20和24周血钙、血磷、钙磷乘积、血iPTH、血清碱性磷酸酶(AKP)、血清白蛋白( ALB) 及药物用量变化情况,治疗24周治疗开始前所有患者的iPTH值均大于300 pg/ml,钙磷乘积小于4.04mmol2/L2孙珉丹等. 山西医科大学学报.2009, 40(12) :1121-1123研究结果：罗盖全研究结果：罗盖全 显著降低显著降低PTH水平水平l 观察治疗6个月后, iPTH 水平较治疗前显著降低(P 0. 05)，其中有21例患者达到目标范围#30例患者治疗开始到观察结束