从代谢综合征看控制血糖重要性

1、从代谢综合征看控制血糖重要性代谢综合征概述1 12 23 34 4 Contents Contents糖尿病是糖尿病是MSMS最危险组分之一最危险组分之一强化血糖控制的重要性强化血糖控制的重要性诺和龙在控制血糖中的地位诺和龙在控制血糖中的地位代谢综合征的概念代谢综合征的概念 是指在同一个体中多种代谢紊乱聚集存在是指在同一个体中多种代谢紊乱聚集存在的现象，这些异常包括：的现象，这些异常包括： 高血糖高血糖 高血压高血压 高血脂高血脂 中心性肥胖中心性肥胖 高凝血状态高凝血状态 微量蛋白尿微量蛋白尿 代谢综合征的逐渐认识过程代谢综合征的逐渐认识过程代谢综合征的变迁代谢综合征的变迁6060年代年代“

2、繁荣综合征繁荣综合征”8080年代年代ReavenReaven“X”X”综合征综合征“胰岛素抵抗综合征胰岛素抵抗综合征”19951995年年StemStem“共同土壤学说共同土壤学说”19981998、19991999、20012001、20042004、20052005年年 WHO(1999)WHO(1999)代谢综合征诊断标准代谢综合征诊断标准 糖调节受损、糖尿病胰岛素抵抗高血压140/90mmHg甘油三酯 1.7mmol/LHDL-C 男性0.9mmol/L女性0.90女性0.85BMI30kg/m2微量白蛋白尿20g/minNCEP-ATPIII(2002年)代谢综合征诊断标准 具备下

3、列3个或更多指标空腹血糖空腹血糖6.1mmol/L6.1mmol/L血压血压130/85130/85mmHgmmHg甘油三酯甘油三酯1.7mmol/L1.7mmol/LHDL-C HDL-C 男性男性 1.0mmol/L, 1.0mmol/L, 女性女性 1.3mmol/L1.3mmol/L中心性肥胖中心性肥胖 腰围腰围 男性男性102102cm,cm,女性女性8888cm cm Clin Cardiol 2002 Mar;25(3):89-90 中国代谢综合征的定义具备下列3个或更多指标： 肥胖： BMI 25 高血压： BP 140/90mmHg或已确诊为高血压血脂异常：TG 1.7mmo

4、l/L 和/或 HDL-C: 男0.9mmol/L，女性1.0mmol/L 高血糖： FBG 6.1或负荷后 2hPBG 7.8mmol/L或已确诊为DM 中国糖尿病协会,中华糖尿病杂志,2004年6期 CDSCDS标准的评价标准的评价中国城市社区中国城市社区2020岁以上成人中岁以上成人中MSMS的患病率：的患病率： WHO WHO标准为标准为16.1%16.1%； NCEPNCEP标准为标准为9.48%9.48%；CDSCDS标准为标准为13.5%13.5%WHOWHO标准与标准与NCEPNCEP标准一致率为标准一致率为45.3%45.3%CDS CDS 与与WHOWHO标准一致率为标准一

5、致率为58.1%58.1% 与与NCEPNCEP标准一致率为标准一致率为51%51% 预测中国人群心脑血管事件预测中国人群心脑血管事件: : CDS CDS 与与WHOWHO标准要好于标准要好于NCEPNCEP20052005国际糖尿病联盟（国际糖尿病联盟（IDFIDF）关于代谢综合征定义的全球共识关于代谢综合征定义的全球共识中心性肥胖中心性肥胖代谢综合征的核心因素代谢综合征的核心因素内脏脂肪代谢紊乱分泌的细胞因子内脏脂肪代谢紊乱分泌的细胞因子脂肪组织瘦素瘦素 血管紧张素血管紧张素 抵抗素抵抗素 Plasminogen activator Plasminogen activator inhib

6、itor (PAI-1) inhibitor (PAI-1) IL-6 IL-6 脂联素肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子- -a a FFA游离脂肪酸导致“脂毒性”的机理葡萄糖输出增加血浆FFA升高 葡萄糖摄取减少 是是2 2型糖尿病和代谢综合征发生的中心环节型糖尿病和代谢综合征发生的中心环节 是心血管疾病发生的预测指标是心血管疾病发生的预测指标 与心血管疾病死亡率高度相关与心血管疾病死亡率高度相关 猝死的风险相应增加猝死的风险相应增加 其预测心血管疾病和代谢性病变的价值优于体其预测心血管疾病和代谢性病变的价值优于体重或体重指数重或体重指数 World Heart Federation. Availa

7、ble from :/ IDF:IDF:中心性肥胖中心性肥胖代谢综合征的核心因素代谢综合征的核心因素IDF(2005)IDF(2005)关于代谢综合征的定义关于代谢综合征的定义 核心：核心：中心性肥胖：腰围中心性肥胖：腰围 男性男性9494cmcm，女性，女性8080cmcm （中国人男性腰围（中国人男性腰围 9090cmcm，女性女性 8080cmcm）合并以下合并以下4 4项指标中任项指标中任2 2项：项：=甘油三酯水平升高：甘油三酯水平升高： 1.7mmol/L1.7mmol/L或已接受相应治疗或已接受相应治疗=HDL-CHDL-C水平降低：男水平降低：男0.

8、9mmol/L0.9mmol/L，女性，女性1.0mmol/L1.0mmol/L=血压升高：血压血压升高：血压130/85130/85mmHgmmHg，或此前已诊断高血压或此前已诊断高血压=空腹血糖升高：空腹血糖升高：5.6mmol/L5.6mmol/L，或此前已诊断或此前已诊断2 2型型DMDMInternational Diabetes Federation 2005International Diabetes Federation 2005代谢综合征的定义目前还在进一步扩大代谢综合征的定义目前还在进一步扩大 高尿酸血症高尿酸血症 纤维蛋白原、纤维蛋白原、PAI-1PAI-1 多囊卵巢综合

9、征多囊卵巢综合征 黑棘皮症黑棘皮症 脂质萎缩综合征脂质萎缩综合征 胆石症、脂肪肝胆石症、脂肪肝 阻塞型睡眠呼吸暂停综合征（阻塞型睡眠呼吸暂停综合征（OSAS)OSAS) 代谢综合征的时空概念美国不同年龄层MS (NCEP)的发病率根据NHANES 调查8814名20岁以上美国成年人所得数据Prevalence(%) Ford E et al. JAMA. 2002;287:356-359.Age上海地区代谢综合征上海地区代谢综合征(WHO)患病率患病率17.3%4.25%41.5%动脉粥样硬化：动脉粥样硬化： 是心血管病变的病理生理基础是心血管病变的病理生理基础 代谢综合征的危害代谢综合征的危

10、害: : 致动脉粥样硬化因子的网络致动脉粥样硬化因子的网络动脉粥样硬化McFarlane S, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:713718.遗传因素环境因素胰岛素抵抗高血糖血脂代谢异常高血压内皮功能异常/ 微量白蛋白尿低纤维蛋白溶解能力炎症中心性肥胖 Botnia研究： MS(WHO)对心脑血管的危害(3570岁)0510152025冠心病心梗中风无 代谢综合征有代谢综合征患病率(%)* P 0.001.* Isomaa B et al. Diabetes Care. 2001;24(4):683-689. 6.9 年 追访 N=3928Bot

11、nia研究： MS(WHO)对死亡率的影响(35-70岁)0510152025所有原因死亡心血管疾病死亡率无 代谢综合征有代谢综合征死亡率(%) Isomaa B et al. Diabetes Care 2001;24(4):683-689.* P 0.001. 6.9 年追访 N=3928 代谢综合征代谢综合征火山未爆发时火山未爆发时 心脑血管事件发病代谢综合征概述1 12 23 34 4 Contents Contents糖尿病是糖尿病是MSMS最危险组分之一最危险组分之一强化血糖控制的重要性强化血糖控制的重要性诺和龙在控制血糖中的地位诺和龙在控制血糖中的地位糖尿病和心血管疾病糖尿病和心

12、血管疾病与非糖尿病相比，糖尿病患者发生心血管疾病几率增加了与非糖尿病相比，糖尿病患者发生心血管疾病几率增加了2-2-5 5倍倍7575% %的的2 2型糖尿病患者死于心血管疾病型糖尿病患者死于心血管疾病在美国，每年用于治疗糖尿病的费用约在在美国，每年用于治疗糖尿病的费用约在900900亿美元，治疗糖尿亿美元，治疗糖尿病的每病的每4 4元钱中有元钱中有3 3元钱是用来治疗与糖尿病相关的心血管疾病元钱是用来治疗与糖尿病相关的心血管疾病 Kannel, AHJ, 1990; Ziegler, Diab Metab Rev 1994; NDDG, Diabetes in America.2nd ed.

13、 NIH, 1995; Harris, D. Care 1998; Lowell, Diabetologia, 2000 Haffner SM, Lehto S, R nnemaa T, et al. N Engl J Med. 1998;339:229 -234.研究发现, 无心梗病史的糖尿病患者和无糖尿病的心梗患者有同样高的心梗危险 糖尿病是CHD的等危症01020304050607年致死性或非致死性心梗发病率 糖尿病患者，心梗病史（ n=169）45%无糖尿病，有心梗病史（ n=69）18.8% 糖尿病患者， 无心梗病史（ n=890）20.2%无糖尿病，无心梗病史（n=1304）3.5

14、%The Euro Heart Survey on diabetes and the heart，European Heart Journal (2004) 25, 188018902004 ESC，Munich 2003-20042003-2004年：欧洲心脏调查年：欧洲心脏调查结论结论 高达 2/3 的冠心病患者合并糖尿病前期及糖尿病（IGR或DM） 冠心病患者是糖尿病的高危人群 代谢综合征与代谢综合征与2 2型糖尿病之间的关系型糖尿病之间的关系 发病特点上可以代谢综合征在前，糖尿病在后。发病特点上可以代谢综合征在前，糖尿病在后。也可以相反也可以相反 代谢综合征代谢综合征+ +糖尿病是导致

15、心血管疾病的最危险糖尿病是导致心血管疾病的最危险因子因子2 2型糖尿病与代谢综合征型糖尿病与代谢综合征邢小燕,杨文英等,中华糖尿病杂志,2004年28.8%63.6%71.4%(%)代谢综合征Prevalence of CHD by the MS(NCEP) and Diabetes in the NHANES Population Age 50+CHD Prevalence% of Population None MS/No DM28.7%DM/No MS2.3%DM/MS14.8%8.7%13.9%7.5%19.2%Alexander CM et al. Diabetes 2003;52:

16、1210-1214.54.2% 糖尿病为何最危险？糖尿病为何最危险？ 糖尿病本身预示着胰岛素作用不足糖尿病本身预示着胰岛素作用不足 糖尿病聚集了大量的糖尿病聚集了大量的CVDCVD危险因素，如高血危险因素，如高血糖、高胰岛素血症、中心性肥胖、高血压、糖、高胰岛素血症、中心性肥胖、高血压、脂代谢紊乱、高凝状态等脂代谢紊乱、高凝状态等UKPDSUKPDS研究终点与研究终点与HbA1c HbA1c 的关系的关系 95% CI)5.07.09.011.0HbA1C (%)020406080微血管病变终点发生率 (1000-患者-年 -15.07.09.011.0HbA1C (%)心肌梗死BMI per

17、 kg/m2HDL-C per mg/dl decreaseSBP per mm HgFPG per mg/dlNCEP NCEP 代谢综合征不同组分对糖尿病的预测代谢综合征不同组分对糖尿病的预测: : San Antonio Heart StudyStern MP et al. Ann Intern Med 2002;136:575-581.高血糖氧化应激血栓形成粘附分子表达高血糖加重内皮功能失调 促进动脉粥样硬化病变的发生和进展Ceriello A. Diabetologia. 2003 Mar;46 Suppl 1:M9-16 甘油三酯升高LDL氧化a 因子活化空腹高血糖动脉粥样硬化餐后

18、高血糖内皮功能失调代谢综合征概述1 12 23 34 4 Contents Contents糖尿病是糖尿病是MSMS最危险组分之一最危险组分之一强化血糖控制的重要性强化血糖控制的重要性诺和龙在控制血糖中的地位诺和龙在控制血糖中的地位 干预手段干预手段 合理生活方式合理生活方式 减重减重 戒烟和戒酒戒烟和戒酒 药物治疗药物治疗强化血糖控制达标的意义 UKPDSUKPDS研究证实研究证实2005IDF 指南ADA, ACE ADA, ACE 和和IDF IDF 血糖控制目标血糖控制目标1 American Diabetes Association. Diabetes Care 2003; 26:S

19、33S50. 2 American Diabetes Association. Diabetes Care 2002; 25:S35S49. 3 American Association of Clinical Endocrinologists. Endocrine Pract 2002; 8 (Suppl. 1):4082.4 European Diabetes Policy Group. Diabet Med 1999; 16: 716730.NA110150 睡前血糖 140 180 餐后血糖 11090130 空腹/餐前血糖生化参数 ACE3ADA1,2IDF4 (Europe)mg/

20、dlmmol/lmg/dlmmol/lmg/dlmmol/l 6.05.07.2 10.0 6.5 7 HbA1c (%) 6.5 110 6.0NANA6.08.3 7.8NANANA2007ADA2007ADA：2 2型糖尿病的血糖控制目标型糖尿病的血糖控制目标* 采用 以DCCT为基础的评估，目标范围是4%6%，可诊断为无糖尿病。对于患者个人，A1C目标尽可能接近正常（6%），同时没有低血糖# 餐后血糖测试应当在开始用餐1-2小时后进行，一般在糖尿病患者结果为峰值 ADA. Diabetes Care. 2007;30(suppl 1): S4-S41. 目标A1C（%） 7* 餐前血糖

21、 90-130 mg/dL餐后血糖峰值 # 180 mg/dL血压 130/ 80 mmHg 中国中国2 2型糖尿病患者血糖控制现状型糖尿病患者血糖控制现状 HbA1cHbA1c分布情况分布情况潘长玉等，中国城市中心医院糖尿病健康管理调查，中华内分泌代谢杂志，20：420-424，2004达标率%血糖达标患者人数不足 1988-20001988-2000年血糖控制率下降年血糖控制率下降 NHANES (1988-1994) (1999-2000)50403020100%44.5%35.8%A1C 7% 的患者 Koro CE. Diabetes Care 2004;27:17-20血糖控制的障

22、碍 不恰当的饮食及运动不恰当的饮食及运动 缺乏对新治疗药物的了解缺乏对新治疗药物的了解 未针对基本病因治疗未针对基本病因治疗 治疗手段相对保守治疗手段相对保守 担心药物副作用担心药物副作用 病人治疗顺应性差（擅自停药等）病人治疗顺应性差（擅自停药等） 低血糖低血糖 基层保健系统不完善基层保健系统不完善 缺乏对新治疗药物的了解缺乏对新治疗药物的了解 We have new toys to play with，But we havent learnt how to use them optimally. ADA 2007代谢综合征概述1 12 23 34 4 Contents Contents糖尿

23、病是糖尿病是MSMS最危险组分之一最危险组分之一强化血糖控制的重要性强化血糖控制的重要性诺和龙在控制血糖中的地位诺和龙在控制血糖中的地位磺脲类药物受体那格列奈瑞格列奈 (36 kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲（65 kD）格列本脲（140 kD）Kir 6.2瑞格列奈的药理特点瑞格列奈的药理特点起效快：起效快：1515分钟分钟作用时间短：作用时间短：1 1小时达峰小时达峰代谢快：半衰期仅代谢快：半衰期仅1 1小时，小时，4 4小时基本代谢清除小时基本代谢清除模拟生理胰岛素分泌，降低了餐后血糖，随着葡萄模拟生理胰岛素分泌，降低了餐后血糖，随着葡萄糖毒性作用减轻，胰岛素敏感性

24、增强，空腹血糖下糖毒性作用减轻，胰岛素敏感性增强，空腹血糖下降降低血糖发生少，不影响体重低血糖发生少，不影响体重8%8%通过肾排泄，通过肾排泄，92%92%通过肠道排泄通过肠道排泄 诺和龙的剂量依赖性100250200150090 min60300.5 mg1.0 mg2.0 mg4.0 mg安慰剂 2型糖尿病患者餐时服用诺和龙 Owens et al, Diabetes Care 2000诺和龙对胰岛素分泌的刺激 % 单一单一OHAOHA治疗效果的荟萃分析治疗效果的荟萃分析药物类别药物类别降低糖化血红蛋白水平降低糖化血红蛋白水平(%)(%)诺和龙诺和龙1.7-1.91.7-1.9磺脲类磺脲类

25、0.9-2.50.9-2.5那格列奈那格列奈0.6-1.00.6-1.0双胍类双胍类0.8-3.00.8-3.0TZDTZD1.1-1.61.1-1.6- -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂0.4-1.30.4-1.3Silvio E. JAMA 2002; 287: 360-372.诺和龙控制HbA1与磺脲类、双胍类相当诺和龙模拟生理性胰岛素分泌诺和龙诺和龙的药代动力学的药代动力学服药后时间(分钟)0100200瑞 格 列 奈 浓度 (ng/ml)2520151050300400起效时间：030分钟达峰时间：1小时半衰期： 1小时4-6小时被清除2 2型糖尿病患者胰岛素分泌及餐后血型糖尿病患者胰岛素

26、分泌及餐后血糖波动控制糖波动控制诺和龙诺和龙 VS VS 格列美脲格列美脲MR Rizzo, M Barbieri, R Grella, N Passariello, M Barone, G Paolisso Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.目的与试验设计目的与试验设计目的：比较诺和龙与格列美脲对餐后胰岛素分泌目的：比较诺和龙与格列美脲对餐后胰岛素分泌和餐后血糖波动的影响和餐后血糖波动的影响对对1414名名2 2型糖尿病患者进行的开放、随机交叉研究型糖尿病患者进行的开放、随机交叉研究诺和龙1mg bid格列美脲 2mg/d（4周）（4周）于每个治疗期末进行进餐试验

27、和高葡萄糖钳夹试验诺和龙1mg bid格列美脲 2mg/d2周低热量饮食入选期2周清洗期MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.诺和龙改善胰岛素诺和龙改善胰岛素1 1相分泌优于格列美脲相分泌优于格列美脲高糖钳夹试验MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.钳夹试验：瑞格列奈治疗的患者1相及2相胰岛素分泌均显著优于格列美脲诺和龙控制餐后血糖波动显著优于格列美脲MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.进 餐 试 验胰岛素分泌血糖控制研究结论研究结

28、论在高糖钳夹研究中，诺和龙在高糖钳夹研究中，诺和龙 改善改善1 1相及相及2 2相胰岛素相胰岛素分泌均显著优于格列美脲分泌均显著优于格列美脲在进餐试验中，诺和龙在进餐试验中，诺和龙 控制餐后血糖波动显控制餐后血糖波动显著优于格列美脲著优于格列美脲 MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.诺和龙：快速、早期胰岛素释放抑制肝糖生成， 降低血糖升幅，减小血糖波动 瑞金医院的研究瑞金医院的研究比较瑞格列奈、格列吡嗪速释片、格列吡嗪控释片及格列本脲对胰岛比较瑞格列奈、格列吡嗪速释片、格列吡嗪控释片及格列本脲对胰岛细胞细胞分泌胰岛素的影响分泌胰岛素的影响

29、用静脉葡萄糖耐量试验用静脉葡萄糖耐量试验 ( IVGTT) ( IVGTT) 测不同时相的胰岛素分泌曲线下面积测不同时相的胰岛素分泌曲线下面积(AUC)(AUC)评价评价6 6名健康者和名健康者和1010例初发例初发2 2型糖尿病患者胰岛型糖尿病患者胰岛细胞分泌功能细胞分泌功能每位受试者分别口服以下药物每位受试者分别口服以下药物安慰剂安慰剂0.5mg 0.5mg 诺和龙诺和龙5.0mg 5.0mg 格列吡嗪速释片格列吡嗪速释片5.0mg 5.0mg 格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片2.5mg 2.5mg 格列本脲格列本脲中华内分泌代谢杂志2005年6月第21卷第3期诺和龙治疗能恢复2型糖尿病患者1

30、相分泌中华内分泌代谢杂志2005年6月第21卷第3期4种药物均使0180分钟血糖显著下降 血糖AUC 0-180min 较安慰剂组下降的百分比中华内分泌代谢杂志2005年6月第21卷第3期格列本脲格列吡嗪控释片格列吡嗪速释片诺和龙4种药物均使0-180分钟胰岛素分泌增加胰岛素AUC0180min较安慰剂组增加的百分比中华内分泌代谢杂志2005年6月第21卷第3期格列本脲格列吡嗪控释片格列吡嗪速释片诺和龙研 究 结 论 诺和龙主要促进诺和龙主要促进1 1相分泌，使胰岛素分泌更符合生相分泌，使胰岛素分泌更符合生理模式理模式 在总体血糖控制水平相似的情况下，诺和龙治疗组在总体血糖控制水平相似的情况下

31、，诺和龙治疗组总的胰岛素水平最低总的胰岛素水平最低中华内分泌代谢杂志2005年6月第21卷第3期诺和龙是联合治疗的最佳选择 联合治疗是糖尿病降糖不可避免的选择UKPDS UKPDS 研究研究ADOPTADOPT研究研究UKPDS“在2型糖尿病诊断后9年内，为强化血糖控制而采取的各种单独治疗的失败与细胞功能的进行性下降是一致的”ADOPT单药治疗失败罗格列酮：15二甲双胍：21格列苯脲：34ADOPT study group,N Engl J Med 2006;355:2427-43.UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853.诺和龙可与多种常用降糖药合用二甲双胍

32、二甲双胍胰岛素胰岛素文迪雅文迪雅拜唐苹拜唐苹诺和龙诺和龙1.大型德国试验 -诺和龙与双胍类联合应用的疗效*p=0.0001*International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000之前使用双胍类双胍类+诺和龙应用瑞格列奈罗格列酮联合治疗2型糖尿病24周研究,252例2型糖尿病患者比单用任一药物更有效平均空腹血糖平均HbA1c(%)2.瑞格列奈与罗格列酮联合治疗研究Diabetic Medicine 2004; 21: 329-335.研究目的研究目的在口服药物失效的在口服药物失效的2 2型糖尿病患者中型糖尿病患者中, , 比较瑞格列奈与

33、磺脲类药物联比较瑞格列奈与磺脲类药物联合夜间合夜间NPHNPH胰岛素的疗效胰岛素的疗效研究方法研究方法 5858例患者随机分为瑞格列奈例患者随机分为瑞格列奈RepRepNPHNPH组（组（n=40n=40）和磺脲类药物）和磺脲类药物SU SU NPHNPH组组（n=18n=18） 5252例患者完成该研究例患者完成该研究 疗程共疗程共1616周（滴定期周（滴定期4 4周）周）3.比较口服药物失效的2型糖尿病患者使用瑞格列奈与磺脲类联合夜间NPH胰岛素的疗效Ref: Poster 62, 2003 ADA在口服降糖药失效的2型糖尿病患者，瑞格列奈与夜间NPH胰岛素联合使用疗效优于磺脲类药物与后者

34、的联合 HbA1c(%)FPG(mmol/L)REP+NPHSU+NPH0-1-2-3-41.0与基线值变化的比较研究结果Ref: Poster 62, 2003 ADA诺和龙安全性研究诺和龙与磺脲类药物发生低血糖相对危险性的比较Meta analysis based on 4 one yearcomparative, double blind studies* 诺和龙vs.磺脲类:p0.0300.511.522.533.54诺和龙 格列本脲 格列齐特 格列吡嗪 磺脲类 联合用药 *低血糖发生率%结论：在不同程度肾功能损害的患者，使用瑞格列奈，不显著增加低血糖发生率 （其中正

35、常、轻度、中度、重度损害的低血糖发生率统计学上没有显著差异） 多国诺和龙肾脏研究-结果低血糖发生率（每周发生的患者）0123456正常轻度损害中度损害重度损害极重度损害Christoph Hasslacher. Diabetes Care, 2003 (3), 886-891诺和龙诺和龙 在肾功能不全时可安全使在肾功能不全时可安全使用用不同的胰岛素促泌剂的清除途径不同的胰岛素促泌剂的清除途径诺和龙基本不经肾脏排泄，肾功能不全不会造成药物在体内的蓄积诺和龙诺和龙 - - 肾功能不全时可安全使用肾功能不全时可安全使用 92%经粪胆途径排出，不加重肾脏负担，无因肾功经粪胆途径排出，不加重肾脏负担，无

36、因肾功能不全引起的药物蓄积能不全引起的药物蓄积 欧洲药物评审委员会去除了诺和龙欧洲药物评审委员会去除了诺和龙 “肾功能不全肾功能不全”的药物禁忌症，使诺和龙的药物禁忌症，使诺和龙成为成为“肾功能不全肾功能不全”的的2型糖尿病患者的首选用药型糖尿病患者的首选用药S.Schumacher, et al. Eur J Clin Pharmacol (2001) 57:147-152诺和龙的心血管保护作用诺和龙的心血管保护作用营养过剩及运动缺乏细胞内葡萄糖及FFA增高、超载氧化应激内皮细胞受损细胞胰岛素分泌功能受损肌肉及脂肪组织胰岛素抵抗心血管疾病代谢综合征IGT（餐后高血糖）糖尿病（长期高血糖）Ar

37、terioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:816-823.氧化应激氧化应激-引起胰岛素抵抗、糖尿病引起胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的和心血管疾病的“共同土壤共同土壤”诺和龙具有独特的抗氧化应激作用相关研究相关研究主要发现主要发现Tankova T et al.Diabetes Res Clin Prac 2003;59:43-49诺和龙显著提高总血清抗氧化物含量和血诺和龙显著提高总血清抗氧化物含量和血清清SODSOD活性活性Anna Gumieniczek et al.Diabetes Res Clin Prac 2005;68: 8995诺和龙治疗剂量能产生

38、可测到的抗氧化效诺和龙治疗剂量能产生可测到的抗氧化效应应诺和龙本身具有抗氧化作用可能基于苯甲诺和龙本身具有抗氧化作用可能基于苯甲酸衍生物本身具有的抗氧化能力酸衍生物本身具有的抗氧化能力Daniela Manzella, et al.Diabetes Care 2005; 28:366-371诺和龙诺和龙治疗可降低治疗可降低TBARSTBARS浓度，增加浓度，增加TEAC TEAC ( (抗氧化能力抗氧化能力) )MR Rizzo, et al.Diabetes Metab 2005,31,255-260诺和龙诺和龙治疗可显著降低血浆治疗可显著降低血浆TBARSTBARS浓度浓度Gumienic

39、zek A.et al.Life Sci, 2005, 78(3): 259-63 诺和龙治疗显著改善血清超氧化物歧化酶诺和龙治疗显著改善血清超氧化物歧化酶(Cu, Zn-SOD)(Cu, Zn-SOD)、过氧化氢酶、过氧化氢酶(CAT)(CAT)、谷胱甘、谷胱甘肽过氧化物酶肽过氧化物酶(GSH-Px)(GSH-Px)、谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽还原酶(GSSG-R)(GSSG-R)、谷胱甘肽、谷胱甘肽(GSH)(GSH)、脂质过氧化、脂质过氧化(LPO)(LPO)产物产物Dragomir Koev.et al.Pharmacol Res, 2005, 52(2):162-6诺和龙治疗能缓解氧化

40、应激和炎症反应诺和龙治疗能缓解氧化应激和炎症反应减少糖尿病兔组织的氧化应激诺和龙减少糖尿病兔组织的氧化应激诺和龙的直接作用的直接作用Anna GumieniczekDiabetes Research and Clinical Practice 2005; 68: 8995. 目的目的 评价诺和龙在糖尿病兔中的抗氧化作用评价诺和龙在糖尿病兔中的抗氧化作用 静脉内注射静脉内注射80mg/kg的四氧嘧啶诱导产生糖的四氧嘧啶诱导产生糖尿病尿病,血糖水平血糖水平 11 mmol/L 兔分为兔分为4组组,每组每组10只：只： 对照组对照组 糖尿病对照组糖尿病对照组 诺和龙对照组诺和龙对照组 接受诺和龙糖尿

41、病组接受诺和龙糖尿病组Anna Gumieniczek. Diabetes Res and Clin Practice 2005; 68: 8995.实验背景实验背景 每周测量血糖和体重每周测量血糖和体重 每组一半的兔子在给药每组一半的兔子在给药4周后处死，另一周后处死，另一半在给药半在给药8周后处死周后处死 每天诺和龙每天诺和龙 0.3 mg/kg，治疗，治疗4周与周与8周周后监测后监测 谷胱苷肽谷胱苷肽(GSH) 谷胱苷肽过氧化物酶谷胱苷肽过氧化物酶(GSH-Px) 谷胱苷肽还原酶类谷胱苷肽还原酶类(GSSG-R) 碳酰蛋白类碳酰蛋白类(PCG)Anna Gumieniczek. Diab

42、etes Res and Clin Practice 2005; 68: 8995.实验设计实验设计血糖血糖 (mmol/L)开始开始结束结束4周周26.41.2 24.02.38周周23.61.9 21.22.5 接受诺和龙糖尿病组Anna Gumieniczek. Diabetes Res and Clin Practice 2005; 68: 8995.诺和龙诺和龙 不影响糖尿病兔的血糖浓度不影响糖尿病兔的血糖浓度GSH-Px 活性活性(mU/mg 蛋白蛋白)对照组对照组糖尿病对照组糖尿病对照组接受诺和龙接受诺和龙糖尿病组糖尿病组肝脏肝脏4周周203.11.9181.05.4*201.6

43、8.98周周240.918.8187.46.6*262.717.6 肾脏肾脏4周周111.63.9130.68.7116.72.58周周119.12.0111.83.8134.95.6* p0.05 与对照组相比较 p0.05 与糖尿病对照组相比较Anna Gumieniczek. Diabetes Res and Clin Practice 2005; 68: 8995.谷胱苷肽过氧化物酶谷胱苷肽过氧化物酶(GSH-Px)(GSH-Px)活性活性36.30.332.41.516.30.817.21.2对照组23.60.6*20.61.6*14.41.014.10.4*糖尿病对照组41.10.

44、7*,45.52.0 *,0.1*接受诺和龙糖尿病组8周4周肾脏8周4周肝脏GSSG-P L 活性活性(mU/mg 蛋白蛋白)* p0.05 与对照组相比较 p0.05 与糖尿病对照组相比较Anna Gumieniczek. Diabetes Res and Clin Practice 2005; 68: 8995.谷胱苷肽还原酶谷胱苷肽还原酶(GSSG-R)(GSSG-R)活性活性23.20.623.20.941.20.749.01.6对照组17.90.5*16.60.5*37.71.0*33.70.4*糖尿病对照组26.80.9*27.00.8 *35.30.4*40.41.4*接受诺和龙糖尿病组8周4周肾脏8周4周肝脏GSH 水平水平(nmol/mg 蛋白蛋白)* p0.05 与对照组相比较 p0.05 与糖尿病对照组相比较Anna Gumieniczek. Diabetes Res and Clin Practice 2005; 68: 8995.谷胱苷肽谷胱苷肽(GSH)(GSH)水平水平0.140.040.110.020.160.030.160.03对照