注射制剂变更灭菌工艺的研究思路

1、注射制剂变更灭菌工艺的研究思路蒋煜 1 张豹子 2 化药药学二部摘要： 近期，注射制剂变更灭菌工艺条件的补充申请较为多见。申请人多根据国食药监注20227 号文发布的化学药品注射制剂和多组分生化药注射制剂的根本技术要求，为满足无 菌保证水平，对注射制剂提高了灭菌条件。由于前期研究缺乏，常导致不批准的现象出现。 为了更好地提高研发和评价效率， 本文整理了关于变更灭菌工艺的研究思路和一些研究中应 关注的问题。关键词： 注射制剂 变更灭菌工艺 研究思路注射制剂是一类常见剂型， 由于给药途径的特殊性， 对其的质量要求较高。注射制剂变 更灭菌工艺条件是变更生产工艺中较有代表性的一类， 此类变更可能对药品

2、平安性、 有效性 和质量可控性产生较显著的影响， 根据?已上市化学药品变更研究的技术指导原那么? 的分类 原那么，属于 III 类变更，需进行全面的研究和验证工作。当前， 注射制剂变更灭菌工艺条件的补充申请较为多见。 局部申请人仅关注了无菌保证 水平是否符合要求，却无视了提高灭菌条件后，使制剂中各组分，包括原料、辅料，以及包 装材料都处于更剧烈的温度条件下， 由此对产品质量带来的影响。 基于质量源于设计的理念， 建议从以下思路进行研究：首先关注产品的立题合理性，特别是某些早期上市， 平安性担忧较大、 临床治疗性和用 药顺应性，以及剂型规格设计等方面不符合国食药监注 20227 号文要求的品种，

3、应对其立 题合理性进行全面评估。 在立题可行的前提下， 要结合原料药的性质、 处方中辅料及溶剂的 性质、 灭菌工艺的特点， 包装材料的特性等对产品进行详细的研究和验证工作。 质量比照研 究中，采用的质量标准应为当前认可的标准。在此研究思路下， 我们对此类变更的研究关注点进行了细化梳理， 供研究者参考。 需要 说明的是，本文所涉及的仅为采用终端灭菌的注射制剂， 暂不涉及采用无菌生产工艺的品种。1、原辅料及处方分析处方是药物的物质根底，也是进行研究和评价的根底。变更灭菌工艺时，首先需要考虑是否需调整处方， 即使处方不发生变更， 研究者仍需要对处方与灭菌工艺变更的关联进行分 析，为变更研究提供根底。

4、1.1 、原料药的性质需要重点关注与灭菌工艺变更相关的理化性质， 如是否易氧化、 是否易降解、 pH 值等。 需要特别指出的是要充分考虑一些原料药在溶液状态下和固体状态下稳定性的差异。对于某些需要过量投料的情况， 如复方氨基酸， 需要对过量投料的必要性以及具体的过 量程度进行验证。1.2 、辅料的性质在提高灭菌条件的情况下， 不仅要考虑高温对药物的影响， 还应该考虑高温对辅料或者溶剂的影响。如：抗氧剂在提高的灭菌条件下是否稳定、是否需要增加抗氧剂的含量、新灭菌条件下 辅料与辅料是否会发生相互作用等。 某些制剂使用注射用油等作为溶剂， 注射用油是否可耐 受提高的灭菌条件，质控要求是否满足当前的技

5、术要求。1.3 、处方合理性的分析 需要重点关注处方中辅料种类和用量的合理性。 对于不稳定药物， 一般可在处方中使用 抗氧剂，金属络合剂等辅料，并在生产中采用通氮气等工艺以降低药物发生降解的可能性。 如果处方中使用了增溶剂、助溶剂、抗氧剂，金属络合剂等辅料，应对其种类和用量进 行筛选， 注意所用的上述辅料用量应在平安用量范围之内， 并满足注射级别要求。 在制剂的质量标准中应对抗氧剂等辅料的用量进行控制。2、灭菌工艺的优选有的申请人无视了药物的理化性质， 未经研究和筛选， 对多个不同理化性质的产品采用 相同的灭菌条件，这种研究思路过于简单。注射制剂的灭菌原那么是：既能杀灭微生物， 以保 证用药的

6、平安性，又要防止药物降解，以免影响药效和平安性。温度高灭菌时间长，容易将 微生物杀灭，但不利于药物的稳定。 因此在选择灭菌方法时， 必须兼顾产品保证无菌、 药物 又保持稳定这两个方面。在处方分析的根底上，进行具体的灭菌温度和时间的优选。2.1、考察指标确实认在处方分析的根底上， 确定品种的性质， 设定与品种关键性质相关的指标如溶液颜色和 澄清度、有关物质杂质谱变化情况、各单个杂质含量，总杂质含量、 pH 值、含量等； 另外如果采用了抗氧剂和 /或注射用油等辅料或溶剂，还应增加可反映辅料或溶剂质量变化 的指标。2.2 、灭菌工艺条件的比照研究对几种可供选择的灭菌条件进行优选， 结合品种特性， 以

7、实际的研究结果证实灭菌工艺条件选择的合理性。 建议结合已上市产品的处方工艺以及贮藏条件进行研究， 如果上市产品处方工艺中采用了特殊措施的情况， 应关注在研品是否需要采用抗氧剂或其他辅料， 或者采取保护措施以满足产品质量要求。 反之， 假设上市产品并未采用上述辅料或工艺， 而在研产品却需要采用，也应考虑其必要性。3、工艺研究与验证结合变更情况， 重点对变更所进行的研究和验证工作进行评价： 对关键步骤及其工艺参 数确实定依据以及合理性进行评价， 关注处方工艺变更前后生产规模、 主要生产设备是否发 生改变。如果配液等工艺未发生改变，仅变更灭菌工艺， 那么需对灭菌工艺进行验证。如果新 工艺改变了抗氧剂

8、的用量， 并增加了通氮等工艺， 还应对这些关键步骤以及工艺参数进行研 究和验证。目前终端灭菌工艺一般采用过度杀灭法或者残存概率法。 可参考 SFDA 于 2022 年 1 月10 日发布的?关于发布化学药品注射制剂和多组分生化药注射制剂根本技术要求的通知? 的要求，进行相关无菌验证工作。对于采用残存概率灭菌法的产品应进行微生物污染水平测定、 热分布和热穿透试验以及 微生物挑战试验等， 在生产工艺中需要对灭菌前药液中污染菌负荷情况进行监测和控制； 对 于采用过度杀灭灭菌法的产品，需要进行热分布和热穿透等相关试验。热分布和热穿透试验报告一般需包括以下内容： 探头分布情况； 空载条件下最高温度和 平

9、均温度、 最低温度和平均温度的最大波动数据， 冷点的位置和温度； 满载条件下最高温度 和平均温度、最低温度和平均温度的最大波动数据，冷点和最低温度；热穿透试验的最大 F0 值、最小 F0 值、平均 F0 值等。常规情况下，热分布试验可采用灭菌柜设备性能验证资 料，小水针可不进行热穿透试验。4、药品包装材料容器的考察 需要注意提高的灭菌条件是否对药物与包装材料的相容性产生影响。 即使药包材未发生 变更，也需要关注新灭菌条件下，药品与药包材的相容性。如偏碱性的药物采用低硼硅玻璃安瓿包装， 可能产生脱片等现象， 灭菌条件的变更可能 会促进这种现象的发生； 某些采用塑料包装的注射制剂， 提高灭菌条件后

10、， 塑料包装可能无 法耐受新的灭菌工艺。 因此，需要结合灭菌工艺判断是否需对药品与药包材的相容性做进一 步考察。5 、质量研究和质量标准质量研究是产品变更研究的重点， 研究者需要进行全面系统的质量研究， 不能仅仅以符合质量标准要求为研究的目的 ,还需要关注产品质量的比照分析。5.1、质量比照用参比制剂的选择参比制剂的选择应首选原研制剂；如果某些制剂上市较早，无法获得原研产品时， 建议 参考相关技术指导原那么， 如化学药物杂质研究技术指导原那么， 并结合变更前样品进行质量比 照研究。5.2 、质量标准 质量标准是变更后产品质量研究和控制的根底。 在进行质量比照研究前， 需要关注该品 种在国内外药

11、典的收录情况，并对该品种的注册标准、中国药典、国外主流药典进行比拟， 同时参照相关的技术指导原那么， 对现执行的质量标准是否合理进行分析， 评估质量标准是否 符合当前技术要求。 某些早期执行的注册标准相对较低， 已经无法满足当前的技术要求， 对 于这种情况，应同时提出变更质量标准。5.3 、考察指标可根据药物的性质， 注射制剂的特性以及变更灭菌条件的具体情况， 参考符合当前技术 要求的质量标准，选择适当的工程作为考察指标。 一般情况下，应对溶液颜色与澄清度、有 关物质杂质谱变化情况、各单个杂质含量，总杂质含量、 pH 值、含量等重点工程进行 考察。5.4 、质量比照研究与参比制剂以已选取的考察

12、指标进行全面的质量比照研究，并对研究的结果进行分析。 重点应对杂质进行比照研究， 首先应考虑到工艺变化可能引入新的杂质， 需在灭菌工艺变更 后，对方法的适用性进行验证； 然后与参比制剂对杂质谱、各单个杂质含量，总杂质含量等 进行比照分析。 具体研究内容可以参考杂质研究技术指导原那么、 以及中心曾发布的杂质研究 的相关电子刊物。6、稳定性考察稳定性考察是考察制剂质量变化趋势的一种方法。是变更后产品有效期确定的根底。应以文字或者列表的方式与变更前样品稳定性情况进行比拟，要关注试验方案设计的合理性，对关键工程如有关物质、 含量等应列出具体检测数据。 如在考察期间新增大于鉴定限的杂质，应进行相应研究和分析。如果出现特殊的检测数据变化情况，