冠心病抗血小板治疗现状及进展_韩雅玲

1、沈阳军区总医院沈阳军区总医院全军心血管病研究所心内科全军心血管病研究所心内科韩韩 雅雅 玲玲 2009.9 上海上海 血小板集聚功能的改变（血小板集聚功能的改变（ 5 5M ADPM ADP诱导的血小板聚集抑制）诱导的血小板聚集抑制） = -20-10,011,20 31,40 51,60 71,80 91,100病例数病例数J Am Coll Cardiol 2005;45:246-51 低反应者是否有发低反应者是否有发生血栓事件的危险生血栓事件的危险 ?高反应者是否有出高反应者是否有出血的风险血的风险?特殊病人特殊病人: 常规抗血小板治疗可行吗常规抗血小板治疗可行吗?双联抗血小板治疗日趋规

2、范双联抗血小板治疗日趋规范, 但仍存在不足但仍存在不足Am Heart J 2009;158:193-201Am Heart J 2009; 157: 509-516冠心病抗血小板治疗的临床应用现状冠心病抗血小板治疗的临床应用现状Am Heart J 2008;155:904-9来自美国的为期来自美国的为期2年的回顾性研究年的回顾性研究4977例病人中仅例病人中仅56%有氯吡格雷治疗适应证有氯吡格雷治疗适应证2005年美国非适应证使用氯吡格雷约消耗年美国非适应证使用氯吡格雷约消耗15亿美元亿美元n第3代ADP受体拮抗剂 n需经CYP3A4代谢n起效较氯吡格雷快n抗血小板作用是氯吡格雷的10倍

3、051015030 60 90180270360450HR 0.81(0.73-0.90)P=0.0004Prasugrel ClopidogrelHR 0.80P=0.0003HR 0.77P=0.0001(Days)CV death, MI, stroke (%)12.1(781)9.9 (643)NNT= 46NEJM 2007; 357: 2001-2015% of SubjectsHR 0.36 0.22-0.58P0.00011 year: 0.74% vs 2.05% HR 0.35 0.21-0.58, P0.00012.31% 0.84%64% DAYSCLOPIDOGREL

4、PRASUGREL 051015030 6090180270360450DaysEndpoint (%)HR 0.87P=0.00413.912.2 Prasugrel ClopidogrelNEJM 2007; 357: 2001-2015OHOHOOHNFSNHNNNNF直接作用直接作用 非前体药，无须经代谢活化非前体药，无须经代谢活化 抑制抑制 P2Y12 受体作用起效快受体作用起效快 抑制血小板聚集的作用强于氯吡格雷抑制血小板聚集的作用强于氯吡格雷可逆性结合可逆性结合 抑制程度与血浆药物浓度相关抑制程度与血浆药物浓度相关 作用消失较氯吡格雷更快作用消失较氯吡格雷更快 停药后循环中的血小

5、板可恢复功能停药后循环中的血小板可恢复功能PLATO 研究研究主要终点主要终点: 心血管死亡心血管死亡 + MI + 卒中卒中 主要安全终点主要安全终点: 主要出血主要出血持续持续 612个月个月氯吡格雷组氯吡格雷组如已经治疗，则不予负荷量如已经治疗，则不予负荷量;如未治疗如未治疗, 则给予则给予 300 mg 负荷量；负荷量；维持量维持量 75 mg qd;(每次每次PCI前可额外给予前可额外给予300 mg )替卡格雷组替卡格雷组180 mg 负荷量负荷量, 90 mg bid 维持量维持量;(每次每次PCI前额外给予前额外给予 90 mg )NSTE-ACS (中到高危中到高危) STE

6、MI (行直接行直接PCI)曾接受氯吡格雷治疗或未经治疗曾接受氯吡格雷治疗或未经治疗;发病发病24h内随机分组内随机分组(N=18,624)N Engl J Med 2009;361:1045-57No. at riskClopidogrelTicagrelor9,2919,3338,5218,6288,3628,4608,124Days after randomisation6,7436,7435,0965,1614,0474,147060120180240300360121110987654321013Cumulative incidence (%)9.811.78,219HR 0.84

7、(95% CI 0.770.92), p=0.0003氯吡格雷氯吡格雷替卡格雷替卡格雷N Engl J Med 2009;361:1045-57No. at riskClopidogrelTicagrelor9,2919,3338,5608,6788,4058,5208,177Days after randomisation6,7036,7965,1365,2104,1094,19106012018024030036065432107Cumulative incidence (%)ClopidogrelTicagrelor5.86.98,279HR 0.84 (95% CI 0.750.95)

8、, p=0.005060120180240300360643210ClopidogrelTicagrelor4.05.1HR 0.79 (95% CI 0.690.91), p=0.001759,2919,3338,8658,2948,7808,8228,589Days after randomisation707971195,4415,4824,3644,4198,626心肌梗死心肌梗死心血管死亡心血管死亡Cumulative incidence (%)N Engl J Med 2009;361:1045-57支架血栓支架血栓( (任何支架任何支架) ) 替卡格雷替卡格雷(n=5,640)

9、氯吡格雷氯吡格雷 (n=5,649) HR (95% CI)p value支架血栓支架血栓, n (%) Definite Probable or definite Possible, probable, definite 71 (1.3)118 (2.1) 155 (2.8)106 (1.9)158 (2.8)202 (3.6)0.67 (0.500.91)0.75 (0.590.95)0.77 (0.620.95)0.0090.020.01N Engl J Med 2009;361:1045-57No. at riskClopidogrelTicagrelor9,1869,2357,305

10、7,2466,9306,8266,670Days from first IP dose5,2095,1293,8413,7833,4793,433060120180240300360105015ClopidogrelTicagrelor11.2011.586,545HR 1.04 (95% CI 0.951.13), p=0.434K-M estimated rate (% per year)N Engl J Med 2009;361:1045-57非非CABG和和CABG相关主要出血事件相关主要出血事件p=0.026p=0.025NSNS9K-M estimated rate (% per

11、year)Non-CABGPLATO majorbleeding876543210Non-CABGTIMI major bleedingCABGPLATO major bleedingCABG TIMI major bleeding4.53.82.82.27.47.95.35.8TicagrelorClopidogrelN Engl J Med 2009;361:1045-57血栓风险出血风险低危病人低危病人常规治疗常规治疗高危病人高危病人强化治疗强化治疗 高负荷量氯吡格雷 高维持量氯吡格雷 联用多种抗血小板药 新型强效抗血小板药 ASA 常规剂量ASA+氯吡格雷 Q1：如何区分高危病人？：如

12、何区分高危病人？Q2：何种治疗最佳？：何种治疗最佳？氯吡格雷 600mgPCIDay0氯吡格雷氯吡格雷 75mg/d氯吡格雷氯吡格雷 150mg/dN=29Day30N=31成功成功2h血小板功能测定：光学比浊法；血小板功能测定：光学比浊法；VerifyNowEur Heart J 2007 28(15):1814-9150mg/d氯吡格雷维持量抑制血小板作用更强ADP诱导的血小板聚集率诱导的血小板聚集率P2Y12活性单位活性单位 (VerifyNow)Eur Heart J 2007 28(15):1814-92型糖尿病病人高维持量氯吡格雷治疗研究型糖尿病病人高维持量氯吡格雷治疗研究（OPT

13、IMUS研究）研究）75mg组组 (n=20)150mg组组 (n=20)75mg30d75mg30d150mg30d75mg30dCirculation. 2007;115:708-716高维持量氯吡格雷治疗临床研究高维持量氯吡格雷治疗临床研究 沈阳军区总医院经验沈阳军区总医院经验ACSR氯吡格雷氯吡格雷 75mg/d成功植入成功植入DES氯吡格雷氯吡格雷 150mg/d氯吡格雷氯吡格雷 75mg/d氯吡格雷氯吡格雷 75mg/d30d1 year主要终点：全因死亡、非致死主要终点：全因死亡、非致死MI及血运重建及血运重建次要终点：出血事件次要终点：出血事件韩雅玲，等. 第三军医大学学报 2

14、008，30: 435-438N=307N=30187.0%79.8%两组无两组无MACE生存率生存率K-M曲线曲线韩雅玲，等. 第三军医大学学报 2008，30: 435-438亚组分析：高危病人获益更多亚组分析：高危病人获益更多韩雅玲，等. 第三军医大学学报 2008，30: 435-438OASIS-7研究设计及流程研究设计及流程25,087 ACS 患者患者 (UA/NSTEMI 70.8%, STEMI 29.2%) 计划早期行计划早期行PCI (24 h) 缺血缺血ECG表现表现 (80.8%) 或或 心脏标志物升高心脏标志物升高 (42%)PCI 17,232 (70%)造影造影

15、24,769 (99%)未行未行PCI7,855 (30%)非非 CAD 3,616CABG 1,809CAD 2,430随机化随机化氯吡格雷氯吡格雷: 双倍剂量双倍剂量 (600 mg 继以150 mg/d x 7d，后改为75 mg/d) vs 标准剂量标准剂量 (300 mg 继以75 mg/d)ASA: 高剂量高剂量 (300-325 mg/d) vs 低剂量低剂量 (75-100 mg/d)效益终点效益终点: 心血管死亡, MI 或卒中 30d 支架血栓 30d安全终点安全终点: 出血 (CURRENT 定义主要/严重出血及TIMI主要出血)关键亚组关键亚组: PCI v No PC

16、IClop in 1st 7d 7d 7 d 2 d 7d随访率随访率 99.8%依从性:氯吡格雷氯吡格雷: : 双倍剂量双倍剂量 vs vs 标准剂量标准剂量主要终点主要终点 StandardDouble HR95% CIPIntn PCV Death/MI/StrokePCI (2N=17,232)4.53.90.850.74-0.990.0360.016No PCI (2N=7855)4.24.91.170.95-1.440.14Overall (2N=25,087)4.44.20.950.84-1.070.370MIPCI (2N=17,232)2.62.00.780.64-0.950

17、.0120.025No PCI (2N=7855)1.41.71.250.87-1.790.23Overall (2N=25,087)2.21.90.860.73-1.030.097CV DeathPCI (2N=17,232)1.91.90.960.77-1.190.681.0No PCI (2N=7855)2.82.70.960.74-1.260.77Overall (2N=25,087)2.22.10.960.81-1.140.628StrokePCI (2N=17,232)0.40.40.880.55-1.410.590.50No PCI (2N=7855)0.80.91.110.68

18、-1.820.67Overall (2N=25,087)0.50.50.990.70-1.390.950DaysCumulative Hazard0.00.0040.0080.012036912151821242730Clopidogrel Standard DoseClopidogrel Double Dose42% RRRHR 0.5895% CI 0.42-0.79P=0.001氯吡格雷氯吡格雷: : 双倍剂量双倍剂量 vs vs 标准剂量标准剂量造影证实的支架血栓造影证实的支架血栓0.501.50总体NSTEMI/UA STEMI男性女性年龄 65 yrs非糖尿病糖尿病史未使用GPII

19、b/IIIa院内用GPIIb未使用PPI使用PPI非吸烟者现行吸烟者ASA低剂量ASA高剂量1723210886 634613009 422310975 625713400 383112288 4936 7675 555710845 6380 8620 86124.54.25.04.15.83.07.14.25.63.96.03.85.74.93.84.24.83.93.64.23.64.62.76.03.64.93.54.73.24.24.62.64.33.50.8050.4190.7020.8360.4650.4080.0450.0240.501.503.73.64.03.54.62.95

20、.23.64.13.15.23.14.83.93.43.63.83.03.12.83.03.02.24.42.83.62.54.12.33.33.52.13.22.70.2480.1480.4180.5670.8940.6130.0500.191CV 死亡死亡, MI 或卒中或卒中MI 或支架内血栓或支架内血栓波立维：加倍剂量波立维：加倍剂量(600/150mg) vs 标准剂量标准剂量(300/75mg)PCI 亚组队列分析亚组队列分析标标准准剂剂量量 % 加倍加倍剂剂量量 %标标准准剂剂量量 %加倍加倍剂剂量量%交互性交互性P交互性交互性P剂剂量加倍量加倍更好更好剂剂量加倍量加倍更好更好标

21、标准准剂剂量量 更好更好标标准准剂剂量量更好更好2NKastrati A, et al. JAMA. 2006;295.1531-8.20151050051015202530随机化后天数随机化后天数安慰剂安慰剂 +氯吡格雷氯吡格雷+ASA (n=1010)*阿昔单抗阿昔单抗+氯吡格雷氯吡格雷+ASA (n=1012)*Log-Rank P=0.038.9%11.9%*均予均予600mg氯吡格雷负荷量氯吡格雷负荷量死亡，死亡，MI，紧急，紧急TVR（%）ACS接受接受PCI的患者的患者(双联抗血小板药+GPI)阿昔单抗阿昔单抗安慰剂安慰剂所有病人所有病人90/1012 (8.9)120/1010

22、 (11.9)肌钙蛋白水平肌钙蛋白水平 0.03 g/L67/513 (13.1)98/536 (18.3) 0.03 g/L23/499 (4.6)22/474 (4.6)氯吡格雷预治疗时间氯吡格雷预治疗时间 3 h27/475 (5.7)35/461 (7.6) 3 h63/537 (11.7)85/549 (15.5)糖尿病糖尿病 Yes26/252 (10.3)32/284 (11.3) No64/760 (8.4)88/726 (12.1)复合终点事件，复合终点事件，n (%)0.412相对风险相对风险ISAR-REACT 2 Study亚组分析Kastrati A, et al. JAMA. 2006;295.1531-8.2型糖尿病病人三联抗血小板治疗研究型糖尿病病人三联抗血小板治疗研究（OPTIMUS-2研究）研究）三联抗血小板治