资料案例总论12章

1、主讲人：戴主讲人：戴 功功潍坊医学院药理学教研室潍坊医学院药理学教研室 2药理学教研室药理学教研室,应用药理学实验室应用药理学实验室l1993年药理学硕士点l1996年山东省高校重点实验室l为“十五”“十一五”山东省重点实验室l2011年“十二五”强化建设重点实验室34药理学课程内容l实验课：地点实验课：地点 实验楼实验楼 12311，12312，12341，12338。第一次实验课提前。第一次实验课提前15分钟分钟到实验室到实验室l理论课：八大板块理论课：八大板块l潍坊医学院药理学精品课程网址：潍坊医学院药理学精品课程网址： 5药理学理论课内容药理学理论课内容l总论：包括绪言、药物代谢动力学

2、、药物总论：包括绪言、药物代谢动力学、药物效应动力学及影响药物作用因素。效应动力学及影响药物作用因素。l各论：分为七大单元，包括传出神经系统各论：分为七大单元，包括传出神经系统药物、中枢神经系统药物、心血管系统药药物、中枢神经系统药物、心血管系统药物、作用于血液、呼吸、消化等系统的药物、作用于血液、呼吸、消化等系统的药物、影响免疫功能药物、内分泌系统药物、物、影响免疫功能药物、内分泌系统药物、化学治疗药物化学治疗药物 。6 绪言 药物代谢动力学 药物效应动力学 影响药物效应的因素 总总 论论 主主 要要 学学 习习 内内 容容7 目 的 要 求 掌 药理学基本概念，药动学研究的主要内容药理学基

3、本概念，药动学研究的主要内容 和特点，药效学研究的主要内容和特点。和特点，药效学研究的主要内容和特点。药理学研究方法，新药研究过程，药物消药理学研究方法，新药研究过程，药物消除动力学的特点，药物的作用机制。除动力学的特点，药物的作用机制。药理学发展史，体内药量药理学发展史，体内药量- -时间关系，受时间关系，受体类型和调节，影响药物作用的因素。体类型和调节，影响药物作用的因素。第一章第一章 药理学总论药理学总论绪言绪言 9一、药理学的性质和任务一、药理学的性质和任务1.基本概念基本概念 药物（药物（drug）药理学（药理学（pharmacology）2.研究内容研究内容药物效应动力学（药物效应

4、动力学（pharmacodynamics） 药物代谢动力学（药物代谢动力学（pharmacokinetics） 113.学科任务学科任务阐明药物作用和机制阐明药物作用和机制研究开发新药研究开发新药为其他生命科学研究提供科学依据和方法为其他生命科学研究提供科学依据和方法 124. 药理学的实验方法：药理学的实验方法：实验药理学方法实验药理学方法实验治疗学方法实验治疗学方法临床药理学方法临床药理学方法 135.学习方法和要求学习方法和要求理论联系实际理论联系实际重视药理实验重视药理实验分类归纳分类归纳联系以前知识联系以前知识 14二、药理学的发展简史二、药理学的发展简史15古代古代l神农本草经我国

5、最早的药书神农本草经我国最早的药书l新修本草我国和世界最早的药典新修本草我国和世界最早的药典l本草纲目本草纲目l本草纲目拾遗本草纲目拾遗l1500 BC,埃及埃及,亚伯斯古医籍亚伯斯古医籍 （Ebers papyrus）l1500BC，印度草医学，印度草医学 16近代近代l1804年德国年德国F.W.Serturner从阿片中提取出吗啡，并在狗身从阿片中提取出吗啡，并在狗身上证明其镇痛作用上证明其镇痛作用l1820年德国年德国 R.Buchheim写出了第一本药理学教科书写出了第一本药理学教科书 l1829年法国年法国F.Magendie 用青蛙实验确立了士的宁的作用部用青蛙实验确立了士的宁的

6、作用部位在中枢神经系统的脊髓部位位在中枢神经系统的脊髓部位l1909年德国年德国R.Ehrlich发现砷凡纳能治疗梅毒，开创了应用发现砷凡纳能治疗梅毒，开创了应用化学药物治疗传染病的新纪元化学药物治疗传染病的新纪元l1935年德国年德国G.Domagk在研究中发现，磺胺药百浪多息能治在研究中发现，磺胺药百浪多息能治疗细菌感染疗细菌感染l1940年，英国年，英国H.W.Florey在在A.Fleming研究的基础上，从青研究的基础上，从青霉菌培育液中提出了青霉素，从而进入了抗生素的新时代霉菌培育液中提出了青霉素，从而进入了抗生素的新时代17药理学向微观发展药理学向微观发展深入研究药物分子与生物大

7、分子之间的相互作用深入研究药物分子与生物大分子之间的相互作用 受体分子结构研究受体分子结构研究应用应用DNA重组技术，生产出基因工程药物。重组技术，生产出基因工程药物。 现代现代18三、新药开发与研究三、新药开发与研究 新药：新药：是指化学结构、药品组分或药理作用不同是指化学结构、药品组分或药理作用不同于现有药品的药物。于现有药品的药物。未曾在中国境内上市销售的药品。未曾在中国境内上市销售的药品。已上市药品改变剂型、改变给药途径、增已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应证亦属新药范围。加新适应证亦属新药范围。19第一步：临床前研究第一步：临床前研究 动物动物第二步：临床研究第二步：临床研

8、究 人人 期（期（Phase I）：初步的人体药理学及安全性评）：初步的人体药理学及安全性评价价期（期（Phase II）：随机盲法对照试验）：随机盲法对照试验III期（期（Phase III）：扩大的多中心随机对照临床）：扩大的多中心随机对照临床试验试验第三步：上市后药物监测第三步：上市后药物监测 期（期（Phase IV）：上市后监测或售后调研）：上市后监测或售后调研 20The Long Road to a New MedicineThe Long Road to a New Medicine合成合成筛选筛选I期临床试验期临床试验II期临床试验期临床试验IIIIII期临床试验期临床试验临

9、床前安临床前安全有效性全有效性药物制剂药物制剂候选化候选化合物合物初步安全有初步安全有效性研究效性研究设计设计申请证书申请证书上市上市idea In vitro studiesPreclinical testingAnimal testingClinical trialsAverage years1 to 5 years2 to 10 years1 yearPost-marketing surveillance(Phase 4)Phase 1 normal volunteers: safety, pharmacokinetics Phase 2 selected patients: thera

10、peutic efficacy, dose rangePhase 3 large populations of selected patients: therapeutic efficacy, safety in double blind studiesLong-term toxicity studies22国际新药研发现状国际新药研发现状l开发一个新药所需的时间：10-15年l开发一个新药的花费：l世界各国新药所占的份额：l我国自2008年开始重大新药创制科技专项启动 预算投入66亿元 年份花费2006$ 13.18亿2001$ 8.02亿1987$ 3.18亿1975$ 1.38亿国家百分

11、比美国62.5欧洲17.0日本20.023lFood and Drug Administration(FDA，USA)lSino Food Drug Administration(SFDA，China)lgood laboratory practice (GLP)lgood clinical practice (GCP)lgood manufacture practice(GMP)药药 品品 管管 理理 与与 监监 控控第二章第二章 药物代谢动力学药物代谢动力学 pharmacokinetics26第一节第一节 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程第三

12、节第三节 房室模型房室模型 第四节第四节 药物消除动力学药物消除动力学 第五节第五节 体内药物的药量体内药物的药量-时间关系时间关系 第六节第六节 药动学重要参数药动学重要参数 第七节第七节 药物剂量的设计和优化药物剂量的设计和优化 思考题思考题第一节第一节 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运28一、药物通过细胞膜的方式一、药物通过细胞膜的方式 （一）滤过（一）滤过 （二）简单扩散（二）简单扩散 （三）载体转运（三）载体转运 29（一）滤过（一）滤过（filtration） l水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流l 体静压或渗透压的影响体静压或渗透

13、压的影响 30（二）简单扩散（二）简单扩散 脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：特点： 转运速度与药物脂溶度成正比转运速度与药物脂溶度成正比顺浓度差，不耗能。顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度转运速度与药物解离度 (pKa) 有关有关 311.被动转运被动转运简单扩散，滤过，易化扩散简单扩散，滤过，易化扩散被动转运的特点：被动转运的特点：顺浓度差顺浓度差不耗能不耗能322. pKal是弱酸性药物解离常数的负对数（即药物在溶液中是弱酸性药物解离常数的负对数（即药物在溶液中50%离子化时的离子化时的pH值，各药有

14、固定的值，各药有固定的pKa值）值） 333.离子障（离子障（ion trapping） 分子分子 极性低，疏水，溶于脂，易通过膜极性低，疏水，溶于脂，易通过膜离子离子 极性高，亲水，不溶于脂，不易通过膜极性高，亲水，不溶于脂，不易通过膜pH和和pKa决定药物分子解离多少决定药物分子解离多少 药药 物物解离型解离型非解离型非解离型生生 物物 膜膜 非解离型非解离型pKapH35体液pH对弱酸弱碱类药物被动转运的影响pKapH10HAApKapHHAAlogHAAlogpHpKaHAAHKaAHHA分子型解离型即pH-pKa10分子型型解即BBHpHpKaBBHlogBBHlogpHpKaBHB

15、logpHpKaBHBHKaBHBH离36分子型分子型 离子型离子型 离子型离子型/分子型分子型例：某弱酸性药物例：某弱酸性药物 pKa=5.4374. pH对药物转运的影响对药物转运的影响 当生物膜两侧的pH不等时，通过改变药物解离型和非解离型的比值而影响其转运某一酸性药是在胃内容易吸收呢？还某一酸性药是在胃内容易吸收呢？还是在肠道内容易吸收呢？为什么？是在肠道内容易吸收呢？为什么？弱酸性药物在弱酸性药物在pH为为 酸性环境中，非解离型多，容易跨酸性环境中，非解离型多，容易跨膜转运；而在碱性环境中，解离型多，不容易跨膜转运膜转运；而在碱性环境中，解离型多，不容易跨膜转运 酸酸碱碱促吸收酸酸碱

16、碱促吸收 酸碱碱酸促排泄酸碱碱酸促排泄38（三）载体转运（三）载体转运1.主动转运主动转运 （active transport）需依赖细胞膜内特异性载体转运需依赖细胞膜内特异性载体转运逆浓度梯度，耗能逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）特异性（选择性）饱和性饱和性竞争性竞争性392.易化扩散（易化扩散（facilitated diffusion ）在膜蛋白的帮助下物质从高浓度侧向低浓度侧跨在膜蛋白的帮助下物质从高浓度侧向低浓度侧跨膜转运膜转运 需特异性载体需特异性载体顺浓度梯度，不耗能顺浓度梯度，不耗能 40膜动转运膜动转运 大分子物质转运大分子物质转运,有膜的运动有膜的运动1.胞饮胞饮2.胞吐胞

17、吐41二、影响药物通透细胞膜的因素二、影响药物通透细胞膜的因素 1.药物的性质2.药物的解离度和体液的pH3.细胞膜的性质和面积 面积通透系数 通透量=（C1-C2）- 厚度4.血流量的改变 第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程43一、吸收一、吸收(absoption) （一）口服（一）口服 1.影响因素：饮水量、是否空腹、胃肠蠕动、影响因素：饮水量、是否空腹、胃肠蠕动、 pH、药物颗粒大小药物颗粒大小 2.首关消除（首关消除（first pass elimination） 指有些经胃肠道吸收的药物首次通过肝脏时就发指有些经胃肠道吸收的药物首次通过肝脏时就发生代谢转生代谢转化，使进入全身

18、血液循环的有效药量减少化，使进入全身血液循环的有效药量减少意义：意义： 首关消除越高，生物利用度越低首关消除越高，生物利用度越低 舌下、直肠给药可避免首关消除舌下、直肠给药可避免首关消除 45（二）吸入：（二）吸入： 气态麻药、治疗性气体、容易气化的药物气态麻药、治疗性气体、容易气化的药物（三）局部用药：（三）局部用药： 在皮、眼、鼻、咽、阴道等局部用药而产生局在皮、眼、鼻、咽、阴道等局部用药而产生局部作用。部作用。 （四）舌下给药：（四）舌下给药： 可避免首过消除，如硝酸甘油可避免首过消除，如硝酸甘油 （五）注射给药：（五）注射给药： iv：intravenous im：intramuscu

19、losa sc：subcutaneous ia ：intra-arterial47二、分布二、分布(distribution) （一）药物与血浆蛋白结合（一）药物与血浆蛋白结合 暂时失去药理活性暂时失去药理活性分子量大不易转运分子量大不易转运有饱和限度有饱和限度有竞争抑制现象有竞争抑制现象 PrA+BPrB+A Pr华法林华法林保泰松保泰松Pr保泰松保泰松华法林华法林出血出血 48（二）器官血流量：（二）器官血流量：血流量大易分布；硫喷妥钠的再分布（血血流量大易分布；硫喷妥钠的再分布（血脑脑脂脂肪，故苏醒快）肪，故苏醒快） （三）与组织细胞的结合（三）与组织细胞的结合 I甲状腺甲状腺 （四）体

20、液的（四）体液的pH和药物的解离度和药物的解离度升高血液的升高血液的pH可使弱酸性药物由细胞内向可使弱酸性药物由细胞内向细胞外转细胞外转运。如运。如:弱酸性药物巴比妥中毒弱酸性药物巴比妥中毒 49（五）特殊屏障（五）特殊屏障 1.血脑屏障（血脑屏障（blood-brain barrier， BBB）血血-脑、血脑、血-脑脊液、脑脊液脑脊液、脑脊液-脑脑 2.胎盘屏障胎盘屏障(placental barrier) 3.血眼屏障（血眼屏障（blood-eye barrier）50三、三、 代谢（代谢（metabolism） （一）药物代谢的作用：（一）药物代谢的作用：特点：特点：1.作用降低或消失

21、；作用降低或消失；2.部分作用或毒性可增高部分作用或毒性可增高 PD，parkinsons disease L-DOPA-DOPA51（二）代谢部位：（二）代谢部位：主要是肝脏，另外胃肠道、肺等也可代谢药主要是肝脏，另外胃肠道、肺等也可代谢药物物 （三）代谢方式：（三）代谢方式：氧化、还原、水解、结合氧化、还原、水解、结合 （四）肝药酶：（四）肝药酶：细胞色素细胞色素P450 肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂肝药酶抑制剂肝药酶抑制剂 5254四、四、 排泄排泄 （一）肾脏排泄（一）肾脏排泄尿液的尿液的pH可影响药物的排泄可影响药物的排泄肾功能受损时肾功能受损时（二）消化道排泄：（二）消化道排泄： 肝肠

22、循环：肝肠循环：（三）其他：乳汁、肺、唾液等（三）其他：乳汁、肺、唾液等 55第三节第三节 房室模型房室模型 l一室模型一室模型 l二室模型二室模型 l三室模型三室模型第四节第四节 药物消除动力学药物消除动力学 57一级消除动力学（恒比消除）一级消除动力学（恒比消除） lCt=C0e-ket l特点： l 药物衰减按恒比衰减 l 药物浓度越高消除量越大 l 药物的半衰期恒定不变 l 经5个半衰期后体内药量基本消除干净58零级消除动力学（恒量消除）零级消除动力学（恒量消除） l Ct= C0 ktl特点： l 药物消除按恒量衰减 l 药物的半衰期不恒定l 少数药物开始可为零级，随后按一级消除 第

23、五节第五节 体内药物的药量体内药物的药量-时间关系时间关系 60一、一次给药的药一、一次给药的药-时曲线下面积时曲线下面积 最低有效浓度最低有效浓度6162给药途径与药时曲线给药途径与药时曲线 63二、多次给药的稳态血浆浓度二、多次给药的稳态血浆浓度 稳态浓度稳态浓度Css：进入体药量和从体内消除药进入体药量和从体内消除药量相量相等时的血浆药物浓度等时的血浆药物浓度 1.静脉恒速点滴时血药浓度静脉恒速点滴时血药浓度可平可平 稳地达到稳地达到Css 2.定时等量给药时，经定时等量给药时，经4-5个半衰个半衰 期可达到期可达到Css 第六节第六节 药动学重要参数药动学重要参数 65一、半衰期（一、

24、半衰期（half life，t1/2） 1.t1/2与浓度无关，为恒定值与浓度无关，为恒定值按一级动力学消除按一级动力学消除 t1/2为一常数为一常数 t1/2=0.693/k 零级消除动力学零级消除动力学 t1/2 = C0/2k02.根据根据t1/2可参考确定给药的间隔时间可参考确定给药的间隔时间 3.按一级动力学消除的药物，经按一级动力学消除的药物，经5个个t1/2后体内药物基本消后体内药物基本消除干净。除干净。4.按按1个个t1/2给药一次，经给药一次，经4-5个个t1/2可基本达到稳态血药浓可基本达到稳态血药浓度度 5.肾功不良者，肾功不良者， t1/2可延长可延长 66二、清除率二

25、、清除率 (clearance，CL) 单位时间内多少容积血浆中的药物被清除单位时间内多少容积血浆中的药物被清除 CL=CL肾脏肾脏CL肝脏肝脏CL其它其它 CL = A/AUC A：体内药物总量：体内药物总量67三、表观分布容积（三、表观分布容积（Vd） l当药物在体内分布达平衡时，体内药量和血药当药物在体内分布达平衡时，体内药量和血药浓度之间比例参数浓度之间比例参数 lVd=A/C0 68四、生物利用度四、生物利用度 l经任何给药途径给予一定剂量的药物后达到全身经任何给药途径给予一定剂量的药物后达到全身血循环内的药物相对量和速度血循环内的药物相对量和速度 l生物利用度（生物利用度（F）=A/D100% l绝对生物利用度：绝对生物利用度：F = (AUC血管外血管外/AUC血管内血管内) 100%l相对生物利用度：相对生物利用度：F = (AUC受试制剂受试制剂 / AUC标准标准制剂制