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1、J.K. Wong丁基橡胶埃克森美孚化工欧洲2005年11月16日BB7211及及Exxpro在医药瓶塞中的应用在医药瓶塞中的应用目录目录新产品开发的目标药用胶塞的主要问题 胶塞的洁净度 药品的混浊度埃克森美孚新产品： MDB7211 高洁净度胶塞 BIMSM 超高洁净度胶塞目目标标为药用胶塞业提供聚合物，满足对洁净度和药品相容性越来越高的要求： MDB 7211 溴化丁基橡胶牌号，具有更高的洁净度和药品相容性 ExxproTM 3433 溴化-异丁烯对甲基苯乙烯共聚物(BIMSM) ，适用于超高洁净度胶塞应用领域胶塞洁净度胶塞洁净度 & 药品混浊度药品混浊度决定胶塞洁净度的因素决定胶

2、塞洁净度的因素 胶塞生产过程的洁净度 - 确保整个胶塞生产工艺过程，没有因空气/水/人员/机器等物质接触 带来污染 混炼组分/原材料的纯度 - 选择高纯度填料- 避免使用有机染料- 使用高品质、难于萃取的油与增塑剂 硫化体系的选择- 避免使用传统含有机硫的组分- 采用高效硫化系统（硫化剂用量低） 聚合物的洁净度/ 品质- 残留污染物和其它低分子量组分含量低- 助剂/防老剂含量低- 贮存和运输过程中无污染胶塞的发展历史和洁净度的未来发展趋势胶塞的发展历史和洁净度的未来发展趋势丁基胶 天然胶 卤化丁基胶 镀膜胶塞BIMSM趋势趋势: : 高洁净胶塞与现代敏感药品的相容性好 使用高纯度组分，尽可能减

3、少任何化学组分从瓶塞迁移出来与药品相接触 （药品相容性/混浊度） 使用较少量洁净型硫化剂以确保药品的稳定性/相容性 对可见和不可见微粒污染进行严格控制+ 能阻挡污染物 向药品迁移 - 非常昂贵 - 防落屑和密封性能有限+ 超洁净材料+ 洁净硫化+ 是敏感药物而言，是 昂贵的镀膜胶塞的良好 替代选择卤化丁基卤化丁基橡胶橡胶的特性的特性 极好的气密性 / 湿密性高饱和主链结构（异戊二烯结构单元含量 1.5 - 2.0 摩尔%） - 良好的抗氧化、耐热（耐灭菌）、抗紫外线和耐老化性能化学惰性 / 非极性 - 低吸水性和低吸药性, 确保药品稳定通过使用洁净型交联剂进行灵活、高效的硫化 - 无硫硫化 -

4、 无锌硫化（仅溴化丁基橡胶和 BIMSM） - 低萃取物 - 快速硫化高阻尼（减振性） - 在高速自动装药生产线上表现良好足够的自密封性和满意的防落屑性能 在最终被批准使用以前，必须对任一弹性体部件与贮存药品的 相容性进行测试 混浊度（浊度，中国也称澄清度）是评估药品相容性的基础药品相容性药品相容性 药品相容性研究是药品相容性研究是对对药品在药品在贮存贮存期间期间因因与与胶塞接触而胶塞接触而引起的药品污染引起的药品污染进进行评估行评估 评估药品相容性：评估药品相容性：混浊的来源混浊的来源大部分粉状药品（如抗生素）很容易吸收从弹性体密封件中释放出来的各种挥发性物质- 极性分子更易被吸收所吸收的成

5、分会阻碍药粉的完全溶解 - 这是药粉复原溶液中溶解时产生混浊的来源之一药品药品混浊度取决于混浊度取决于挥发物性质、所贮存挥发物性质、所贮存药粉药粉的表面积的表面积（吸收能力吸收能力）、贮存条件和贮存期、贮存条件和贮存期药品混浊度药品混浊度:形成机理形成机理 不可溶药粉密封件挥发物在药粉表面形成隔离膜密封件贮存的药粉药品溶液中的不溶性胶粒是药品浑浊的成因。这些胶粒的直径从数十到数百纳米不等药品混浊度：药品混浊度：弹性体类型的影响弹性体类型的影响02468101214160123456789101112贮存期贮存期 40C （月数）（月数）药品混浊度药品混浊度 (NTU)溴化丁基橡胶天然橡胶涂覆溴

6、化丁基橡胶普通丁基橡胶 BIMSM- 用普通丁基橡胶和天然橡胶生产的胶塞药品混浊度更高- 用BIMSM生产的胶塞与用特富龙镀膜胶塞相比，药品混浊 度性能均表现良好头孢唑林头孢唑林 Cephazolin （中国原产先锋（中国原产先锋5号）号）20 毫米胶塞，毫米胶塞，100 毫克药粉毫克药粉 / 3 毫升毫升 稀释稀释用于高洁净性胶塞的溴化丁基橡胶新牌号助剂用量最小化使用非迁移性防老剂严格的洁净度和质量标准主要卤化丁基橡胶可萃取物主要卤化丁基橡胶可萃取物可以影响药品质量或相容性可以影响药品质量或相容性 低聚物和卤化低聚物C13 X-C13X = Br 或 ClC21X-C21 其它助剂 BHT

7、/ Irganox 1010 防老剂 硬脂酸钙浆液助剂 环氧大豆油（ESBO）稳定剂低聚物的形成机理：异戊二烯共聚单体结构的回咬被包埋碳的正离子断开（慢反应）C13环状低聚物抗生素在经抗生素在经18小时单组分挥发物暴露后得到的混浊度小时单组分挥发物暴露后得到的混浊度 非极性挥发物不会造成药品浑浊度的增加胶塞可萃取物引起药品浑浊胶塞可萃取物引起药品浑浊极性物质易被抗生素吸收，是造成浑浊度增加的主极性物质易被抗生素吸收，是造成浑浊度增加的主要原因要原因 不同抗生素获得的混浊度 阿帕西林头孢地嗪测试测试用用挥发物挥发物 (非极性非极性) (0.16 m2/g) (100 m2/g)正己烷 5 5环己

8、烷 5 5 己烷异构体 5 5测试测试用用挥发物挥发物 (极性极性)八甲基三硅氧烷（硅油） 5 42 右旋甲基四硅氧烷（硅油） 5 74 低聚物 5 176 防老剂（BHT） 21 172 胶塞低聚物和防老剂的总含量与药品混浊度密切相关胶塞低聚物和防老剂的总含量与药品混浊度密切相关可萃取物含量低的聚合物具有更好的药品混浊度性能药品混浊度：药品混浊度：基础弹性体中助剂的影响基础弹性体中助剂的影响 0246810121416180123456789101112贮存期贮存期40C（月数）（月数）药品混浊度药品混浊度 (NTU)溴化丁基橡胶2211（BHT稳定牌号） 溴化丁基橡胶2211/1（低用量B

9、HT稳定牌号）Exxpro 3433（零BHT和零低聚物）头孢呋辛头孢呋辛Cefuroxim （欧洲原产）（欧洲原产） 20 毫米胶塞，毫米胶塞，100 毫克药粉毫克药粉 / 3 毫升水稀释毫升水稀释 BB7211的药品混浊度的药品混浊度 使用非迁移性助剂改善药品混浊度 溴化丁基橡胶2211/1（低BHT用量稳定牌号） 溴化丁基橡胶MDB7211（Irganox 1010稳定牌号） Exxpro 3433（零防老剂和零低聚物）产品开发以满足中国药品混浊度标准产品开发以满足中国药品混浊度标准开发了医药牌号溴化丁基橡胶（MDB 7211）聚合物 开发了洁净配方以满足胶塞领域的物理性能和加工要求中国

10、胶塞生产商进行胶塞试生产中国医药生产商进行药品混浊度测试母料母料：溴化丁基橡胶（：溴化丁基橡胶（100份），份），煅烧粘土煅烧粘土（90），），TiO2（4），），Parapol 2225（5）酚醛树脂交联剂酚醛树脂交联剂： ZnO（2），），SP1045（2） 己二胺氨基甲酸盐交联剂己二胺氨基甲酸盐交联剂： Diak Nr. 1（0.75）药品混浊度评估：药品混浊度评估：MDB7211试生产胶塞（试生产胶塞（2003年试生产）年试生产）使用酚醛树脂交联配方的药品混浊度性能更优，满足中国经三个月贮存期后药品混浊度小于1的标准 中国标准： 1 经3个月贮存头孢唑林Cephazolin （中国原产

11、先锋5号）药品混浊度评估：药品混浊度评估：MDB7211试生产胶塞（试生产胶塞（2004年试生产）年试生产） 3个月贮存期药品混浊度数据个月贮存期药品混浊度数据 胶塞 医药 埃克森美孚 生产商 生产商 试生产胶塞#1 XXX 1.5 XXX 试生产胶塞 #2 1.0 1.5 8.4 NTU 试生产胶塞#4 1.0 XXX 5.8 NTU 欧洲/ 美国胶塞 XXX XXX 6.8 NTU 试生产胶塞#2通过了胶塞生产商的药品混浊度测试，并且在埃克森美孚测试中混浊度 最低（4.3 NTU） 试生产胶塞#4通过了客户自己进行的药品混浊度测试，其混浊度优于欧洲/美国胶塞 （5.8对6.8 NTU）中国

12、标准： 1 或者 3.4 NTU 经3个月贮存期后头孢唑林 Cephazolin（中国原产先锋5号） 用于超洁净胶塞的用于超洁净胶塞的BIMSM聚合物聚合物零低聚物零防老剂和环氧大豆油仅使用低剂量的交联剂严格的洁净度和质量标准用于超洁净胶塞的用于超洁净胶塞的溴化异丁烯对甲基苯乙溴化异丁烯对甲基苯乙烯共聚物（烯共聚物（ExxproTM聚合物）聚合物） BIMSM是一种性能独特的弹性体，不含不饱和结构单元，但含有反应性苯甲基溴可供硫化 BIMSM不含低聚物（不会发生回咬） BIMSM不需要防老剂和环氧大豆油稳定剂CH2 CH3CH3CCH2 BrCH2CH3CH2CH3CH2 C(0.5- 1.2

13、 摩尔%) 溴化PMSCH CH3 PMS(1.5 - 2.5 摩尔%)CHBIMSM具有丁基橡胶或异丁烯主链的所有主要特性具有丁基橡胶或异丁烯主链的所有主要特性低透气性和透湿性室温下高阻尼（减振）性由饱和烃结构带来的良好耐化学品性BIMSM在以下领域优于卤化丁基橡胶：在以下领域优于卤化丁基橡胶：耐热：耐热： 饱和烃，C-C交联抗氧化和抗臭氧化抗氧化和抗臭氧化 饱和烃耐紫外线降解耐紫外线降解 主链结合苯环BIMSM：一种超洁净材料适用于医药包装领域：一种超洁净材料适用于医药包装领域BIMSM不含防老剂和低聚物这两种组分是造成药品污染的主因，会导致不良药物反应BIMSM的助剂含量很低（不含环氧大

14、豆油，低剂量硬脂酸钙），可仅使用低剂量洁净型交联剂进行交联开发了高效无硫无锌的硫化体系以BIMSM生产的胶塞已经被验证具有非常低的药品混浊度，其性能可与非常昂贵的特富龙镀膜胶塞相媲美医药业对BIMSM在敏感药品、生物制品和注射用水（WFI）等领域的应用非常感兴趣 2005 Exxon Mobil Corporation. 只要使用者有权透露和分发本文件,就可转发、分发和/或复印受版权保护的本文件,但必须毫无改动并保持其完整性,包括所有的页眉、脚注、免责声明及其它信息。使用者不可将本文件转载到任何网页。埃克森美孚不保证其典型 (或其它)数值。 所做分析是对有代表性的样品, 而不是实际运送的产品。本文件所含信息是关于所指产品或材料并非与任何其它产品或材料结合使用之时的信息。我们的信息基于收集之日认为可靠的数据,但是,我们并不明确或暗示地陈述、担保或以其它方式保证此信息或所描述产品、材料或工艺的适销性、适宜于谋一特定用途、适用性、准确性、可靠性或完整性。使用者对在其感兴趣的领域使用该材料、产品或工艺所做的一切决定负全部责任。我们明确