探析隐球菌性脑膜炎患者的药学监护

1、探析隐球菌性脑膜炎患者的药学监护摘要1例60 a女性患者，因间断发热、头痛2月余入院。腰穿脑脊液涂片墨汁染色找到隐球菌，诊断隐球菌性脑膜炎。参照隐球菌性脑膜炎治疗指南，采用两性霉素B联合氟胞嘧啶进行抗真菌治疗，并对两性霉素B的剂量调整及不良反应进行监测。在应用两性霉素B过程中，患者出现低血钾及心电图异常，立即停药，根据每日血钾监测情况，积极给予静脉滴注氯化钾和口服枸橼酸钾对症治疗；同时对患者高颅压进行监护。患者接受抗真菌药物治疗2个多月后，症状较前改善。关键词隐球菌性脑膜炎；抗真菌药物；两性霉素B；氟胞嘧啶；临床药师；药学监护新型隐球菌为条件致病菌，接触鸽子排泄物等是发生新型隐球菌病的主要原因

2、，但只有当宿主免疫力低下时才会致病。该病常见于全身性免疫缺陷l生疾病、慢性衰竭性疾病，如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、淋巴肉瘤、结核病、糖尿病、肾病、红斑狼疮等。新型隐球菌性脑膜炎由新型隐球菌感染所致，是中枢神经系统最常见的真菌感染，通常起病隐袭，多呈亚急性或慢性起病，急性起病仅占10，进展缓慢，多发生于3060 aA群。典型临床表现为间歇性头痛、呕吐及不规则低热，常见脑膜刺激征，可见意识障碍、癫痫发作及精神障碍等。发病率低，但病情重，病死率高，且临床表现与结核性脑膜炎颇为相似，常易误诊2-3o现介绍1例成功救治的新型隐球菌性脑膜炎案例，期问药师参与治疗方案的制定，并对患者颅压、电解质、心

3、电图等进行监护，协助医生保证患者用药安全、合理、有效。1 病例概况患者，女，60 a，主因2月前开始间断发热、头痛，于2009年1月6日入院。患者于人院2月前无明显诱因开始出现头痛，呈间断性钝痛，以前额部为主，时而伴呕吐，于当地按感冒治疗，疗效欠佳。后头痛加重，行腰穿后诊断为结核性脑膜炎，考虑合并隐球菌性脑膜炎，为进一步诊治来我院。该患者在外院共行3次腰穿，脑脊液压力波动于150200 mmH O，2次结核抗体阳性，1次PCR阳性，2次隐球菌阳性。人院查体：BP 10570 mmHg(1 mmHg=0133kPa)，神清，高级皮层功能正常，言语流利，双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反应灵敏

4、，无面舌瘫，眼震(一)，复视(一)，余颅神经查体无异常。四肢肌力v级，肌张力正常，双上肢腱反射(+)，双下肢膝腱反射、跟腱反射消失。感觉(一)，共济(一)，双侧病理征(一)，心肺查体无异常。30年前诊断肺结核，否认其他慢性病和传染病史。入院诊断：结核性脑膜炎可能?隐球菌性脑膜炎可能?2 主要治疗经过和药学监护隐球菌性脑膜炎诊断明确前，患者曾应用抗结核药异烟肼(05 g，qd，ivgtt)、吡嗪酰胺片(05 g，tid，po)、利福平片(045 g，qd，po)、左氧氟沙星(04 g，qd，ivgtt)抗痨治疗，氟康唑(02 g，qd，ivgtt)抗真菌治疗。外院及人院后腰穿脑脊液涂片墨汁染色均

5、找到隐球菌，证据确凿，隐球菌性脑膜炎4-5诊断明确，联合使用两性霉素B和氟胞嘧啶进行抗真菌治疗。两性霉素B从低剂量开始应用，输注前使用地塞米松磷酸钠2 mgA壶，较好的控制了两性霉素B的不良反应，使其初始剂量顺利滴人。患者适应两性霉素B治疗后停用激素，剂量增加到每日35 mg后，不良反应明显，先表现为低血钾继而出现心电图异常。日常监测血钾，同时静脉和口服补钾，并停止继续增加两性霉素B Et剂量。病程中后期，患者出现高颅压，经过对症治疗后，趋于平稳。直至脑脊液连续3次隐球菌阴性，两性霉素B治疗总剂量已达186 g，转至下级医院完成剩余治疗与康复，后病情痊愈。21 临床药学监护点1：两性霉素B联合

6、氟胞嘧啶治疗隐球菌性脑膜炎在明确诊断为新型隐球菌性脑膜炎、原来抗痨治疗联合氟康唑抗真菌疗效欠佳的情况下，如果维持目前治疗，待病情变化时再给予两性霉素B，可能延误最佳治疗时机。根据治疗指南 ，新型隐球菌性脑膜炎抗真菌治疗首选两性霉素B加氟胞嘧啶，可选药物为常用唑类。两性霉素B与真菌细胞膜的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致真菌死亡；氟胞嘧啶进入真菌细胞内转变为具有抗代谢作用的氟尿嘧啶，从而阻断核酸和蛋白质的合成。两者合用，作用于真菌不同靶点，有协同作用，与单纯使用一种药物治疗相比，有效率和改善率皆高，复发病例亦较少，且不良反应少。两性霉素B无口服制剂，只能静脉滴注或鞘内注射，多从小剂量开始，突然给予

7、大剂量或有效剂量可使病情恶化。氟胞嘧啶毒性较低，但真菌易对其产生耐药，所以常与两性霉素B合用。建议：(1)给予两性霉素B：首Et 1 mg+5葡萄糖注射液500mL(避光)，滴注时间大于6 h(禁用氯化钠注射液)，观察心率、血压、发热、寒战、恶心、肾功能变化等。用药前给予2mg地塞米松磷酸钠入壶，以减少不良反应。如可耐受，隔日增加2 mg，至每El 50 mg，累计3 g；(2)停用氟康唑，合并使用氟胞嘧啶05 g，tid，po；(3)观察病情变化，特别是颅压及重要生命体征，及时给予降颅压、保护脑神经治疗，防止脑疝。22 临床药学监护点2：两性霉素B致低血钾及心电图异常两性霉素B加量至每日35

8、 mg时，出现低血钾(108 mmol路L。)及 电图异常(室颤)的严重不良反应，治疗难以继续。分析患者应用两性霉素B及氟胞嘧啶抗真菌治疗已经一月余，用药过程顺利，遂建议：(1)因两性霉素B治疗有效，且尚未达到治疗总剂量，应继续给予两性霉素B治疗，剂量暂时维持在每日35 mg，密切观察患者病情变化，出现不适可临时减药或停药；(2)继续给予氟胞嘧啶05 g，tid，po；(3)停用地塞米松磷酸钠入壶；(4)适量补钾，嘱病人多食含钾食物，如香蕉、葡萄干；(5)密切观察患者体温、肝 肾功能变化及对两性霉素B耐受情况。23 临床药学监护点3：激素的应用与停用在未排除结核性脑膜炎时，应用强的松30 mg

9、，qd，符合结核性脑膜炎的治疗指南，因激素可以减少液体渗出，抑制炎症细胞的聚集，防止纤维素沉着黏连，改善脑膜刺激征9-10o隐球菌性脑膜炎诊断明确后，开始使用两性霉素B治疗。一个月后，患者出现低血钾症状，考虑与肾上腺皮质激素加重两性霉素8诱发低血钾1IJ有关，鉴于患者基本适应两性霉素B，为此建议停用地塞米松磷酸钠，之后两性霉素B应用顺利。在应用糖皮质激素的过程中，为防止溃疡和骨质疏松，建议加用黏膜保护剂和钙片，注意监护血压、血糖。24 临床药学监护点4：低血钾的对症治疗在人院第42天，患者两性霉素B加量至每日35mg，开始出现低血钾。入院第45天，因低血钾继发室颤，两性霉素B输入约20 mg停

10、止输注。采用静脉滴注氯化钾和口服枸橼酸钾，补充剂量根据每日血钾监测值进行调整。详见表1。25 临床药学监护点5：高颅压的对症治疗人院第58天，患者出现间断性头痛，为前额部针刺样，紧缩感，稍觉恶心，进食少。颅压升高进而发生脑疝是隐球菌性脑膜炎致死率高的重要原因，该患者间断J生头痛可能与颅压高有关。夜间，患者头痛加剧，行腰穿，颅压295 mmH，O。立即给予20甘露醇250 mL，静脉滴注降颅压治疗，次日头痛减轻。此后给予20甘露醇125 mL，q 6 h，共8 d；呋塞米10mg，bid，共3 d。人院第66天，给予20甘露醇125rnL，q 8 h；加用甘油果糖250 mL，q 12 h。人院第71天，头痛消失，病情稳定，停止降颅压治疗。甘露醇为单糖，在体内不被代谢，脱水作用强，15 min即可出现降颅压作用，3060 min达高峰，与呋塞米配合