电荷密度分布

1、第五节 电荷密度分布5.1 正电中心与负电中心 药物与受体作用的力包括电性作用。药物分子中如果电荷密度分布不平均，分子中有着正电中心与负电中心，分子是极性分子，易与受体上相应的相反电荷吸引。甲烷不是极性分子，没有麻醉作用。氯代甲烷稍有麻醉作用，二氯甲烷麻醉作用更强，氯仿曾在临床用为麻醉剂，其碳原子是分子中正电中心。 -许多药物在生理酸碱度可电离。带有氨基(如多巴胺)或胍基(如西咪替丁)可与质子结合而成阴离子，可与受体或酶蛋白中的谷氨酸，天冬氨酸的羧基产生静电结合。消炎镇痛药萘普生(naproxan)在生理环境可电离为带负电的羰基，可与受体蛋白中的赖氨酸或精氨酸等质子化的阳离子产生静电作用。磺酸

2、、亚磺酸、膦酸、磺酰胺等也可电离为阴离子。血管紧张素受体拮抗剂氯沙坦分子中带有四氮唑基，也可电离去质子后成为阴离子。在安定药氯氮卓(chlordiazepoxide)分子中，氧与氮生成配价键，氮的电子向氧移动，使分子极化。一个基团如带有数个电负性原子，整个基团可视作为有拉电子能力的电负性基团，如CCl3、CF3、NO2、CN、COR、COOR、SO2R、OR、SR. 药物分子中某一原子如与几个拉电子基团相连，其电荷密度势将有较大降低，可视其为药物的正电中心。正电中心与受体的负电部位将有较强吸引力，表现为较强药理作用。例如:在吡咯环系中，6电子体系由每个碳原子供献1个P电子及氮的一对孤对电子组成

3、，于是氮的电荷密度比碳更低，使氮不能与质子结合为盐，并且NH的键级较低，因而氢易于电离，使吡咯成为阴离子，与苯酚的OH电离相似。6-OH-DPAT是多巴胺受体激动剂，将酚羟基改造为吡咯环，仍有多巴胺 受体激动作用。拉贝洛尔有降低血压作用，将苯环上的羟基改换为吡咯环，口服给药的降压作用甚至比拉贝洛尔更强。 拉贝洛尔 5.2 共轭效应 共轭效应有时可影响药物的药理效应。 儿萘酚胺的代谢途径之一为第3位羟基甲基化，由儿萘酚胺氧位甲基转移酶(COMT)所催化。如在苯环上引进氟取代，氟的共轭效应是+M, 使其邻位与对位碳原子的电荷密度增高，间位碳原子的电荷密度降低。在5-氟去甲肾上腺素，环上第1与第3位

4、碳原子在氟原子的间位，电荷密度较低，第3位C原子便向羟基的O拉引电子，促使C-O键结合得更紧密，于是O-H键趋于松驰，因此氢就易于离解，缺电子的甲基便乘虚进攻酚阴离子而将其甲基化。因此，5-氟多巴代谢甲基化速率为多巴的10倍，5-氟去甲肾上腺素代谢甲基化速率为去甲肾上腺素的14倍，5-氟多巴胺为多巴胺的20倍。 5氟去甲肾上腺素 6氟去甲肾上腺素如果氟取代在第6位，3位羟基在氟的对位，氟的共轭效应使第3位碳原子的电荷密度增高，它就不向氧拉电子，氧就转而与氢结合得更紧密，氧就不易解离去，COMT的甲基化作用乃趋于缓慢。6-氟甲多巴及其脱羧产生的6氟甲基多巴胺代谢甲基化很缓慢，以自发性高血压大鼠试

5、验，有持久的降压作用。5.3 氢键氢键是生物活性分子与受体的常见结合方法，甚至核酸与蛋白质所以维持一定的构象，也有赖于氢键作用。药物与受体氢键作用的强弱，势将影响两者的亲和性，因而也影响其药理作用。血管紧张素转化酶的催化作用促使血管紧张素I水解脱去羧端的2个氨基酸，转变为有收缩血管与升高血压作用的血管紧张素。底物血管紧张素I的一个酰胺的CO基与酶的锌离子作用，另一个酰胺的CO基是氢键的接受体，与酶上的活性氢形成氢键，而带有负电荷的羧基与酶 上的正电荷部位产生静电作用。多肽药物替普罗肽(teprotide)以及常用的降压药卡托普利分子中也有相似基团可与酶上相应部位作用，从而，药物与酶有亲和力。

6、底物(血管紧张素I片段) 抑制剂(替普罗肽片段) 抑制剂(卡托普利) 如改变卡托普利结构，倘不影响与酶的氢键作用，例如将酰胺官能团变换为酯或酮，氧原子仍保持较高负电荷，仍可与酶上的活性氢形成稳定的氢键，因而对血管紧张素转化酶仍有较强抑制作用。可是，如将这酰胺基改换为烷烃或烯烃，不再是有电荷密度较高的原子作为氢键接收体，与转化酶的亲和力便大为减弱。从下列一系列化合物的50抑制酶所需浓度(I50)，可见构效关系有赖于氢键接收体的电荷密度。 某些脑区积蓄过多铁质可引起神经退化，诱发震颤麻痹症(帕金森症)等疾病。去铁吡酮(desferriprone, CP20)可与铁离子生成稳定的螯合物，从而排去过多

7、的铁。去铁吡酮分子中相邻的羟基与羰基形成氢键。因而也可与金属离子生成螯合物。 氢键接收体可与金属离子产生配位化合物。例如8羟喹啉可与铁离子生成五员环螯合物。这样，8羟喹啉可夺去细菌酶系统中的铁离子，从而有抑菌作用。 5.4 电荷转移复合 苯基、杂环基、羰基等共轭体系中，电子是离域的(delocalized), 因而易于流动，可造成分子中一侧带有部分负电荷，一侧带有部分正电荷。带有部分正电荷的一侧可能与受体带有部分负电荷的一侧产生亲和力，即形成键，抗精神病药物如舒必利(sulpiride)， 氟哌啶醇(haloperidole)、匹莫齐特(pimozide)、吗茚酮(molindone)等带有至

8、少2个共轭基团，如氟哌啶醇带有羰基与苯基，舒必利带有酰胺基与苯基，吗茚酮带有吡咯基与羰基，匹莫齐特带有2个苯基。这些药物可能与受体上相同部位结合，生成电荷转移复合物，因而这些药物多属多巴胺D2受体拮抗剂，表现为相似的药理作用。 舒必利 氟哌啶醇 吗茚酮 匹莫齐特5.5 电荷密度的计算 用分子轨道方法可计算分子内各原子的电荷密度。分子内电荷密度分布可提示其与受体的作用点。 早年合成了许多嘌呤的类似化合物作为抗癌药物。过了若干年后总结这类化合物构效关系时计算分子内的电荷密度，发现分子的第8位氮的电荷密度对化合物的生物作用有很大影响，因为这位置是与核糖结合的部位。天然嘌呤碱的N9的电荷密度在1.57

9、1.59，有抗癌作用化合物的N9在1.571.60, 与天然嘌呤碱相近。反之，与天然嘌呤碱差异较大的化合物没有抗癌作用。 腺嘌呤 鸟嘌呤 6-羟嘌呤 在磺胺药物中，SO2的O从S拉电子，N也是电负性原子，这样O的净电荷(电子)是负的，而N是正的。如果磺酰胺的氨基引入芳基取代，例如苯基，氮上的孤对电子也与苯的电子生成大键，电子流向苯环，N更缺电子。如以吡啶基取代，则由于吡啶氮的拉电子作用，使磺酰胺氮更加缺电子。如以嘧啶基取代，环上有两个电负性氮，N的电荷密度更低。 抑菌作用随着N的部分正电荷而增加。5.6 电子等排体 外层电子数目相同的原子或基团称为电子等排体(isostere)。周期表中同族元

10、素如O、S、Se以及F、Cl、Br等是电子等排体，有些原子或基团如F、OH、NH2、CH3等。组成各原子的外层电子总和相等，也属电子等排体。此外,电性与立体性质相仿的基团如COO和SO2NH；SO2和Cl；环内的CHCH和S等，也可看作生物电子等排体(Bioisosteric groups)。电子等排体既有相同的电性，便也有相近的理化性质与药理性质。 头孢噻吩(cefalothin)和头孢克洛(cefaclor)都是半合成头孢菌素类药物。将其分子内六元环内的硫原子改换为次甲基，成为卡孢噻吩(carbocefalothin)与洛伐卡贝(loracarbef)，仍保持抗菌活性。硫的外层电子有6个，

11、次甲基中碳的外层电子为4，两个氢各为1，总和为6，因而为电子等排体。两类化合物均有抗菌活性。并且，环内的硫易于代谢转化而失活，次甲基比硫更稳定。同样，抗心律失常药普鲁卡因胺(procainamide)与其电子等排类似物，NH2与C2H5O，C=O与C=NH都是电子等排体，两化合物的抗心律失常治疗指数相近。 普鲁卡因胺 电子等排类似物 毛果芸香碱(pilocarpine)是胆碱神经M受体激动剂，局部给药可将青光眼患者的眼压降低，但因其为甲酸内酯结构，很易代谢水解，作用持续时间仅有3小时，每天必须给药好几次，将环上的CH改为电子等排体N，成为氨甲酸内酯结构，比甲酸内酯更为稳定，从而作用延长，而降低

12、眼压作用仍能保持。 毛果芸香碱 电子等排体腺嘌呤或次黄嘌呤的NH2或OH换成电子等排的SH， 成为6-巯基嘌呤,成为拮抗物质，从而有抗癌作用。丙嗪类药物如氯丙嗪有安定作用，环内的S改换成电子等排体CH=CH，成为普罗替林(protriptyline)，便呈现抗抑郁作用。腺嘌呤 次黄嘌呤 6-巯基嘌呤 丙嗪 普罗替林5.7 软硬酸碱 酸碱除了用强、弱衡量外，还可用软、硬来表示。硬酸的原子半径较小，原子核的有效电荷较高，不易极化，外层电子不易激发，电子与原子核的结合较紧密，但也有空轨道可资利用。它们与碱结合时，碱的电子可跃迁在其空轨道上。H、Na+、K+、Ca2+、Mg2+等符合硬酸。软酸的原子半

13、径较大，原子核的正电荷值较低，外层电子较易激发，价电子易于变形。RS+、Br2等可列作软酸。硬碱不易极化，软碱易于极化。给电子的原子的电负性较低，易于氧化而移去电子。这样，胺，醇，醚，CH3COO-等列为硬碱，硫醇，硫醚等都是软碱。原子的氧化态愈高，酸性就愈硬。RSO2+是硬酸，RS+为软酸，而RSO+的酸性居中。原子量愈高，电负性也愈低，碱性因也愈软，例如R3P比R3N的碱性软，I-比Br- 软，Br-比Cl-、F- 软。在同周期中，族序愈低愈软。软碱至硬碱的程序为CH3-、NH-2、OH-、F-。在这意义下，CO、CH2=CH2、C6H6等都是软碱。 硬酸和硬碱可生成稳定的复合物，常以离子

14、键结合；软酸与软碱也可生成稳定的复合物，常为共价键结合；而软酸与硬碱或硬酸与软碱间的结合却不稳固。这现象可解释一些药物的作用。 胆碱酯酶的活性部位包括有丝氨酸的羟基，后者是典型的硬碱。乙酸的硬度较低，与羟基的结合不牢，因而乙酰胆碱经胆碱酯酶作用而水解后，乙酸迅即脱离酶的活性表面。反之，磷酸比乙酸更硬，与羟基结合更为稳定，磷酸基脱离羟基的速率比乙酸慢105106倍，有机磷酸酯因而是强效胆碱酯酶抑制剂。 铂离子是软酸，DNA的碱基是软碱，两者易于稳定地结合，因之顺铂是有效的抗癌药物，铑、金、钛化合物也有抗癌作用。与铂的外层电子数相近的其他一些金属离子都是硬酸，与碱基结合力不强，就不能代替铂成为抗癌药物。 虽然NH2、OH、SH都是电子等排体，N与O的孤对电子可与活泼氢生成氢键，而S的电子云的体积较大，不能生成稳定的