2022年第5章-细菌感染与宿主免疫

1、第5章 细菌感染与宿主免疫一、 教学大纲要求1人体细菌的分类及与人体的关系。2病原菌的致病性及机体免疫防御系统组成。3传染病的概念、病原菌感染类型及其传播方式。4条件致病菌的意义、条件致病菌与内源性感染的关系、引起内源性感染的机制。5医院感染的类型、途径及病原菌的特点。6正常菌群与菌群失调的概念、人体重要的正常菌群、菌群检测指标。二、 教材内容精要一宿主与菌群的相互关系根据细菌与人体的相互关系，可将人体细菌分为有益菌、条件致病菌、病原菌三大类。1有益菌beneficial bacteria 对人体具有生理作用，是个体自然、正常生命活动必不可少的组成局部。2条件致病菌opportunistic

2、pathogens 对安康宿主不致病，但能使免疫力低下或生理功能异常的病人致病，或者在特定条件下产生毒性产物或获得侵袭性而具有致病性，主要引起内源性感染。3病原菌pathogens 是感染性疾病的病原体，产毒素，具有侵袭性，能使安康宿主受感染，通过释放毒性产物或诱发超敏反响引起机体较强烈的构造或功能变化。二病原菌的致病性与宿主免疫反响1毒力 病原菌在宿主之间传播、侵袭、定植、逃避防御机制、释放毒素或诱发超敏反响等能力，构成了病原菌的毒力virulence。病原菌的毒力包括侵袭力和毒素。病原菌在宿主间传播、侵袭、定植并逃防止疫的能力，称为侵袭力invasiveness，由菌体外表构造和侵袭性物质

3、等构成；毒素包括外毒素和内毒素。（1） 侵袭力1粘附 病原菌与宿主的呼吸道、消化道或泌尿生殖道等粘膜上皮细胞附着是绝大多数病原菌感染过程中的第一步。粘附可由粘附素adhesin介导，粘附素是病原菌细胞外表的蛋白质或多糖。宿主粘膜上皮细胞外表有粘附素受体，一般是糖蛋白或糖脂。病原菌粘附素与粘膜上皮细胞外表受体的相互作用具有高度特异性，因而病原菌感染具有组织特异性。一种病原菌可具备多种粘附素。2侵袭 病原菌与宿主细胞外表受体结合后可启动侵袭过程，引发一系列基因表达、细菌与细胞间信号转导、宿主细胞外表改变、细胞内细胞骨架重排等。3免疫逃逸 病原菌通过复杂机制来逃避或抵抗宿主免疫。某些细菌的毒素和毒性

4、蛋白能杀伤中性粒细胞和巨噬细胞；荚膜、菌毛、A群链球菌的M蛋白、伤寒沙门菌的Vi抗原，大肠埃希菌的K抗原等具有抵抗吞噬细胞吞噬的作用；结核分枝杆菌、伤寒沙门菌阻止吞噬体phagosome与溶酶体lysosome融合从而能在吞噬体内生存。2毒素细菌毒素toxin按其来源、性质和作用，分为外毒素exotoxin和内毒素endotoxin两种。1. 外毒素 产生外毒素的病原菌大都是革兰阳性菌，如破伤风梭菌、肉毒梭菌、白喉棒状杆菌、产气荚膜梭菌、A群链球菌、金黄色葡萄球菌。某些革兰阴性菌如痢疾志贺菌、鼠疫耶尔森菌、霍乱弧菌、肠产毒素型大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等也能产外毒素。大多数外毒素是在菌体内合成后

5、分泌至菌体外，也有少数于病原菌裂解后释放。外毒素的化学成分是蛋白质，易被蛋白酶分解破坏，多数不耐热。例如白喉毒素在5860oC、经12h，破伤风痉挛毒素在60oC、经20min可被破坏。但葡萄球菌肠毒素能耐100oC、30min。根据外毒素作用的靶细胞和所致临床病理特征，可分成神经毒素、细胞毒素和肠毒素三大类。1神经毒素neurotoxin：抑制神经元释放神经递质，引起神经传导功能异常，神经持续兴奋、骨骼肌痉挛，或神经肌肉麻痹，如肉毒毒素。2细胞毒素cytotoxin：作用于靶细胞的酶或细胞器，致使细胞功能异常和死亡，组织器官发生炎症、坏死。如白喉毒素对外周神经末梢和心肌有亲和性，通过抑制靶细

6、胞蛋白质合成而导致外周神经麻痹、心肌炎等。3肠毒素enterotoxin：作用于肠粘膜上皮细胞引起细胞损伤及肠液分泌增多，病人出现呕吐、腹泻、发热等局部或全身性病症，如霍乱肠毒素、志贺毒素、葡萄球菌肠毒素等。2.内毒素 内毒素是革兰阴性菌细胞壁外膜中的脂多糖lipopolysaccharide,LPS组分，细菌死亡裂解后释放。内毒素分子量大于10万，其分子构造由特异性多糖、核心多糖和脂质A三局部组成，依靠脂质A连接在革兰阴性菌细胞壁外膜上。内毒素耐热，加热100oC、1h不被破坏；需加热至160oC、24h，或用强碱、强酸，或强氧化剂煮沸30min才灭活。脂质A是内毒素的主要毒性组分，各种革兰

7、阴性菌脂质A的构造与生物学性质相似，毒性作用类同，可引起局部或全身性病理生理反响，如发热、白细胞升高，严重者可发生内毒素休克、弥散性血管内凝血。3.超抗原 超抗原(super antigen)是一类具有强大免疫激活作用的外毒素，能刺激强烈的初次免疫应答，且没有初次与再次免疫应答的区别。研究较多的细菌超抗原有金黄色葡萄球菌外毒素、化脓性链球菌外毒素等。4.凋亡 病原菌毒力因子可诱导宿主细胞凋亡。病原菌的毒力因子通过与细胞凋亡通路中的一些关键成分结合或干扰细胞存活基因的转录和表达引起凋亡，的主要有膜穿孔毒素pore-forming、蛋白质合成抑制毒素、菌体效应蛋白(effector)、超抗原等。二

8、侵入数量与部位病原菌侵入后是否致病与病原菌数量的多少和毒力强弱有关。各种病原菌都有特定的侵入部位，需侵入易感机体的适当部位才能引起感染。三、宿主免疫反响1非特异性免疫系统 对多数微生物都有效，目的是防止感染。1 外表防御 皮肤、粘膜、粘膜中纤毛细胞的纤毛运动，体液冲刷等组成了外表防御机制。除了上述物理性防御机制，粘膜部位还受诸如胃酸、胆盐、蛋白酶、抗菌肽等抑菌杀菌物质的保护。在宿主皮肤和很多粘膜部位，还生存着正常有益的菌群。结肠菌群通过营养竞争延缓病原菌增殖从而发挥定植抗力colonization resistance的作用，如阴道乳酸杆菌产生乳酸使阴道pH值维持在4.04.5抵抗病原菌侵袭；

9、正常菌群还通过产生抗菌物质如细菌素、过氧化氢等抑制病原菌。2 吞噬作用 血液和组织液内的吞噬细胞能吞噬、杀死病原菌。有两种主要的吞噬细胞，存在于血液循环系统内的短龄、多形核中性细胞和存在于组织内的单核细胞和巨噬细胞。3补体(complement) 被激活后的补体可引起连锁的蛋白质分解反响，产生多种生物活性产物而加强吞噬作用，并可激活吞噬细胞，以及形成膜攻击复合体在革兰阴性细菌膜上形成孔洞，导致细菌死亡等。除了补体之外，血清中还含有其它一些抑菌、杀菌物质，如抗菌肽、乙型溶素-lysin、吞噬细胞杀菌素、组蛋白、白细胞素、乳素、正常调理素、溶菌酶、铁螯合剂，等等。4 炎性反响 中性粒细胞和单核细胞

10、渗入感染部位、巨噬细胞释放细胞因子、以及补体系统激活等，均可引起一系列炎性反响，起到防止微生物增殖和蔓延的作用。2.获得性免疫系统 获得性免疫acquired immunity特异性地作用于诱发免疫反响的抗原而对其它抗原无效，又称为特异性免疫specific immunity。初次免疫应答一般需要710d时间，但再次接触一样抗原时反响迅速且免疫强度增加，称为“记忆性。 获得性免疫系统粘膜免疫系统粘膜免疫系统mucosal immune system包括弥散在黏膜上皮内或粘膜下固有层的免疫细胞和免疫分子，以及呼吸道、消化道和泌尿生殖道由单个或多个淋巴小结聚集成的粘膜相关淋巴组织mucosal a

11、ssociated lymphoid tissue, MALT。2体液免疫 体液免疫是指由特异抗体介导的免疫应答，主要作用于胞外菌及其毒素。大多数宿主血清中约80%的抗体是IgG。根据它们在抗菌免疫中的作用，可分为抗菌抗体和抗外毒素抗体。3细胞免疫 细胞免疫是以T细胞为主的免疫应答，在抵御胞内菌感染中起主要作用。当T细胞与某些致病菌或疫苗接触后，分化增殖为致敏或免疫T细胞。其中主要是CD4 Th1细胞和细胞毒性T细胞cytotoxic T lymphocyte, CTL。2胞外菌extracellular bacteria感染免疫 胞外菌extracellular bacteria寄居在宿主细

12、胞外的组织间隙和血液、淋巴液、组织液等体液中。胞外病原菌的致病机制主要是产生外毒素、内毒素等毒性物质和引起炎症反响。中性粒细胞和单核细胞是杀灭和去除胞外病原菌的主要非特异性免疫防御机制，而粘膜免疫和体液免疫那么是抗胞外病原菌感染的主要获得性免疫机制。3胞内菌intracellular bacteria感染免疫 胞内菌分兼性facultative和专性obligate两类。特异性抗体不能进入胞内菌寄生的宿主细胞内与之作用，体液免疫对胞内病原菌作用不大，而主要靠以T细胞为主的细胞免疫。特异性细胞免疫应答包括CD4 Th1细胞和CD8 CTL细胞。三 病原菌与传染病1.病原菌感染与传染病 病原菌致病

13、性、传染性比拟强，小量细菌感染即可导致安康宿主发病，一般有固有的传播途径，可引起传染病在人群中流行。病原菌感染后大多刺激机体产生较强的特异性免疫，使患者获得结实的免疫力。2.病原菌感染类型 病原菌感染人体后，依据机体与致病菌相互作用可有不同结局。当宿主具有高度免疫力，或侵入的致病菌毒力很弱或数量缺乏，或侵入部位不适宜，那么病菌迅速被机体的免疫系统消灭，不发生感染。隐性感染inapparent infection或亚临床感染sub-clinical infection指当宿主的抗感染免疫力较强，或侵入的病菌数量少、毒力弱，感染后对机体损害较轻无明显临床病症。机体可获得特异性免疫力，能在感染者血清

14、中检出特异性抗体。潜伏感染指假设宿主与致病菌在相互作用过程中暂时处于平衡状态，病菌潜伏在病灶内或某些特殊组织内，一般不排出体外，一旦机体免疫力下降，潜伏的致病菌可大量繁殖，使病复发。显性感染指当宿主的抗感染免疫力较弱，或侵入的致病菌数量较多、毒力较强，机体的组织细胞受到不同程度的损害并出现一系列的临床病症和体征。显性感染过程完毕后病原菌可被去除。由于每一病例的宿主免疫力和细菌致病力存在着差异，因此显性感染又分急性感染acute infection、慢性感染chronic infection、局部感染local infection、全身感染generalized infection。全身感染是致

15、病菌或其毒性代谢产物向全身播散引起全身性病症，包括毒血症toxemia、内毒素血症endotoxemia、菌血症bacteremia、败血症septicemia、脓毒血症pyemia。假设显性或隐性感染后致病菌未被完全消灭而在体内持续存在，称为带菌状态，该宿主称为带菌者carrier。3.病原菌的传播途径可有呼吸道传染、消化道传染、创伤感染、接触感染、节肢动物叮咬感染或者通过多种途径传播。 四 条件致病菌与内源性感染1.条件致病菌感染 一些致病性弱、对安康个体并无致病性的细菌，当机体抵抗力低下或生理状态机能异常时可致病，这些细菌就称为条件致病菌或时机性致病菌opportunistic path

16、ogens。这些细菌的存活力、耐药性一般都比拟强，但致病性、传染性较弱。无论是外源性的还是人体菌群中已有的条件致病菌，要引起感染通常需要先在人体内繁殖增长到较大的量时才致病。2.内源性感染 内源性感染即是指由人体菌群成员引起的感染，主要由需氧或兼性厌氧菌等条件致病菌引起。肠道菌群和口咽部菌群是最重要的内源性感染源。条件致病菌在人体内的异常定植与增殖是引起内源性感染的关键环节，导致人体内条件致病菌异常增长因素，如机体生理机能紊乱导致对菌群的去除速率降低，滥用抗生素破坏了肠道正常菌群及其定植抗力，导致耐药的条件致病菌或真菌等大量增殖等。最常见的由条件致病菌引起的具有内源性感染特征的医院感染主要有下

17、呼吸道感染、泌尿道感染、抗生素相关性腹泻与伪膜性肠炎等。3.实验诊断 为了正确地进展细菌学诊断，对以下要点给予足够的重视：1标本涂片染色观察 假设某种形态的细菌是优势菌且有较多白细胞或脓细胞甚至观察到吞噬现象，那么这种细菌是感染菌的可能性大。2细菌的量 进展定量或半定量培养，假设某种细菌的数量多、且菌落比拟纯，那么这种细菌是感染菌的可能性大。3持续存在的细菌 不同日期的细菌培养均别离出同一种菌，那么提示这种细菌就是感染菌。4 数量增长与临床感染病症 假设某种细菌的出现或数量增长与临床感染病症的发生或病情加重相一致，那么这种细菌是感染菌的可能性很大。五 医院感染医院感染(nosiocomial)

18、又称医院获得性感染hospital acquired infection，指患者在医院承受诊断、治疗、护理及其他医疗保健过程中，或在医院逗留期间获得的感染,即在入院时不存在，也不处于感染的潜伏期，而是在入院后引起的感染，包括在医院内感染而出院后才发病的患者。 根据感染菌来源，可将医院感染分为外源性感染exogenous infection和内源性感染endogenous infection两大类。1.外源性感染 医院内外源性感染分穿插感染cross infection和医源性感染iatrogenic infection。穿插感染 指由医院内患者、病原携带者或医务人员直接或间接传播引起的感染。医

19、源性感染 指在治疗、诊断和预防过程中，由于所用器械消毒不严而造成的感染。2.病原菌特点 医院感染的病原微生物多种多样，以条件致病菌为主，如凝固酶阴性葡萄球菌、大肠埃希菌、白假丝酵母菌等；由于在医院环境内长期接触大量抗生素，医院内耐药菌的检出率比社区要高，甚至多重耐药；这些细菌具有特殊的适应性，在获得耐药性质粒产生耐药性的同时，也可能获得侵袭力及毒素基因，从而增强其毒力，更容易攻击免疫力低下的宿主。3.感染途径（1） 直接接触传播 患者或医务人员在医院里互相直接接触含微生物的物品而感染。2 间接接触传播 间接接触传播是目前医院感染的主要传播方式，主要是经医务人员的手、医疗器械尤其是反复使用的、消

20、毒不易彻底的器械，如牙科器械、内镜、患者的生活用具等传播。3 空气-飞沫传播 患者排泄物和分泌物，如飞沫、痰液、脓液和粪便等携带大量的微生物，可严重污染医院空气，导致呼吸系统疾病的传播。4血液-体液传播 输血相关性感染主要包括丙型肝炎、乙型肝炎、获得性免疫缺陷综合征、巨细胞病毒感染、梅毒等。供静脉滴注的液体，假设被细菌及真菌等污染，可引起原发性菌血症。5实验室传播 临床标本在处理标本过程中不当，可通过气溶胶或接触等污染实验室，使实验室成为一个生物学高危环境。六人体菌群与微生态相关疾病1.人体菌群根本概念1人体菌群演变规律 栖居于人体消化道、上呼吸道和泌尿生殖道等粘膜与皮肤的菌群受人体内外诸多因

21、素的影响，其中菌群自身的演替规律和人体对菌群的去除作用是最根本的两项因素。人体菌群的自身演替规律指胎儿在母体内处于无菌状态，一旦出生，菌群就会从无到有、从简单到复杂、由低级向高级演替succession。人体对菌群的去除作用指人体粘膜与皮肤部位因体液分泌流动、上皮细胞脱落等产生的对菌群持续不断的机械性去除作用。这两个因素相互对立、相互作用，最终使菌群的演替进程停滞，菌群暂时处于平衡、稳定状态，此时的菌群即一般所称的“正常菌群。当人体生理功能异常改变，或使用抗菌药物，或外源性细菌随食物等大量进入人体时，都可能打破菌群原有的平衡状态而使菌群发生异常变化，称为菌群失调或微生态失调。2.主要人体菌群1

22、口咽部菌群 口咽部对菌群的去除速率较高，因而菌群的总量较低约为106CFU/ml，菌群组成较为简单以需氧和兼性厌氧菌为主，由甲型链球菌、奈瑟菌、口腔粘球菌、棒状杆菌、葡萄球菌、嗜血杆菌等组成，其中甲型链球菌被公认为是最重要的代表性细菌，具有拮抗致病菌、条件致病菌的作用。2小肠腔内菌群 小肠对菌群的去除速率高，菌群总量低只有1057CFU/ml，菌群组成简单，主要有大肠埃希菌、肠球菌，以及其它更少量的肠杆菌科细菌和来自唾液的口腔菌群。3结肠菌群 结肠对菌群的去除速率很低，菌群总量达101213CFU/ml，菌群极为复杂以专性厌氧菌为主，可别离出的细菌达数百种，最优势的细菌有十余种，包括双歧杆菌、

23、优杆菌、类杆菌、消化球菌、韦荣球菌等，兼性厌氧菌的数量约为专性厌氧菌的百分之一。4阴道菌群 阴道是一个特殊微生境，一是机体对菌群的去除速率较低，二是阴道上皮细胞富含糖原，因而最终在阴道形成以乳酸杆菌为主的产酸、耐酸菌群。2.常见微生态相关疾病 1咽部口腔菌群过度生长 菌群的总生物量和多样性增加；常居菌增的同时革兰阴性杆菌也定植并大量增长；唾液pH值下降，可低于6.0甚至更低；严重时厌氧菌、真菌大量增殖。临床上主要见于昏迷、气管插管、禁食禁饮、口腔枯燥综合征等患者。 2口咽部口腔菌群抑制 多见于抗菌治疗及存在急慢性咽炎等炎症时。菌群特点为细菌总量及种类减少，尤其是培养时革兰阳性球菌多为甲型链球菌

24、微菌落的减少或消失。3胃内菌群过度生长 当胃内酸度降低，胃液pH值升高至4.0左右时，胃内细菌数可增加1010倍。常见于胃大局部切除、萎缩性胃炎和服用抗酸药的病人。幽门梗阻而导致胃排空障碍、胃内容物滞留，也可导致胃内菌群过度生长。4小肠菌群过度生长 常见于胃内细菌生长过度，小肠蠕动排空障碍对菌群的去除速率降低，如各种原因造成的小肠梗阻、肠麻痹患者。菌群特点为小肠中细菌数增长1010倍，有两种类型，即咽菌群型和结肠菌群型，后者更严重、危害更大。5结肠菌群抑制 抗菌治疗、急性腹泻性疾病等可使结肠菌群显著减少、抑制。菌群特点是总量减少、多样性减低。严重的急性腹泻菌群以兼性厌氧菌为主；如果大便检查有真

25、菌存在、增多，那么提示是抗菌治疗引起的菌群抑制，腹泻引起的菌群抑制一般不会有真菌生长；大便有白 或脓细胞那么提示致病性强的细菌感染。6结肠发酵型菌群 当食物中的碳水化合物吸收不良，或肠蠕动过快没有足够时间消化吸收食物，均可导致结肠发酵型菌群，见于肝胆胰和肠道疾病、小肠细菌生长过度、肠道慢性炎症、肠易激综合症等。菌群特点是总菌量无减少，但多样性降低，菌群以革兰阳性杆菌为主，可合并有真菌，大便pH值在6.0以下，化学染色可观察到大量脂肪球或淀粉颗粒。假设查见白细胞，提示有炎症反响。7结肠腐败型菌群 主要见于蛋白质消化不良和便秘者。菌群特点为总菌量无减少，但菌群以革兰阴性厌氧菌为主。腐败型菌群对人体

26、的危害较发酵型菌群更甚，可引起所谓慢性结肠中毒综合症，以及肠道中致癌物质产生激活增加等。8阴道菌群过度生长 阴道细菌过度生长或称为阴道多重微生物综合征的病因比拟复杂，主要与性激素水平、性生活过度、使用宫内节育器、以及抗菌治疗扰乱阴道正常菌群有关。菌群特点为总菌量增加1010倍，细菌种类增加、复杂，以专性厌氧菌为主，优势菌种类不定，可为阳性球菌或阴性球菌或阴性杆菌；阴道酸度减弱pH值升至4.6以上；阴道分泌物中可有白细胞阴道炎，或无白细胞细菌性阴道病。3.微生态诊断 微生态诊断包括菌群检测、菌群功能检测及微生境参数检测三方面。菌群失调检测方法有多种，可分为I度、II度、和III度菌群失调康白教授；依据光镜下细菌的染色和形态对有关细菌进展计数评分称为Nugent评分；依据涂片染色镜检结果对各种菌群进展描述和分类的方法。1菌群检测指标1细菌密集度 指标本中细菌分布、排列的密集程度，反映人体某部位菌群总生物量的大小，是一个半定量指标。密集度上下与机体对菌群的去除速率密切相关，一般来讲，菌群