染色体畸变综合征

1、1. 概念：指由于染色体异常而引起的疾病。由于概念：指由于染色体异常而引起的疾病。由于它通常伴有多器官系统的异常，故称为综合征。它通常伴有多器官系统的异常，故称为综合征。常伴发育畸形、智力低下，致流产与不育等。常伴发育畸形、智力低下，致流产与不育等。2. 通常，如果没有染色体物质明显增多或减少通常，如果没有染色体物质明显增多或减少, 如一些染色体重排如一些染色体重排(平衡易位、倒位平衡易位、倒位)就不一定就不一定引起表型异常。引起表型异常。（平衡易位、倒位一定不引起表型异常吗？（平衡易位、倒位一定不引起表型异常吗？No）A new gene involved in X-linked menta

2、l retardation identified by analysis of an X;2 balanced translocation.Nat Genet. 2000 Feb;24(2):167-70.Disruption of a novel MFS transporter gene, DIRC2, by a familial renal cell carcinoma-associated t(2;3)(q35;q21).Hum Mol Genet 2002 Mar 15;11(6):641-9.The translocation t(8;16)(p11;p13) of acute my

3、eloid leukaemia fuses a putative acetyltransferase to the CREB-binding protein.Nat Genet. 1996 Sep;14(1):33-41.Positional cloning of the hereditary renal carcinoma 3;8 chromosome translocation breakpoint.Proc Natl Acad Sci U S A. 1993 Sep 15;90(18):8509-13.根据平衡易位进行定位克隆举例根据平衡易位进行定位克隆举例3. 染色体的多态性或异态性（

4、染色体的多态性或异态性（polymorphism , heteromorphism）: 通常不伴有异常表型，通常不伴有异常表型，故不称为染色体畸变综合征。故不称为染色体畸变综合征。4. 染色体畸变综合征见于：染色体畸变综合征见于：0.5%-0.7%的活的活产婴儿产婴儿; 7.5%的的 胎儿胎儿; 50%的自发流产儿。的自发流产儿。按畸变所涉及的染色体分为：按畸变所涉及的染色体分为： 常染色体综合症、性染色体综合症常染色体综合症、性染色体综合症按综合症是由数目或结构异常引起分为：按综合症是由数目或结构异常引起分为： 染色体数目异常综合症：三体、单体染色体数目异常综合症：三体、单体 染色体结构异常

5、综合症：易位、重复染色体结构异常综合症：易位、重复 约约15%的妊娠发生流产，其中约一半的妊娠发生流产，其中约一半为染色体异常所致，即为染色体异常所致，即5-8%的胚胎有染色的胚胎有染色体异常，而体异常，而90%以上在出生前经自然流产以上在出生前经自然流产或死产淘汰。在新生儿中，染色体异常发或死产淘汰。在新生儿中，染色体异常发生频率在生频率在0.47%-0.84%之间。之间。表表2-4 我国新生儿染色体异常人数的估算我国新生儿染色体异常人数的估算l采用常规染色体显带方法，对采用常规染色体显带方法，对19801980年年1 1月至月至19981998年年1212月本院就诊、有先天畸形的月本院就诊

6、、有先天畸形的22262226例患例患儿进行染色体核型分析。儿进行染色体核型分析。 l染色体核型异常染色体核型异常524524例，阳性率例，阳性率23.54%23.54%；其中；其中唐氏综合征唐氏综合征480480例例(91.60%)(91.60%)，其他染色体异常，其他染色体异常1616例例(3.05%)(3.05%)，性染色体异常，性染色体异常2828例例(5.34%)(5.34%)。 l染色体畸变是产生先天畸形的重要原因，唐氏染色体畸变是产生先天畸形的重要原因，唐氏综合征更是首当其冲。综合征更是首当其冲。l无论常染色体或性染色体病迄今均无有效根治无论常染色体或性染色体病迄今均无有效根治方

7、法，控制染色体病的措施主要在预防患儿的方法，控制染色体病的措施主要在预防患儿的出生。出生。 大多数染色体异常的诊断有赖于染色体检查。大多数染色体异常的诊断有赖于染色体检查。材料：材料：最常用最常用的是外周血淋巴细胞；的是外周血淋巴细胞； 其次是骨髓细胞和成纤维细胞；其次是骨髓细胞和成纤维细胞； 产前诊断时需用胎儿羊水脱落细胞或绒产前诊断时需用胎儿羊水脱落细胞或绒毛膜细胞；毛膜细胞；除骨髓细胞可直接制备染色体标本外，一般均除骨髓细胞可直接制备染色体标本外，一般均需将取得的细胞或组织培养一段时间。需将取得的细胞或组织培养一段时间。外周血淋巴细胞染色体制备外周血淋巴细胞染色体制备的主要步骤和原理的主

8、要步骤和原理1. 细胞培养：将外周血接种于细胞培养液细胞培养：将外周血接种于细胞培养液(含营养含营养成分和植物血凝素成分和植物血凝素PHA-有丝分裂刺激剂有丝分裂刺激剂)，370C 72小时；小时；2. 加入秋水仙胺（有丝分裂阻断剂），使细胞分裂加入秋水仙胺（有丝分裂阻断剂），使细胞分裂停留在中期，继续培养停留在中期，继续培养2-4小时；小时；3. 细胞收获：包括细胞收获：包括 A. 低渗液处理使膜破裂，染色体分散；低渗液处理使膜破裂，染色体分散； B. 固定固定(通常甲醇通常甲醇-冰醋酸冰醋酸3:1)使染色体形态固定，使染色体形态固定， 避免边沿不清，呈毛刷状避免边沿不清，呈毛刷状； C.

9、空气干燥，染色或进行显带处理，观察。空气干燥，染色或进行显带处理，观察。荧光原位杂交荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization, FISH ) 进行基因定位或检查染色体畸变进行基因定位或检查染色体畸变一、基因定位一、基因定位1. TCP11 基因的结构示意图基因的结构示意图外显子外显子1 2 3 4 5 6 7 8 91. 用长用长PCR扩增的一个扩增的一个8.7kb的基因组片段的基因组片段用作杂交探针用作杂交探针, 引物为引物为f1和和r1; 2. 用缺口翻译方法将生物素用缺口翻译方法将生物素-16-dUTP掺入掺入到上述方法所制备的探针中。将该探针到

10、上述方法所制备的探针中。将该探针与变性的人中期染色体杂交与变性的人中期染色体杂交;3. 杂交信号用连接有抗生物素的荧光素检杂交信号用连接有抗生物素的荧光素检测，染色体测，染色体DNA用用DAPI- II (4,6-diamidino-2-phenylindole)复染复染;4. 染色体用带有染色体用带有CCD 的荧光显微镜检测、的荧光显微镜检测、显微摄影，图象用相应软件分析处理。显微摄影，图象用相应软件分析处理。二、检查染色体畸变二、检查染色体畸变 三体综合征三体综合征先天愚型：先天愚型：英国医生英国医生Langdon Down Langdon Down 首先首先 描述，故称为描述，故称为 D

11、ownDown氏综合征氏综合征 (Down (Down syndrome)syndrome)。19591959年年，法国细胞遗传学家，法国细胞遗传学家LejeuneLejeune证实此证实此病的病因是多了一个小的病的病因是多了一个小的G G组染色体（后组染色体（后来确定为来确定为2121号），故此病又称为号），故此病又称为2121三体三体综合征。综合征。LejeuneLejeune的发现开创了医学遗传学的一个重的发现开创了医学遗传学的一个重要分支要分支- -临床细胞遗传学临床细胞遗传学(clinical (clinical cytogeneticscytogenetics) )。发病率发病率：

12、新生儿中约新生儿中约1/8001/800，男多于女，男多于女，母母亲年龄是影响发病率的主要因素。亲年龄是影响发病率的主要因素。 根据国外资料，如果一般人出生时的母亲根据国外资料，如果一般人出生时的母亲年龄平均年龄平均28.228.2岁，则本病患儿母亲平均岁，则本病患儿母亲平均年龄为年龄为34.434.4岁，如母龄岁，如母龄2020岁后为岁后为1 1：20002000，3535岁后为岁后为1 1：300300，4040岁后为岁后为1 1：100100，4545岁后升至岁后升至1 1：5050。21-21-三体综合征（唐氏综合征）三体综合征（唐氏综合征） 多器官异常，体征多样，精神发育迟滞，多器官

13、异常，体征多样，精神发育迟滞，典型的痴呆面容。典型的痴呆面容。1.1.颅面部畸形颅面部畸形: : 眼距过宽，内眦赘皮明显，常有斜视，虹膜时眼距过宽，内眦赘皮明显，常有斜视，虹膜时有白斑点，常见晶状体混浊有白斑点，常见晶状体混浊; ; 嘴小唇厚，嘴小唇厚，舌大外伸（伸舌样痴呆舌大外伸（伸舌样痴呆) ); ; 耳小，耳位低，耳廓畸形，颈背部短而宽，有耳小，耳位低，耳廓畸形，颈背部短而宽，有多余的皮肤。多余的皮肤。2.2.智力低下智力低下: :是本病是本病最突出最突出最严重的表现，但其最严重的表现，但其程度在各患者不完全相同，智商通常在程度在各患者不完全相同，智商通常在25-5025-50之间，高于

14、之间，高于5050的很少。行为、动作倾向于定型的很少。行为、动作倾向于定型化，抽象思维能力受损最大。化，抽象思维能力受损最大。21-21-三体综合征三体综合征-临床表现临床表现2.2.皮纹：皮纹：尺侧萁形纹较多，手掌缘线（通贯掌）尺侧萁形纹较多，手掌缘线（通贯掌）3.3.肌张力低下；肌张力低下；4.4.内脏器官的畸形内脏器官的畸形: : 约约1 12 2以上的患者有先天性以上的患者有先天性心脏病，主要是室间隔缺损、房室道连通和动心脏病，主要是室间隔缺损、房室道连通和动脉导管未闭；脉导管未闭； 偶见消化道的畸形如十二指肠的狭窄、巨结肠、偶见消化道的畸形如十二指肠的狭窄、巨结肠、直肠脱垂及肛门闭锁

15、等。直肠脱垂及肛门闭锁等。5.5.生育能力的损害生育能力的损害: :男性常有隐睾，睾丸有生精男性常有隐睾，睾丸有生精过程，但精子常减少，性欲下降，绝大多数不过程，但精子常减少，性欲下降，绝大多数不能生育。女性患者通常无月经，但有少数能妊能生育。女性患者通常无月经，但有少数能妊娠和生育。娠和生育。 21-21-三体综合征三体综合征-临床表现临床表现( (续）续） This baby This baby demonstrates the demonstrates the typical features typical features of Down syndrome of Down syndr

16、ome with with downslanting downslanting palpebralpalpebral fissures and a fissures and a slightly slightly protruding protruding tongue tongue A simian crease is seen on the hand of this A simian crease is seen on the hand of this child with Down syndrome. A single crease child with Down syndrome. A

17、 single crease extends transversely across the palm extends transversely across the palm 1.SOD-11.SOD-1活性升高活性升高50%,50%,该酶基因定位该酶基因定位21q2221q22，即具有基因剂量效应。即具有基因剂量效应。2.2.患者对阿托品特别敏感，患者乙酰胆碱患者对阿托品特别敏感，患者乙酰胆碱缺陷或许可以解释智力低下、应变力差、缺陷或许可以解释智力低下、应变力差、便秘等症状便秘等症状3.3.免疫功能失调免疫功能失调- -淋巴细胞和丙球蛋白减少淋巴细胞和丙球蛋白减少( (患儿易感染的原因患儿

18、易感染的原因) )。21-21-三体综合征三体综合征-实验室检查实验室检查唐氏综合征的典型核型唐氏综合征的典型核型-3条条21号染色体号染色体 游离型：游离型：95%，47，XX（XY），）， +21 （三体型）（三体型） 嵌合型嵌合型：1-2%，46，XX（XY）/ 47， XX（XY），），+21 易位型易位型：3-4%。其中。其中Dq21q占占54.2%， 21qGq占占40.9%，其它约，其它约5%。 唐氏综合征的唐氏综合征的核型核型唐氏综合征的唐氏综合征的遗传学遗传学三体型：几乎全部为新产生的不分离，其中三体型：几乎全部为新产生的不分离，其中 95%为母方减数分裂不分离，为母方减数分

19、裂不分离，5% 发生在父方。发生在父方。嵌合型：合子后有丝分裂不分离（第二次嵌合型：合子后有丝分裂不分离（第二次 或第二次卵裂以后）。或第二次卵裂以后）。易位型：易位型：Dq21q中中55%是新发生的，是新发生的，45% 由平衡易位的双亲之一遗传而来。由平衡易位的双亲之一遗传而来。 21qGq几乎全部是新发生的。几乎全部是新发生的。Dq21q：多由母亲传递，后代中正常、易：多由母亲传递，后代中正常、易 位型三体患儿、平衡易位携带者位型三体患儿、平衡易位携带者 各占各占1/3（实际风险约为（实际风险约为15%）21qGq：21q21q携带者，不能娩出正常胎携带者，不能娩出正常胎 儿，儿，21q2

20、2q与与Dq21q相似，只是相似，只是 多由父亲传递。多由父亲传递。异常配子形成异常配子形成游离型先天愚型游离型先天愚型易位型先天愚型易位型先天愚型唐氏综合征的唐氏综合征的遗传咨询遗传咨询游离型：已有一个患儿并不增加再生一个游离型：已有一个患儿并不增加再生一个 患儿的风险；患儿的风险；易位型：易位型：Dq21q携带者母亲携带者母亲10 -15%； Dq21q携带者父亲小于携带者父亲小于5%； 21q22q携带者父亲小于携带者父亲小于10%； 21q22q携带者母亲更低携带者母亲更低 ； 21q21q不能娩出正常胎儿不能娩出正常胎儿，不宜生育。，不宜生育。唐氏综合征的唐氏综合征的预防、治疗、预后

21、预防、治疗、预后35岁以上的孕妇作羊水产前诊断；岁以上的孕妇作羊水产前诊断；已有患儿的双亲染色体检查以排除易位携已有患儿的双亲染色体检查以排除易位携带者或嵌合体；带者或嵌合体；已证明双亲之一为携带者时，胎儿行选择已证明双亲之一为携带者时，胎儿行选择性流产；性流产；缺乏有效的治疗手段，加强训练，发展生缺乏有效的治疗手段，加强训练，发展生活自理能力。活自理能力。猫叫综合征猫叫综合征（Cri DuCri Du Chat Syndrome, Chat Syndrome,5p-综合征）综合征）为最常见的缺失综合征，其发病率估计为为最常见的缺失综合征，其发病率估计为 1:50000，女性多于男性。，女性多于男性。猫叫综合症猫叫综合症-典型核型典型核型哭声似猫叫哭声似猫叫，故得名；，故得名；面部表情似很机灵，但实则面部表情似很机灵