黄芪防治奥沙利铂化疗致神经毒性的临床研究

1、    黄芪防治奥沙利铂化疗致神经毒性的临床研究李欧静，崔慧娟*，谭煌英，李园     （卫生部中日友好医院中医肿瘤科，北京  100029）摘要 目的：观察并测量奥沙利铂化疗过程中静脉给予中药黄芪注射液以减轻神经系统毒副反应的效果。方法：入组40 例，其中男性23 例，女性17 例，将化疗患者随机分为空白对照A组和实验B组，A组单用化疗，B组化疗同时静脉给予黄芪注射液。观察患者外周感觉神经毒性表现并测量静脉血清中神经生长因子（NGF）水平。结果： B组的神经毒性反应发生数量少于A组，且程度轻，只有6例患

2、者出现级神经毒性，无、级反应(P< 0.01)；A组、级神经毒性反应均有出现，未出现级反应。第2天NGF值A组下降程度明显（P< 0.01）。结论：中药黄芪对防治奥沙利铂化疗所引起的神经毒性反应有一定疗效。关键词：黄芪；黄芪注射液；奥沙利铂；神经毒性；神经生长因子（NGF）Objective:To investigate and measure the effects of the traditional Chinese medicine huang qi injection by transfusing in treating neuro-sensory toxicity by

3、oxaliplatin treatment. Methods: There were 40 patients enrolled, among them the man patients 23,the women patients 17. A randomized controlled trial was performed .40 patients were divided randomly into A or B groups. Patients in B group was treated group, which treatd with chemotherapy combind with

4、 oxaliplatin plus the traditional Chinese medicine huang qi injection. A group was control group which treated chemotherapy alone. The more, the peripheral neuro-sensory toxicity was observed and measured nerve growth factor(NGF). Results: The reaction occurrenced amount of the nerve toxicity of the

5、 B group little in A group, and the degree was lightly, had only 6 patientsclass to respond, had no class to respond.(P< 0.01);NGF value A group decreased significantly in the second day（P< 0.01）.Conclusion: the traditional Chinese medicine huang qi injection could prevent and treat peripheral

6、 neuro-sensory toxicity induced by chemotherapy combined with oxaliplatin.Key word  huang qi; huang qi injection;oxaliplatin; neurotoxicity; NGF奥沙利铂（oxaliplatin,L-OHP)是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类抗癌药，其疗效更好，扩大了抗癌谱，单药治疗初治大肠癌的疗效可达22 ，与5-氟尿嘧啶(5-FU)和亚叶酸钙(CF)方案的疗效接近。奥沙利铂与5-FU和CF联合方案的疗效可达30%40%，已成为大肠癌辅助化疗的标准方案和复发转移

7、性大肠癌的一线化疗方案 12。外周神经病变是奥沙利铂的主要剂量限制性毒性。在化疗中静脉给予黄芪注射液以防治奥沙利铂的神经毒性，取得了较好的疗效。1.资料和方法1.1 病例选择  2006 年2008 年共入组40例患者，确诊为胃癌或大肠癌，所有患者均接受过手术治疗，病理类型不限，均为初次应用L-OHP化疗。男23 例，女17 例，化疗前检查血常规、肝肾功、心电图等基本正常。所有患者化疗前均排除神志系统病变。1.2 实验设计  A组为空白对照组，单用化疗；B组为实验组，化疗同时静脉给予黄芪注射液30 ml d1-7，加入5%葡萄糖250 ml中，每个病例完成1个周期化疗后参加

8、评价。1.3 化疗方案  40 例患者均接受L-OHP联合5-Fu与CF方案化疗：L-OHP130 mg/m2 d1，加入5%葡萄糖500 ml中静脉滴入，大于2 h完成；CF 0.2 g d1-d5静脉滴入，2 h完成，；5-Fu 0.5 g d1-d5，静脉滴入，完成1 个周期化疗后参加评价。1.4 评定标准  按Levi专用标准3：0 级为无反应；I级为感觉异常或感觉迟钝, 1周内完全消退；II级为感觉异常或感觉迟钝, 14 天内完全消退；III级：为感觉异常或感觉迟钝, 21 天内完全消退；IV级： 为感觉异常或感觉迟钝, 伴有功能障碍。神经生长因子（NGF）的测定

9、（人神经生长因子定量EIA试剂盒：由北京尚柏生物医学技术有限公司提供）测定时间：第1 天（化疗前）、第2 天（化疗后24 h）、第7 天（化疗后第7天）。1.5 统计方法  出现神经毒性等级比较用配对两组的均值比较检验          NGF值测定采用ANOVA方差分析，OringinPro 7.0 统计绘图2.结果40 例患者均完成1个周期的临床观察，可以参加疗效评价。2.1 A组和B组患者神经毒性反应程度比较 详见表1。A组与B组比较，差异有显著性，A组出现神经毒性反应率高于B组（P<

10、; 0.01）。表1 A组和B组患者出现神经毒性反应程度人数比较 0级 I级 II级 III级 IV级A组 2 10 6 2 0B组 14 6 0 0 02.2 A组和B组NGF比较  测量时间分别为第1 天（化疗前）、第2 天（化疗后24 h）、第7天（化疗后第7天），测得的NGF值见表2，A组第2 天NGF值明显下降明显（P< 0.01）,B组第2 天NGF值下降不明显（P >0.05），如图1。表2 神经生长因子（NG

11、F）测定结果（¯  ± S） 第1天(ng/ml) 第2天(ng/ml) 第7天(ng/ml)A组 204.072±18.945 133.156±12.398 123.462±10.519B组 167.242±9.718 151.503±7.775 142.181±9.016 图1-1 A组与B组在化疗第1天、第2天、第7天测得神经生长因子NGF浓度比较3 讨论奥沙利铂（Oxaliplatin，L-OHP）

12、是第3 代铂类衍生物，化学名为左旋反式二氨环已烷草酸铂。其作用机制为L-OHP上铂原子嵌合于DNA内部2 个相邻的鸟嘌呤与腺嘌呤之间，并使其断裂DNA的复制和转录，抑制肿瘤细胞增殖。实验发现奥沙利铂对多种人肿瘤细胞有效，并且体外实验证明，L-OHP与5-Fu/CF联合有协同作用34。临床、期研究表明L-OHP与5-Fu/CF联合治疗胃与大肠癌治疗的有效率为29.0%67.0%，因此目前含L-OHP的方案已作为晚期胃与大肠治疗的一线方案45。L-OHP最常见的剂量限制性毒性是感觉神经毒性，临床表现为外周神经感觉障碍6，临床症状可以分为两类：急性神经毒性和慢性神经毒性。目前L-OHP引起急性感觉神

13、经毒性的机制尚未明确，有如下几种理论8910：（1）与注射过程中药物的血浆峰值（Cmax）相关，可能属于可逆性的神经膜功能反应现象，而不是神经组织直接损伤；（2）L-OHP可降低细胞膜压力依赖性钠离子电流的幅度，从而降低动作电势的幅度，引起可逆性的速发感觉神经毒性；（3）动物实验发现L-OHP可损伤背根神经节的感觉细胞，使其变形缩小，细胞核分离，导致感觉神经传导速度减慢，引起感觉谙经障碍。慢性神经毒性是迟发蓄积性感觉神经障碍，与L-OHP的累积剂量相关，当总用药量达650700 mg/m2时，10%的患者会出现累积性神经症状，停药后会逐渐恢复，通常中位恢复期为15 周，累积用药剂量越多，感觉障

14、碍持续时间也会越长。神经生长因子(nerve growth factor，NGF)是最早被发现的一种神经营养因子，是神经系统中最重要的生物活性分子之一，实验证明NGF通过与相应受体结合，具有抑制神经元凋亡等重要生物学作用，显示了它们在神经系统中的重要性11。NGF具有神经元营养和促突起生长双重生物学功能的一种神经细胞生长调节因子，它对中枢及周围神经元的发育、分化、生长、再生和功能特性的表达均具有重要的调控作用。所以NGF表达下降的程度可提示神经损伤的情况。中医将感觉神经异常手足麻木归于痹证。素问.风论曰：“卫气有所凝而不行，故其肉有不仁”。表现为肢体麻木不仁，痛痒不觉，运动障碍。沈金鳌在杂病源

15、流犀烛中指出：“麻，气虚是本，风痰是标；木，死血凝滞于内，而外挟风寒，阳气虚败，不能运动。”因而其病机为气血两虚，气滞血瘀，营卫失调，而致筋脉失养，络脉瘀阻，属本虚标实之证。治疗应补气养血，调和营卫，活血通络。黄芪素以“补气诸药之最”著称，是最常用的一种中草药。黄芪以补虚为主，具有补而不腻的特点。有研究表明黄芪作为君药与其它中药配伍可以促进周围神经再生，临床上应用黄芪为君药的加味黄芪桂枝五物汤取得了很好的效果1213。黄芪注射液是从黄芪中提取的有效成分精制而成，主要成分含氨基酸、黄酮类、多糖及微量元素等。具有广泛药理作用，能清除自由基，扩张冠状动脉，改善心肌功能，降低蛋白尿，减轻肾损害，保护肾功能，降低血液黏度，改善学流变学等，临床广泛用于心血管疾病，血液系统疾病、糖尿病、肾病、慢性肝炎等治疗有很好疗效14。在奥沙利铂化疗同时静脉给