肺癌三维适形调强放疗靶区勾画

1、肺癌三维适形调强放疗靶区勾画李玉沈阳军区总医院肿瘤放射治疗科一、概述放射治疗在肺癌治疗中仍起着重要作用，可以单独应用或与外科结合或与化疗结合， 不仅要达到根治目的， 而且也可改善生活质量。就肿瘤侵及范围（例如：大小，淋巴结侵犯）、病人反应（例如状态、体重减轻）及放射治疗（总剂量，分次和技术），局部控制率仍是主要挑 战。剂量达60Gy或更高，伴或不伴化疗控制率低于20%改善治疗效果的一种手段将是增加物理和生物剂量（三维适形调强放射治疗、加速超分割、同时化疗）。主要受限仍然是正常组织耐受量（脊髓、心脏、食管及肺限制）。受照射正常组织的体积对随之而来出现晚期反应危险性也有直接影响。减少受累体积就意味

2、着确切知道肿瘤侵犯范围和受治疗的临床靶体 积 二、外科病例中放疗的思考 1、淋巴结受累可能性淋巴结受累的可能性直接与肿瘤扩散和大小有关。在Ogata和Narver病例中，纵隔淋巴结受累的可能性从肿瘤大小v 2cm的24%曾加到肿瘤大于 5cm的40%H上（表1）在157例小 的周边型肺腺癌中（肿瘤大小在1-2cm之间），27个病人表现或肺门或纵隔淋巴结转移。表1与肿瘤大小有关淋巴结转移的可能性肿瘤大小（cm）PN0(%)PN1(%)PN2(%)0-257.41824.62.1-351.920.144.73.1-535.419.944.7>537.318.943.8病人总数27712925

3、6Nohl等根据经纵隔镜针角肌淋巴结活检和外科标本获得资料，检查 949个病人淋巴受 累的部位。有上肺叶肿瘤转移到右上和下气管旁淋巴结，针角肌淋巴结，少见转移到隆凸下淋巴结或对侧淋巴结。对比之下，右肺下叶肿瘤转移到右侧气管支气管和隆凸下淋巴结。左肺下叶肿瘤可能跨过中线，右纵隔淋巴结可能受累（表2）。另一个结果是跳跃转移的问题：如果一个淋巴结站是阴性的，在另外一个淋巴结区域发现阳性淋巴结可能意味着什么？Gaer和Gold straw 报告227例病人没有肺门淋巴结受累，但有14例纵隔淋巴结阳性。在没有肺门淋巴结受累病例中，常规纵隔清扫发现有6%意想不到纵隔淋巴结受累（PN2）:如果不进行纵隔探查

4、，要错过每个 PN2病例。没有肺门淋巴结受累，平均 34%PN2 病例有纵隔淋巴结受累。 所以前哨淋巴结概念不是肺癌术前分期准确指出。然而在胸廓切开时优先给予他们探查，随后常规根治性纵隔淋巴结切除术。和这些外科病例对比，仅用放射治疗病人有用的资料是很少的。Kiricuta 等对放疗候选白512病人治疗前CT扫描进行回顾性研究，根据 CT标准（淋巴结在短轴大于10mm在长轴大于15mm） 266病人被认为淋巴结阳性。锁骨上区域或对侧肺门阳性淋巴结发病率小于 10%（表4-5）。在他们的研究中，依据 CT所见按淋巴结扩展修饰放射体积，锁骨上和对侧肺 门淋巴结阳性病人治疗后没有生存2年以上。表2纵隔

5、淋巴结转移类型淋巴结部位右肺上叶右肺卜叶左肺上叶左肺卜叶同侧锌角肌2710135上和下气管782140气管支气管3694615隆突卜21395对侧锌角肌63106上和下气管11106气管支气管0035病人数23010820268数字以烛达。OGATAS NARVK报告434例外科病例的类似数字（表3）。右肺和左肺上叶肿瘤罕见累 及隆突下淋巴结。表3经外科切除434例病人根据肿瘤位置纵隔阳性淋巴结的百分比淋巴结右肺上叶113例右肺卜叶108例左肺上叶113例左肺卜叶68例气管支气管1614.311.8气管前13.86.714.3气管旁15.911.1隆突卜6.322.22.418.5主动脉旁16

6、.7主动脉下15.119.12、外科病例中放疗的思考局部区域复发的可能性直接与肿瘤分期有关，Sawyer等报告：在手术切除病理确定I期370例病人中，5年局部复发真正危险仅仅 15%但3个因素伴随局部失败是有意义的：A淋巴结切除数目和病理评估 （至少15个）；R限制了肺叶切除；C、T2肿瘤。前两个因素涉 及跳跃转移的出现，外科操作和肺癌研究组试验的质量。的确，在T1N0肿瘤进行肺叶切除与限制肺叶切除（即：肺段切除或楔形切除）比较，在限制性肺叶切除局部区域复发率15%而肺叶切除仅5%另一个问题是外科纵隔清扫的影响。不同纵隔淋巴结完全切除是有用或不施行。这个问题对放射肿瘤学家可能有意义，是关于CT

7、V的扩展，包括所有微小肿瘤扩散。在 Sawyer等研究中，切除淋巴结的数目对生存有直接影响。而且，有意义的观察包括完全切除H期和ma期病例并随机用纵隔放疗伴有或不伴有化疗。分层因素包括根治性淋巴结切除与系统性采 样。后者包括在右胸廓切开时至少切除4组、7组和10组各一个淋巴结，在左胸廓切开时至少5组和/或6组与7组切除一个淋巴结；而前者方法在那些组需要完全切除愆有淋巴结。 在222例伴N2的病人中，多处 N2组用完全纵隔清扫在 30%病人中得以证实，并与系统采样病人组比较。在根治性纵隔淋巴结清扫和单一采样之间的非随机比较，根治性清扫对右侧肺肿瘤病人在生存上获益。3 个试验研究用根治性系统纵隔淋

8、巴结切除的问题。169 病人被随机分为淋巴结采样和系统纵隔淋巴结切除。虽然在纵隔淋巴结切除后局部复发数目降低，但发现在整个生存上无区别，而且，对病理确定N1和N2病灶的病人，纵隔淋巴结切除产生更好局部控制和改善生存。在系统采样后局部复发44.8%，在根治性切除后局部复发29%。三、非小细胞肺癌靶体积 1 介绍为了标化放疗靶体积，国际辐射单位和计量委员会( ICRU) 50( ICRU 1993) 和 62( ICRU1999)报告推荐了专门的靶区勾画方法，如 GTV CTM ITV和PTV(表2.2.4.1 )。然而，应 用ICRU标准并不总能轮廓鲜明的，清晰的勾画出肺癌灶。传统的方法是在患者

9、平静呼吸时 进彳T CT扫描后勾画 GTVs和CTV3考虑到患者呼吸活动度，大多数人呼吸活动时所产生的 器官或肿瘤活动度边缘即”群体化”边缘被引入而产生了内在靶体积( ITV) 。然而，根据 ICRU 62 号决议，这就需要用单独的靶区来勾画内部活动部分和外部装置不确定性等因素， 这反而使治疗计划的过程更复杂。因此，人们建议IVTs 应该只应用在治疗计划中明确有益的特定部位。多种因素导致的几何不确定性应放在微积分中计算，而不是在线性方程中. 这就可能更直观的根据 CTV勾画PTV事实上，许多模型已经可以根据要求在CTV上勾画PTV,如99%的CTV包括了 95%的剂量。在3D-CRT中，放疗剂

10、量能根据肿瘤的形状分布在肿瘤上， 从而避免了几何误差。在胸部靶区勾画时，内部器官的活动度是一个很重要的问题，为了优化NSCLC勺靶体积，“非标准”的影像技术被引入。 在平静呼吸态下的 CT扫描图像上勾画 的GTV是很不精确的。最近的研究显示，与根据“群体化”边缘，在CTV上勾画的PTV相比，“个体化”边缘的价值对于肺癌的放射治疗更加合理。考虑到要确定ITVs ,许多方法已经被应用于临床，如慢 CT扫描，多层螺旋 CT扫描，在不同呼吸相的螺旋CT扫描等。本章节着重介绍 NSCLC靶区勾画时的潜在的临床缺陷和评估较新的个体化确定靶区活动度的临床 方法。 2.原发肿瘤GTV的界限CT扫描应根据实际的

11、治疗计划系统执行。诊断性CT是在患者呼吸暂停情况下扫描的，放疗af划CT扫描是患者在平静呼吸状态下进行的。如果原发肿瘤与纵隔或肺门的关系密切 治疗计划的CT扫描进行增强。认识到CT扫描固有程序产生的局部视觉、大小、活动肿瘤形状和正常器官的误差是很有必要的。图 2.2.4.1 显示了可活动肿瘤产生的视觉误差。下面将详细介绍肿瘤的活动度在不同方法上的表现。文献回顾分析发现，临床医生勾画GTV的变异性是导致肺癌治疗计划不确定性的主要原 因。 正规的放射医学培训，有条理的靶区勾画，影像优化技术加上放疗医生丰富的经验是确保靶体积精确勾画的关键。GTV的大小也与 CT层面的窗宽、窗位密切相关，因此，标准的

12、窗宽、 窗位参数应该在勾画靶区时特别强调。为了提高靶区勾画的一致性，这些参数在治疗计划工作站应事先设定。现在一些报道提出应用 PET来确定GTV的界限，尤其是当有肺不张存在时。但PET也有 一个缺点就是肺炎或感染灶对18FDG的摄取也较高，乏氧或坏死肿瘤边缘的摄取较低。PET-CT 的出现显著提高了在呼吸门控条件下对原发肿瘤照射的准确性。诱导化疗后的靶区 是不明确的，尽管有些研究中心试图根据化疗前的肿瘤范围进行放疗。这就需要结合化疗前后的CT来勾画靶区。 3.淋巴结GTV的界限肺门和 / 或转移淋巴结的界限对于制定放疗计划是非常重要的，因为这些部位也必须达到肿瘤的致死放疗剂量才能确保局部控制率

13、。转移淋巴结的确定对于 NSCLC勺系统治疗，尤其是对于术前肺癌的分期是非常重要的。目前比较流行的是放化疗，并且这已经被作为一种常规应用于术前诱导治疗中。如果放疗计划制定前已经做的增强诊断CT是有价值的，那么在制定放疗计划的时候就不必再行增强CT扫描来确定淋巴结的范围了。为了更好的辨认淋巴结，计划CT扫描的层厚应小于 5mm在CT图像上，短径小于 10mm勺淋巴结一般被认为 是正常的淋巴结。以淋巴结的短径来区分淋巴结比以平均直径来衡量淋巴结更准确。对第7组淋巴结（N77 ,短径小于12mmfe被认为是正常的。 然而，解剖尺度并不能很好的评估转移 情况。在没有接受诱导治疗的患者中，小于10mm勺

14、淋巴结44 %以上被证实有转移。相反的是，病理证实为 N2的患者中，有18%的患者淋巴结小于 10mm纵隔镜检查是排除纵隔转移淋巴结的一个标准程序。然而，仅前纵隔，即气管前、气管 旁和前隆突下淋巴结能用来评价纵隔转移情况。这种检查的并发症发生率超过5，主要包括气胸、出血和喉返神经损伤等。PET能够发现小于1cm的淋巴结，在鉴别转移淋巴结方面优于CT,敏感性分别为0.79和0.60 ,特异性为0.91和0.77。他们的阴性预测值分别为93%和85%。由于PET的阴性预测值较高，这使外科医生在排除纵隔N2或N3病变时能把纵隔检查遗漏的区域得以补偿。但PET的假阴性淋巴结主要在肿瘤的边缘，有时就是一

15、个微小的淋巴结。PET在确定纵隔转移淋巴结中的假阳性率超过24%,这已被外科医生证实。由于PET缺乏解剖标记，因此将它与CT结合在局部病灶的鉴别方面是很有必要的。在一个前瞻性的研究中发现CT-PET能提供41 %的相关信息，比传统的方法要好的多。这也就意味着CT-PET在放疗计划中会有更大的优势。 4.原发肿瘤CTV的界限外科手术切缘病理能够确定亚临床病灶。在一个70 例外科手术样本中证实，腺癌边缘2.69mm,鳞癌边缘1.4mm有肿瘤浸润。因此，为了确保95%的微小病灶包括在靶区内，作者认为腺癌边缘应外扩 8mm鳞癌外扩6mm Giraud等应用术后病理发现术前 CT只能确定 病变的影像学和

16、组织学大小，但不能确定镜下肿瘤的范围。这可能是因为CT评估时用的是软组织窗，而不是肺窗。然而，用适当的肺实质窗也能评估微小病灶的范围。总之，病灶边 缘外扩5-8mm对亚临床病灶是非常合理白1通过软件重建的3D边缘能减少医生勾画 GTV和CTV时的误差。 5.淋巴结CTV的勾画 是否应该选择性淋巴结照射？传统的放射治疗野包括正常纵隔，有时为了治疗潜在的亚临床病灶, 锁骨上区也进行照射。这种方法叫做选择性或预防性淋巴结照射（ ENI） 。然而，通过最新的非手术评估纵隔受累情况并结合放射野区的复发情况，人们已经开始质疑ENI的必要性。对来自四个 RTOG式验的 1705 例选择性淋巴结照射的病例（照

17、射区域的照射剂量不同）发现照射野内肿瘤未见 进展，2年生存率也不受纵隔、同侧锁骨上和对侧肺门照射与否的影响。在 I期NSCL计， 不行选择性淋巴结照射, 局部复发率也很低。通过对纵隔复发率与I 期肺癌术后情况分析证实 , 近23的隐性转移淋巴结可以解释不太理想的肿瘤局部控制率和不适宜手术的患者较高的无癌死亡率。由于ENI缺乏足够的证据，最近一些文献建议对于I期NSCLCZ照射受累 区域。在III期NSCL计，来自临床试验的前瞻性研究数据证实，在PTV以外的区域没有得到控制的孤立淋巴结仅占所有患者的6%。 这些试验中仅一个放疗计划应用了PET。 由于高剂量的放疗后仅20%的患者能达到病理完全缓解

18、，因此，治疗的重点仍在于增加GTV的剂量上。随着3D-CRT的发展和更好的剂量参数的引入影响着肺毒性的发生，如果区域淋巴结接受预 防照射，再给 GTV传输更高的剂量是不可行的。在III期NSCLC43,忽略ENI能够减少食管的受照体积，平均受量，并使NTCP在38% -74 . 减少同步放化疗的毒性，减少食管的受量是非常有必要的。相似的是，实行 ENI 将显著增加肺组织的受量。与执行ENI相比，如果仅治疗受累纵隔淋巴结将显著减少V20、平均 剂量和NTCP分另1J为30%, 30%和60%。将PET引入放疗计划可以使肿瘤分期更加精确，并减少受累区域遗漏的几率。ENI支持着指出，NSCL计50%

19、肺门和纵隔淋巴结有隐性转移灶。传统的组织病理遗漏的病灶，现在可以用免疫组化证实。因此，他们认为ENI 适用于一部分患者。由于隐性转移淋巴结与较高的局部复发和远处转移率相关，因此， 有证据或怀疑纵隔淋巴结有转移的情况均应行全纵隔选择性照射，但没有受累的对侧肺门或锁骨上淋巴结不应照射。由于 ENI 缺乏有力的临床数据，并且还增加了放疗毒性，因此， 如果没有现成的随机临床试验，ENI是不应该应用的。对受累淋巴结CTV由在受累肺门淋巴结周围正常组织1cm边缘， 越过受累纵隔淋巴结复盖一个前哨淋巴站形成2.0cm 环形边缘和2.5cm 头尾边缘。增加到CTV附加0.7cm边缘是考虑到摆位误差和病人动度。

20、例如：在7和4R站受累纵隔淋巴结CTV应该包括4L、5、6、2R及2L间淋巴结。另一种方法是使用软件根据个体参数评估纵隔淋巴结受累的危险性；Girawd 等开展一个程序包括下面参数：原发肿瘤位置、组织学、T和 N 分期。四、小细胞肺癌靶体积1 瘤体范围的定义：为了能分认识到放疗体积的范围，首先，说明一下他的标准定义。国际放疗委员会的调查为放疗的临床应用提供了指导及介绍的作用，同时，这次调查为放疗肿瘤学专家、物理学家、剂量测定专家提供了一种通用语言和标准定义，以便从不断的研究中使放疗剂量有一个统一的参考。GTV包括肿瘤原发灶、淋巴结病灶，或临床检查可发现的明显转移病灶，或美国肿瘤联合委员会提供的

21、淋巴结转移分期成像模型。CTV包才GTV显微病灶和亚临床病灶中的其一或两种及必须通过彻底治疗的病灶。CTV包括整个GTV或者说CTV可以从GTV中分离出来。例如，一个原发于右下肺叶及淋巴结转移的患者被认为是临床靶向体积2 级。由此可见GTV和CTV是不同的。而处于支气管周围的淋巴系统转移的机率极大，因此也被认为是需要附加放疗的 CTM PTV包才GTW CTV及肿瘤正常活动所移动范围。这种被物理学家、剂量测定专家应用于定义是一种纯理论定义，这种体积的定义是为了能选择合适的角度及合适的能量以便给予CTV合适的照射剂量。这些定义最近已用于晚期小细胞癌的治疗中。如最近被用于分析试验及增大剂量的研究以

22、便能使完全不同的治疗技术和三位适形放疗进行比较。当然大部分发表的晚期小细胞肺癌并未采用这种定义，所以在其余几章主要讲述肺叶上所有病灶的计划范围及预计照射范围内淋巴系统而非GTV、 CTV、 PTV。2化疗前、后体积的优缺点：根据化疗前、后瘤体体积放疗的治疗都各有优缺点，按化疗前体积的好处在于能覆盖初始疾病的所有部位，因为潜在的显微病灶仍可能存在已缩小的病灶周围，这样按化疗前体积放疗这些潜在病灶就被包括在内了。但是按化疗后体积放疗，并没有发现会提高肿瘤边缘的复发率。大多数的回顾性研究发现按化疗后体积的放疗，肿瘤中心复发率高。因此，上述的假设只有边缘复发的肿瘤未被发现的情况下才是正确地。另外，一些

23、学者认为放疗应该在治疗早期进行，这样会提高生存率。当放疗与第一周期化疗同时进行时，化疗前的体积必须全部被包括在内。这样瘤体的放疗体积在CT下很容易确定。但是如果先进行化疗在确定放疗体积就不容易了。如果2-3 个化疗周期以后再进行放疗，将会很难在CT 扫描下确定化疗前的体积。这就要求放疗专家用额外的时间在CT计划上考虑初期肿瘤的体积，这很可能导致错误。另一个不利的因素是正常组织包括心、肺、食管接受了超过其承受的剂量。然而这并没有证据，其他理论认为额外的治疗体积是必要的。在一些研究中心，CT 扫描了第一化疗周期和第二化疗周期的体积。因此，容易辨认出化疗前的体积，但是如果肿瘤体积已缩小，周围正常肺组

24、织还会被照射，将会带来不可避免的损伤。病人的V20 将会比实际放疗专家再次扫描病人所得的体积和依据化疗后CT扫描的体积估计化疗前的体积要低。依据化疗后瘤体体积治疗的优点上面已经间接提到，如果初始治疗为化疗我们支持这种观点。这种治疗的优点在于毒性小、对小的瘤体更可能增大了照射剂量以及由于放疗并 不是在化疗周期中进行，这样肿瘤化疗专家就可以知道病人对化疗药的敏感性。依据化疗后瘤体体积治疗的缺点在于使一些微小的瘤体区域的照射剂量低。从而导致肿瘤边缘部容易复发。上面的研究并未描述到这些缺点，他们主要是在回顾性研究中发现的。另一个缺点就是在化疗后放疗耽误了放疗的最佳有效时间。问题是何为最佳时间，关于这个

25、问题世界肺癌10 次代表大会上也未提出3放疗专家应该考虑的几个因素当一个肿瘤放疗专家在制定化疗前与化疗后体积时，他们应该考虑如下几个问题：1. 诊断时总的瘤体范围及将会被治疗所覆盖的正常组织的体积。如果肿瘤体积小并且在化疗后不容易改变的病灶，应该考虑化疗前早期放疗。如果肿瘤体积比较大且化疗后容易缩小的病灶，允许小剂量的照射正常组织，应该考虑1-3 周期的化疗后依据化疗后体积进行放疗。 2. 选择性的淋巴结放疗。这些淋巴结主要指那些潜在危险的淋巴结。过去， 晚期小细胞肺癌的放疗包括双侧锁骨上的部位，现在除非X线显示这些部位病变，一般不被包括在内。一些调查者建议增大照射剂量而不进行选择性淋巴结照射

26、。3. 肺功能及机体的整体状况。如果病人的肺功能及整体状况不好，首先考虑单纯化疗。这样使病人的肺功能有机会恢复，如还在吸烟的患者应该戒烟。对那些肺功能及总体状况较好的患者可以大胆考虑综合治疗。4. 任何急需早期放疗的患者均应尽早放疗。5. 参照模式：为了能选择最理想的治疗方案，肿瘤放疗专家应尽可能早的从多种方案中确定一种。进来对 LSSCLG口 NSCLCW究，大多支持放化疗的结合治疗。作为放疗医生就应 该在治疗之前回顾病程。治疗是复杂的，这需要多种专业人员的共同努力。6. 局部病灶。弄清始发部位和确定始发部位在计划照射范围内以及为了使照射剂量不至于太低适当提高剂量是非常重要的。当治疗对于放疗

27、敏感的淋巴结部位时，AJCC 的淋巴结系统图谱是有指导作用的。例如， 如果病灶早期转移到胸膜时，那么放疗医生必须保证所有病灶均被覆盖，因为即使病人对于放疗敏感，如果覆盖不全也会残留病灶。如果有淋巴结转移且对化疗部分敏感的患者，那么对淋巴结的放疗范围应小，而每必要大剂量放疗造成肺损伤。 肿瘤周围组织对放疗十分敏感是另一个未解决的问题。这种情况下，如果病人肺功能允许的状况下，我们考虑依据化疗前的体积放疗。五、肿瘤的动度肿瘤移动的范围与它的解剖位置并没有清晰的界限。因此， 肿瘤活动的边界应该 “个体化” 。而不应该“群体化”。现在已经有很多确定肿瘤动度的方法应用于临床。1 全程记录和包含内部肿瘤活动

28、度标记和包含所有内部肿瘤活动度是一种比较常用的方法。这种方法有一个比较明显的缺点就是增加了非必要的靶体积，特别是肿瘤的活动度较大时。X光透视法仅能有限的评估肿瘤上下和中间的动度.它的缺点是只能观察， 不能记录。两相CT图像融合已经被应用于记录 肿瘤内部动度。两相 CT即深呼吸和平静呼吸状态下的CT图像。两相CT应用于放疗计划已经替代了传统的依靠“群体化标准”设定肿瘤的边缘的历史，这也改进了 DVH莫型的可信度。 然而， 深吸气和深呼气时确定的靶体积可能会过高评估实际的靶体积, 因此 , 这样的靶体积也是值得怀疑的。呼吸相关（或4D）CT扫描代表了最近影像学上的一个突破。即这些在影像上显示的器官活动的空间上和暂时性的信息。在这个技术中，呼吸波形是与CT扫描同步获取的，获取的任何一个位置的 CT图像都是一个完整的呼吸周期。获取的这些CT数据达到了呼吸周期的 20个时相。多层 CT装置、呼吸门控设备和 4D影像软件，预实验研究证实，对于周边型肺 癌，单一 4D CT扫描足以代替6个快速CT扫描才能产生的ITV。2减小呼吸动度病人在吸气末期停止呼吸是减小肿瘤动度的常用方法。这个方法在理论上的优势是非常诱人的，但在实际操作上的缺点是不得不训练病人呼吸，并且需对每个病人进行单独评估。此外，还有一些不可手术的病人是不能耐受呼吸暂停的. 暂停呼吸时，残留的动度持续影响着这些变量，心脏的跳动