老年慢性心力衰竭药物治疗的研究现状

1、老年慢性心力衰竭药物治疗的研究现状                        【关键词】 慢性心力衰竭；心功能；药物治疗慢性心力衰竭(CHF)的发生率随增龄而上升。普通人群中，65岁以下者CHF发生率约1%，65岁以上约5%，75岁以上高达10%。在社区，CHF的平均年龄为74岁。由于老年CHF发病率及病死率高、生活质量下降、医疗费用高，因此，老年CHF

2、已成为重要的、亟待解决的临床课题1。然而，因担心老年人药物耐受性及安全性等原因，大多数有关CHF药物治疗的随机临床试验均系统地将老年人除外，因此有关老年CHF药物治疗的资料有限。本文综述老年收缩性与舒张性CHF的药物治疗进展。1 老年CHF的特点1.1 病因 高血压是老年CHF的最常见病因，而缺血性心脏病相对少见。老年CHF病因也因人种不同而异：黑人CHF多由高血压及糖尿病引起，白种人多由缺血性心脏病所致2。1.2 性别与年龄 随年龄的增长，女性CHF的比例升高。黑人发生CHF的年龄小于白种人，而且黑人CHF 对血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的疗效较差。1.3 CHF类型 老年CHF时，左

3、室射血分数(LVEF)多正常(45%)，即所谓“正常LVEF的心力衰竭(HF)”，或称“保留收缩功能的HF”、“舒张性HF”3。单纯舒张功能障碍的危险因素是女性、高龄、高血压等。60岁以下的HF中，舒张性HF仅5%，70岁以上者约1/2 为舒张性HF。约2/3老年女性HF其LVEF正常4。1.4 并存病 60岁以上的CHF大多有并存病，包括心房颤动、高血压、瓣膜病及冠心病等，多药治疗导致复杂的药物相互作用。电解质紊乱及酸碱平衡失调等容易引起地高辛中毒。1.5 病理生理改变 随着年龄增长，交感神经兴奋性增高；左室壁增厚，左室重量增加，左室舒张顺应性减退；心肌纤维化与心肌细胞凋亡；冠状动脉大血管及

4、微血管硬化；主动脉硬化；骨髓内皮祖细胞数量减少，心肌细胞数量不能得到补充；老年人肾功能减退，其本身使CHF预后恶化，也限制了某些CHF药物应用；老年人肌肉组织减少，药物分布容积下降，抗HF药物清除受损，血清药物水平升高，容易出现不良反应。上述改变的后果是：心脏不能遵循FrankStarling定律，致使活动后每搏量及心输出量下降，运动耐量减低；在容量负荷或压力负荷增高时，出现肺淤血的症状、体征；老年人对CHF药物治疗的依从性差5。2 利尿剂 利尿剂是治疗老年容量负荷过重HF的一线药物。老年轻度HF可应用噻嗪类利尿剂如双氢克尿塞，但当肾小球滤过率30 ml/min时，则噻嗪类利尿剂无效。老年中重

5、度HF应使用襻利尿剂如速尿。但应注意襻利尿剂不能同时与非甾类消炎药同用，因后者抑制襻利尿剂的利尿作用。老年重度HF或同时存在肾功能不全时，应静脉应用襻利尿剂加美托拉宗(metolazone)。老年人应用利尿剂应严密观察电解质。低血钾和/或低血镁可诱发恶性室性心律失常及洋地黄中毒，也可诱发低钠血症伴肾素血管紧张素醛固酮系统激活。老年HF对容量丧失特别敏感，因此应使用最小的有效剂量利尿剂，剂量过大可引起脱水或肾前性氮质血症。此外，老年收缩性HF较舒张性HF更耐受利尿剂。由于老年舒张性HF需要较高的左室充盈压以维持足够的每搏量及心输出量，不能耐受大量的体液丢失，因此,不论是收缩性抑或舒张性HF，体液

6、潴留的临床表现消失时，应逐渐减少利尿剂剂量或停用利尿剂，老年HF使用大剂量利尿剂者死亡率升高1。3 血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 最近，随访12年的SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction)试验发现，HF患者经依那普利治疗后，全因死亡率不受年龄因素的影响，61岁以上的老年HF与非老年HF从依那普利治疗中获益程度相似6。 ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival) 试验随机纳入3 164例收缩性HF，在常规CHF治疗基础上，分别给予大剂量(32.535 mg/

7、d)或小剂量 (2.55.0 mg/d)赖诺普利，平均随访45.7个月，结果表明，与小剂量组比较，大剂量组死亡危险下降不明显(8%)，但死亡或住院危险、HF住院危险明显下降(分别为12%，24%)。亚组分析结果显示，老年(70岁)HF全因死亡危险相对较高，但就全因死亡或住院危险而言，老年与非老年HF获益相似。值得注意的是ATLAS不是安慰剂对照试验7。ACEI心肌梗死研究小组长期随访ACEI治疗HF或左室功能障碍的结果时发现，与对照组比较，ACEI使死亡率明显降低,再梗死率降低，HF再入院率降低，上述复合终点发生率降低。应用年龄进行的亚组分析结果表明，各年龄组死亡危险或CHF及心肌梗死的复合危

8、险降低程度无统计学差异8。                              PEPCHF (Perindopril in Elderly People with Chronic Heart Failure)首次应用随机安慰剂双盲对照试验评价ACEI在老年舒张性HF中的治疗价值。平均年龄76岁的舒张性HF随机分

9、为安慰剂组及培多普利治疗组。平均随访2.1年。1年时随访，培多普利使全因死亡率及HF住院率复合终点事件下降不明显，但HF住院率(P=0.037)、心功能分级(P0.03)、6 min步行距离(P=0.011) 明显改善。该试验未能证实老年舒张性HF发病率及死亡率可从长期培多普利治疗中获益，可能与相当数量的受试者未能按照试验设计服药，自行更换药物有关。尽管如此，培多普利似乎可以改善HF症状、运动能力以及HF住院率9。 综上所述，虽然某些研究表明ACEI可减少老年HF的发病率及死亡率，但由于缺乏老年与非老年HF的大型随机临床对照试验，因此，ACEI在老年HF中的风险/效益比尚待充分证实。此外，老年

10、HF应用ACEI时应遵循以下原则：应用ACEI之前，应避免过度利尿；如有血容量不足或低钠血症，应首先予以纠正，否则在给予ACEI或增加ACEI剂量时容易诱发低血压或肾功能不全；ACEI从小剂量开始；ACEI达到维持量后，有必要减少利尿剂剂量；只要患者能耐受，应接受大剂量ACEI治疗；应用ACEI的最初2 w、增加利尿剂或ACEI剂量时应密切监测血压；用药期间密切监测血清肌酐、尿素氮，当肌酐水平上升1倍时考虑ACEI引起的肾功能不全，应减少利尿剂剂量；使用ACEI时不应补钾或应用保钾利尿剂1。4 血管紧张素受体拮抗剂(ARB) 已有2项大型前瞻性随机安慰剂临床对照试验证实，收缩性HF患者可从AR

11、B治疗中获益。 CHARM (Candesartan in Heart Failure：Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity)Overall试验随机纳入坎地沙坦治疗组3 803例，平均剂量32 mg/d，安慰剂组3 796例。平均随访37.7个月。结果表明，坎地沙坦明显减少心血管死亡或HF住院率10。CHARMAdded试验入选收缩性HF患者2 548例，平均年龄64岁，随机应用坎地沙坦+ACEI或安慰剂+ACEI。其中，年龄75岁以上者坎地沙坦组占16.6%，安慰剂组占19.3%。结果表明，出现初级终点事件，即心血管病死亡或因H

12、F再入院者，坎地沙坦组37.9%，安慰剂组27.3%。此研究证实，在应用ACEI基础上，加用ARB再次阻断肾素血管紧张素醛固酮系统，可使收缩性HF患者发病率及死亡率明显下降。由于未专门分析对比老年与非老年HF的终点事件发生率，因此难以确定这一疗法的风险/效益比11。 ValHeFT (Valsartan Heart Failure Trial) 是迄今为止唯一针对ARB对老年与非老年HF发病率及死亡率影响的大型临床试验。共入选CHF 5 010例，其中65岁者(老年组)2 350例，65岁者(非老年组)2 660例。评价缬沙坦对CHF发病率及死亡率的影响。结果表明，缬沙坦治疗使老年组CHF发病

13、危险下降11.8%，非老年组CHF发病危险下降14.6%。然而，不论是老年组抑或非老年组CHF，缬沙坦治疗后死亡率均无明显降低。此外，老年HF组应用缬沙坦后，左室功能改善，神经激素水平降低，生活质量提高12。 White等比较卡托普利与缬沙坦对老年HF的疗效时发现，缬沙坦在减少死亡率及其他不良后果方面，至少与卡托普利一样有效，各年龄组疗效无差异。但卡托普利与缬沙坦联合应用，并不使疗效增加13。 总之，依据现有的资料，在CHF常规治疗基础上加上ARB治疗可改善老年与非老年HF患者的发病率，但确切结论尚待专门针对老年HF的临床结局试验证实14。5 受体阻滞剂 CHF时，某些神经激素调节系统如交感神

14、经系统、肾素血管紧张素醛固酮系统、内皮素系统等活性增强，功能上调。已证实，受体阻滞剂可减少左室容量，减轻左室重量，提高射血分数，与ACEI同时应用，可减少老年收缩性HF住院率及死亡率15。目前，尚无有关受体阻滞剂治疗老年舒张性HF的专门研究16。                             5.1 疗效 D

15、ulin等对BEST (Blocker Evaluation of Survival Trial)、卡维地洛US (US Carvedilol Heart Failure Study Group)、CIBIS (Cardiac insufficiency Bisoprolol Study Group)、COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study Group)、MERITHF (MetoprololCR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive

16、Heart Failure)等5项回顾性临床试验进行荟萃分析，共纳入CHF患者12 729例，其中老年组(平均61岁)4 617例(36.3%)。结果表明，经受体阻滞剂治疗，与安慰剂组比较，不论老年组抑或非老年组其存活时间均显著延长，两组死亡相对危险度无明显差异17。 SENIORS(Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors)是一项大型随机双盲安慰剂对照试验，评价受体阻滞剂对老年CHF病死率及心血管原因住院率的影响。2 128例年龄70岁的收缩性或舒张性HF入选

17、该研究。萘必洛尔(nebivolol)治疗组1 067例，剂量由1.25 mg/d逐渐增至10 mg/d，平均维持剂量7.7 mg/d。安慰剂组1 061例。平均随访21个月。结果表明，萘必洛尔治疗老年CHF，不论治疗前射学分数是否正常，均能使全因死亡率及心血管原因住院率明显下降。治疗6个月后开始出现有益作用，随着治疗时间的延长，疗效持续增加。亚组分析结果表明，75岁者与75岁者比较，全因死亡率及心血管原因住院率分别下降8%与21%，可见75岁者从萘必洛尔治疗中获益较小。当患者接受最大剂量的萘必洛尔时，68%老年人能耐受，仅6%患者不能耐受任何剂量的受体阻滞剂18。Ghio等根据LVEF将SE

18、NIORS研究中的入选者进一步分为老年收缩性HF(EF35%，n=43)与老年舒张性HF (EF35%,n=61)，随访1年。结果表明，与治疗前比较，萘必洛尔使收缩性HF患者左室收缩期末容量显著减少，EF改善，而对舒张性HF患者的收缩或舒张功能参数无明显影响，于是提出老年舒张性HF患者从萘必洛尔治疗中获益的机制尚待深入研究19。 ENECA(Efficacy of Nebivolol in the Treatment of Elderly Patients with Chronic Heart Failure as Addon Therapy to ACE Inhibitors or Angi

19、otensin Receptor Blockers，Diuretics，and/or Digitalis)是在70个医疗中心进行的前瞻性随机双盲安慰剂对照试验，纳入年龄65岁以上、LVEF35%的CHF 260例，均接受常规CHF治疗。其中安慰剂组126例，萘必洛尔治疗组134例，初始剂量1.25 mg/d，每2 w剂量加倍，直至10 mg/d或最大耐受剂量，治疗8个月。结果表明，萘必洛尔治疗后LVEF上升幅度较大(P=0.027)各年龄组LVEF改善程度相似。但两组存活率无明显差异。此外，萘必洛尔的耐受性好，64.2%能耐受最大剂量的萘必洛尔20。5.2 耐受性 COLA (Second C

20、arvedilol OpenLabel Assessment) 首次前瞻性研究老年HF时受体阻滞剂卡维地洛的耐受性，并分析各年龄亚组的耐受性差异。入选对象为70岁以上、LVEF40%的HF患者1 030例。如果卡维地洛剂量达6.25 mg bid，并持续3个月以上，则定义为卡维地洛耐受性好。结果表明，卡维地洛使LVEF升高，心功能分级改善，各年龄组改善程度无明显差异。试验中，80%患者能耐受卡维地洛治疗，即使80岁以上者，耐受率仍高达76.8%。耐受率无显著差异，但与心功能分级有关，心功能级时耐受性仅62.7%。各年龄组因不耐受而停药比例无明显差异21。Cioffi等观察发现，即使是70岁以上

21、的HF合并持续性心房颤动患者，也像窦性心律的HF一样，能耐受卡维地洛治疗22。Lawless等认为，使老年HF最大限度地耐受受体阻滞剂的关键在于缓慢加量。例如，卡维地洛从3.125 mg bid开始,至少持续24 w后再加倍23。 依据上述循证医学研究结果，证实老年CHF也能从受体阻滞剂治疗中明显获益，颠覆了既往提出的老年HF应避免应用受体阻滞剂的观点。目前认为，除非有绝对禁忌证或患者不耐受，老年HF没有拒绝使用受体阻滞剂的理由。值得注意的是萘必洛尔及卡维地洛具有受体阻滞作用之外的有益作用，尤其是萘必洛尔，除选择性阻滞1受体外，因其促进NO释放，具有扩血管作用，减少周围血管阻力及肺楔压，减轻前

22、、后负荷，增加每搏量，兼有抗氧化活性，可部分抵消受体阻滞剂引起的负性肌力作用，尤其是在最初应用受体阻滞剂时，老年CHF患者易于耐受24。                             6 正性肌力药物6.1 地高辛 仅有一项大型随机双盲安慰剂对照试验评价地高辛对CHF患者病死率及住院率的影响。DIG(Digi

23、talis Investigation Group)研究纳入7 788例正常窦性心律的CHF，随机分为地高辛治疗组与安慰剂组。其中年龄70岁以上者占27%。平均随访37个月。研究显示，地高辛未减少病死率，但使全因住院率下降6%，心血管原因住院率下降10%。按年龄分组评价地高辛对CHF临床结局的影响时发现，地高辛对HF住院率、HF死亡或住院率、全因住院率的作用不受年龄的影响25。DIG研究的posthoc分析评价血清地高辛浓度对全因死亡率的影响，5 548例HF随机分为地高辛组(n=1 648)或安慰剂组(n=3 861)，随访40个月。结果表明，当地高辛浓度在0.50.9 ng/dl时，70岁

24、者与70岁者一样，能从地高辛治疗中获益。亚组分析显示，当地高辛浓度在0.50.9 ng/dl时，地高辛使女性收缩性HF死亡危险升高23%，使男性收缩性HF死亡危险降低6%26。DIG研究的另1项亚组分析显示，1 926例女性收缩性HF或舒张性HF应用地高辛后，使病死率上升20%，心功能分级越高，预后越差1。 目前认为，地高辛是唯一不增加死亡率、改善神经激素活性的正性肌力药物。老年CHF应用地高辛时，应遵循以下原则：地高辛可用于治疗老年CHF伴室上性心律失常(如心房颤动)所致的快速心室率；窦性心率时的舒张性HF不宜使用地高辛，因为地高辛使舒张性HF患者的左室硬度增加，左室充盈压升高，导致舒张性H

25、F恶化；地高辛使女性收缩性HF死亡率升高，不宜使用；地高辛维持量应在0.125 mg/d，使地高辛浓度控制在0.50.8 g/dl27。6.2 其他正性肌力药物 磷酸二酯酶抑制剂氨力农、氟西喹南 (flosequinan)、依诺西蒙 (enoximone)、维纳啉酮 (vesnarinone)、匹克苯丹 (pimobendan)等使收缩性HF患者病死率明显上升。一般地说，肾上腺素能药物不能使收缩性HF患者受益。依前列醇、前列腺素也明显增加收缩性HF患者病死率。多巴酚丁胺不改善生活质量，又是预测死亡危险上升的独立因素。然而，连续静脉滴注正性肌力药物对延长老年终末期HF患者的存活时间是很有用的1。

26、7 醛固酮受体拮抗剂 有一项大型随机双盲安慰剂对照试验，即RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study)评价了醛固酮受体拮抗剂对CHF患者病死率及住院率的影响。研究证实，安体舒通使全因死亡相对危险(RR)降低30%。亚组分析表明，安体舒通使老年组(67岁)与非老年组全因死亡RR降低幅度相似28。另一项研究纳入平均年龄64岁的收缩性HF 6 632例，应用依普利酮 (epleronone)50 mg/d，使病死率下降15%，心血管原因死亡率或心血管事件住院率下降13%1。ACC/AHA指南推荐，在收缩性HF、级心功能(NYHA)患者，除应用利尿剂、AC

27、EI、阻滞剂等常规治疗外，如果肾功能及血钾正常，可应用醛固酮受体拮抗剂3。虽然安体舒通改善CHF预后，但安体舒通治疗老年HF，尤其与ACEI同时应用时，可能诱发致命性高血钾29。 动物实验已证实，安体舒通能预防心肌纤维化，改善心脏的舒张功能。针对高血压心脏病的临床试验也证实，安体舒通能逆转左室肥厚，改善舒张功能。这一作用与血压降低与否无关，而与血清中纤维化指标，如溶胶原型氨基末端肽水平密切相关。此外，安体舒通抑制血管平滑肌上的盐皮质激素受体调节的基因表达，改善血管顺应性30。8 二硝酸异山梨醇酯及肼苯哒嗪 在Veterans Administration Cooperation Vasodil

28、ator Heart Failure Trial中，平均年龄58岁的收缩性HF口服二硝酸异山梨醇酯加肼苯哒嗪，与安慰剂比较，1年病死率减少38%，2年病死率减少25%，3年病死率减少23%。舒张性HF病死率下降41%31。AfricanAmerican Heart Failure Trial 随机纳入1 040例非洲裔美国人收缩性HF，分别应用二硝酸异山梨醇酯加肼苯哒嗪或安慰剂，随访10个月。二硝酸异山梨醇酯加肼苯哒嗪组病死率下降43%，因HF首次住院率减少33%32。           &#

29、160;                  ACC/AHA指南建议，对已应用利尿剂、阻滞剂的CHF，在不能耐受ACEI或ARB治疗时，可应用二硝酸异山梨醇酯加肼苯哒嗪。对收缩功能正常的老年舒张性HF，在利尿剂、阻滞剂、ACEI治疗基础上，也可考虑应用二硝酸异山梨醇酯加肼苯哒嗪。老年CHF患者口服二硝酸异山梨醇酯的初始剂量为10 mg，tid，逐渐增至40 mg，tid。口服肼苯哒嗪初始剂量为1025 mg，tid，逐渐增至最大

30、剂量100 mg，tid1。9 钙拮抗剂 硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米的负性肌力作用使收缩性HF恶化。因HF住院率及病死率上升。血管选择性钙拮抗剂氨氯地平及非洛地平不影响收缩性HF患者的病死率，但应用氨氯地平后肺水肿的发生率显著高于安慰剂组，应用氨氯地平或非洛地平后周围水肿的发生率亦显著高于安慰剂组。因此，钙拮抗剂不应给予收缩性HF患者3。然而，一项小样本双盲交叉试验证实，舒张性HF患者应用维拉帕米后运动能力改善，左室最大充盈速度加快，改善临床放射学HF评分。因此，经利尿、阻滞剂、ACEI、二硝酸异山梨醇酯加肼苯哒嗪等治疗仍有症状的舒张性HF患者，可考虑给予钙拮抗剂1。10 奈立西肽(基因重组

31、人脑钠肽，nesiritide，rhBNP) 已报道，可静脉应用奈立西肽治疗急性失代偿性HF。Vasodilation in the Management of Acute CHF研究中，纳入休息时呼吸困难的急性失代偿性HF 489例，与静脉应用硝酸甘油比较，奈立西肽使住院时间延长，30及60 d病死率升高1。11 他汀类 他汀类的调脂以及调脂之外的其他作用，使其在冠心病的一级与二级预防中的地位受到肯定。但他汀类治疗CHF的价值至今未明。Ray等观察平均年龄76.5(6585)岁的HF患者28 828例，其中服用他汀者1 146例。7年间，他汀使全因死亡率明显降低,但心肌梗死或脑卒中危险下降不

32、明显，机制未明34。Foody等观察65岁以上CHF，与未服用他汀者比较，9 161例出院时服用他汀者1年病死率及3年病死率明显下降，病死率改善与胆固醇水平及存在冠心病与否无关。作者推测，他汀能减少心房颤动发生率，防止交感神经激活及心室重构，抑制氧化应激及炎症，改善内皮功能等，可能在HF治疗中起重要作用35。然而，某些学者提出，CHF时应用他汀治疗可能有不利作用：CHF时较高的胆固醇水平是有益的，因为血清脂蛋白是天然的、非特异性的内毒素缓冲剂；他汀减少辅酶Q10合成，后者是线粒体氧化呼吸链的基本组成成分，从而恶化心肌功能；他汀通过干扰甲羟戊酸通路，减少含硒蛋白质的表达，加重含硒蛋白质可引起类似

33、他汀诱发的肌病综合征。可见，他汀治疗HF仍是一个有争议的课题36。【参考文献】 1 Aronow WS.Treatment of systolic and diastolic heart failure in elderly PersonsJ.J Am Med Dir Assoc,2006；7:2936.2 Goodlin SJ.Heart failure in the elderlyJ.Expert Rev Cardiovasc Ther，2005；3(1):99106.3 Hunt SA.ACC/AHA2005 guideline update for diagnosis and mana

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