非小细胞肺癌新辅助化疗的研究进展

1、非小细胞肺癌新辅助化疗的研究进展        【关键词】 肺肿瘤 新辅助化疗 综述 肺癌是发达国家最常见且死亡率最高的恶性肿瘤，其中大约80%以上的肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。肺癌是全身性疾病，即使是期肺癌仍存在微转移灶的可能，手术时因挤压出血可促使癌细胞在局部种植或经血循环、淋巴循环转移;            【关键词】  肺肿瘤 新辅助化疗 综述   &

2、#160; 肺癌是发达国家最常见且死亡率最高的恶性肿瘤，其中大约80%以上的肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。肺癌是全身性疾病，即使是期肺癌仍存在微转移灶的可能，手术时因挤压出血可促使癌细胞在局部种植或经血循环、淋巴循环转移;而手术后病人抵抗力下降,又可促进癌细胞的转移。综合治疗是NSCLC治疗的有效手段1，期NSCLC属局部晚期肺癌，单纯手术或保守治疗效果均不理想，术前诱导化疗即新辅助化疗加手术治疗NSCLC成为目前的研究热点。有报道认为，新辅助化疗可明显提高病人生存率2,3，而亦有人认为新辅助化疗可能在一定程度上增加手术的难度，如组织脆性增加、渗血增多、肿瘤倍增速度加快、细胞增殖速度加快等

3、4，对并发症亦可能有不同方面的影响。目前，新辅助化疗对NSCLC生物学行为方面的研究存在不同观点，本文就相关研究作一综述。     1  新辅助化疗的概念和意义     新辅助化疗是指在恶性肿瘤局部治疗(手术或放疗)前给予的化疗,又称为诱导化疗、术前化疗或原发化疗，是近年来NSCLC辅助治疗的一种新方法。从1982年FREI提出此概念以来,新辅助化疗已成为肺癌、乳癌、头颈部肿瘤、消化道肿瘤、宫颈癌及骨肉瘤等多种肿瘤综合治疗的重要组成部分。目前许多的临床研究都显示新辅助化疗可能有以下的益处:避免体内潜伏的继发灶在原发灶切除后1

4、7 d内由于体内肿瘤总量减少而加速生长；避免体内残留的肿瘤在手术后因血凝机制加强及免疫抑制而容易转移；使手术时肿瘤细胞活力减低,不易播散入血；从切除肿瘤标本了解化疗敏感性,以指导术后治疗；早期消灭肿瘤，避免抗药性；缩小肿瘤以利于手术切除；化疗若能消灭免疫抑制细胞,反而可加强机体免疫力,即使化疗机体免疫机制受抑制,手术2周后,仍可因反跳现象而恢复；早期化疗可防止远处转移；对因各种因素如高血压、心肌梗死等而致手术延迟的病人可起到控制肿瘤、治疗肿瘤的作用,为择期手术和综合治疗创造条件。另外,有效的术前化疗在减轻肺癌伴随症状的同时也减轻了病人的精神和心理的不利因素,增强病人战胜疾患的信心,使其能更好地

5、配合治疗。     2  NSCLC新辅助化疗用药方案的进展     20世纪80年代起,顺铂(DDP)、卡铂(Carbo)、异环磷酰胺(IFO)、长春花碱(VDS)、丝裂霉素(MMC)、足叶乙甙(VP16)、替尼泊甙(Vm26)等药物的相继出现为晚期NSCLC的治疗带来了希望,但是单药有效率均低于15%。1995年美国的NSCLC协作组对52个随机临床试验的Meta分析显示,联合化疗优于单一用药,含铂类化疗方案能提高病人生存期，缓解症状，改善生活质量5。上世纪90年代后,出现了异长春花碱(NVB)、紫杉醇(Taxol)、多

6、西紫杉醇(Taxotere)、吉西他滨(GEM)、伊立替康(CPT11)和拓扑特肯(Topotecan)等药物,对NSCLC的单药有效率均大于20%,与铂类联用,疗效明显优于以往的化疗方案,中位生存期可达910个月,1年生存率也有提高。然而,有些病人,特别是病变恶化者需要交替方案治疗。下面简单介绍对NSCLC有效的化疗方案。     一线方案:CAP(环磷酰胺+多柔比星+顺铂),NP(长春瑞滨+顺铂),MVP(丝裂霉素C+长春地辛+顺铂)。二线方案:TP(紫杉醇+顺铂),CT(紫杉醇+卡铂),Texotere+P(多西紫杉醇+顺铂),GEM+DDP(吉西他滨+顺铂

7、),CIE(卡铂+异环磷酰胺+美司钠+依托泊苷)。解救方案(其他方案耐药时用):GEM+T(吉西他滨+紫杉醇),MNP(丝裂霉素C+长春瑞滨+顺铂)。     近年来,探索以非铂类药物为基础的化疗方案研究渐渐增加,并积极开发新的抗癌药。期临床试验以Taxol+CBP与Taxol+GEM随机对照,结果两组疗效和毒性相当,提示非铂类的联合方案有可能代替含铂类方案。目前分子靶点的新药正在研究开发中,新的非细胞毒药物有:表皮生长因子受体抑制剂、细胞周期调节剂、血管生成抑制剂、乏氧细胞毒药物等,有的正在临床试验中,有的即将进入临床应用。化疗药物据给药途径可分为静脉化疗和动脉

8、化疗。术前一般采用23个周期化疗,周期过少影响疗效,大于3周期化疗造成的胸膜粘连、纤维化等可增加手术难度和并发症,同时化疗可引起抵抗力下降,增加感染机会,影响切口愈合等。     3  对癌细胞生物学行为影响的相关问题     3.1  对生长的影响     3.1.1  bcl2  是原癌基因的一种,也是第一个被发现的癌基因。bcl2能广泛抑制细胞凋亡,尤其是抑制DNA损伤的细胞凋亡,延长细胞的存活期,使细胞发生基因突变或受病毒感染的机会大大增加，同时还保护发生基

9、因突变的细胞长期生存而不凋亡，但不影响细胞增殖。     MANDZIUK等6运用免疫组化技术和细胞吸光度测定技术，对A期NSCLC病人进行研究发现，新辅助化疗后，Bcl2蛋白表达减少，而P21蛋白表达增加。另有作者报道，根据bcl2状态可预测化疗药物GC（G：健择；C：卡铂）的效果7。     赵东波等8应用免疫组化技术检测42例NSCLC病人Bcl2蛋白的表达，发现新辅助化疗对Bcl2蛋白阴性表达者有效率远大于阳性者，行新辅助化疗后Bcl2阳性率有所降低，说明新辅助化疗可能通过抑制Bcl2的阳性表达，改变抑制细胞凋亡的状态，达到杀

10、死癌细胞的目的。     3.1.2  细胞凋亡指数(AI)  JUNKER等9对54例局部晚期NSCLC病人研究发现，化疗前后AI差别无统计学意义(0.93% vs 1.10%)，两者预测病人总生存率的价值也不大，提示，从长远来看，新辅助化疗并不能改变肿瘤细胞凋亡的程度。     3.1.3  形态学研究  JUNKER10研究发现，化疗后肿瘤组织中央发生坏死，边缘组织细胞呈泡沫样改变，周边区肉芽组织增生进而纤维化，但根据这些组织学变化并不能简单地得出术前化疗成功这一结论。  

11、60;  LIUJARIN等11研究表明，肿瘤的消退与病人年龄、性别及治疗类型（化放疗和单独化疗）无相关性，在各病理类型中鳞癌较腺癌敏感，较多腺癌病人对新辅助化疗无应答。     易祥华等12研究发现，化疗后的肿瘤细胞超微结构显示不同程度的细胞毒性损伤,发生变性和坏死的肿瘤细胞超微结构有严重的破坏,在各种膜性结构上出现裂隙,可以看到内质网和线粒体膜碎裂和空泡化,有时核糖体和高尔基体不易识别,在核膜的边缘可以看到粗大的染色质颗粒的聚积。个别病例在光镜下未能见到肿瘤细胞的明显变性改变,但在电镜下可见到超微结构发生上述变化。在受损的肿瘤细胞周围常可见淋巴细胞、

12、浆细胞浸润,坏死灶中有较多的纤维母细胞和胶原纤维，而未接受化疗的肿瘤细胞超微结构无明显损伤性病变。     3.1.4 其他 SHAROUNI等4研究显示，从术前化疗结束到放疗开始的这段时间内，由于肿瘤细胞增殖速度加快导致肿瘤演进加快，肿瘤倍增时间较未接受化疗组大为缩短，因此要尽可能缩短这段间隔时间。 3.2 对转移的影响                3.1.4  其他  SHAROU

13、NI等4研究显示，从术前化疗结束到放疗开始的这段时间内，由于肿瘤细胞增殖速度加快导致肿瘤演进加快，肿瘤倍增时间较未接受化疗组大为缩短，因此要尽可能缩短这段间隔时间。     3.2  对转移的影响     肺癌的微转移可发生于各期病人,期肺癌病人骨髓中CKs的阳性率可达39%70%,而且随肿瘤进展,其发生微转移的概率进一步增加。ROSELL等13认为,即使是对早期肺癌病人,新辅助化疗亦可明显提高其生存率,其理论依据之一在于通过术前化疗可消灭骨髓及外周血中的微转移。尽管骨髓中的微转移灶或散在肿瘤细胞并非都能发展成明显转移灶,但

14、消灭这些微转移灶仍能避免其在外周血中的释放而导致其他部位转移的形成。     彭忠民等14研究表明，新辅助化疗能降低期NSCLC病人骨髓微转移的发生率。     3.3  对治疗的影响     一般认为P糖蛋白（Pgp）的过表达常与多种肿瘤耐药有关，但也有学者认为它与肺癌的耐药无直接关系，而是与非Pgp介导的多药耐药有关15。     彭忠民等16应用免疫组化技术，检测31例行新辅助化疗的NSCLC病人化疗前标本及化疗后手术标本中Pgp、多药耐药相关蛋白（MRP）、

15、肺耐药蛋白（LRP）的表达，结果显示，Pgp表达低于MRP及LRP的表达，提示所选病例的耐药性主要与MRP及LRP有关，尤其是MRP和LRP的联合表达与耐药性关系更密切，从而也提示化疗的耐药性与多基因参与有关，而单基因检测常存在较大偏差。因此，通过检测与化疗耐药性密切相关的多个基因的表达情况，可对化疗敏感性进行预测，对临床有指导意义。     3.4  对预后的影响     ROSELL等17和ROTH等18的研究报告被看作是新辅助化疗可延长A期NSCLC生存期,改善预后的经典之作。ROSELL等17的研究同时发现,新辅助化

16、疗病人Kras基因突变率明显低于单独手术病人,故有人认为Kras基因在两组病人中表达的不均衡可能是影响生存率的因素之一。     Kras是ras基因家族成员之一，Kras点突变主要发生在NSCLC,并集中于第12、13或61密码子处,其中以第12密码子点突变率最高。BROERMANN等19研究提示，Kras基因突变与肺癌预后相关,Kras基因突变被认为是NSCLC的一个负性预后因素,发生Kras基因突变的NSCLC病人生存期较短。然而KEOHAVONG等20研究认为,Kras有突变的病人与Kras无突变的病人相比较，其生存率并无差别。这些Kras基因突变与NSC

17、LC预后相关性不一致的现象有待于进一步的研究。     MARUYAMA等21研究显示，淋巴结中无微转移的期NSCLC病人5年生存率为90.9%,而检测出微转移者5年生存率仅为64.4%。PASSLICK等22对139例NSCLC病人的骨髓微转移进行研究发现,骨髓微转移阳性者术后复发率是阴性者的4.3倍,生存率亦明显低于后者。     ROSELL等23对67例BB期NSCLC病人研究发现，接受新辅助化疗病人中，核糖核苷酸还原酶M1（RRM1）低表达者较高表达者手术完全切除率明显提高，生存率也明显提高。   

18、60; MAMON等24研究表明，新辅助化疗后淋巴结分期由N2降至N0者生存率明显提高。     另外，表皮生长因子受体（EGFR）的过度表达,常提示肿瘤细胞分化差,有较强的浸润转移能力,病人存活期短,预后不良。DE PAS等25研究显示，EGFR阳性表达者新辅助化疗后无1例转为阴性表达，88%的病人仍保持化疗前的表达水平，而EGFR呈阴性表达的病人化疗后有几例反而转为了阳性表达。     4  NSCLC新辅助化疗疗效的评价方法     目前，术前化疗的疗效评价主要采用国际惯用的实体瘤化疗的评

19、价方法,即诱导化疗后进行CT和胸部X线片复      1期俞洵宗,项锋钢.非小细胞肺癌新辅助化疗的研究进展93     查,结合化疗后的毒性反应、生活质量等进行综合评估,由于缺少术后病理学观察结果,这种评价方法的客观性受到不同程度的影响。     JUNKER等26的研究显示，以影像学变化为判断依据的临床疗效与以病理改变为判定标准的组织学疗效之间并不完全一致,其原因被认为可能是化疗所致的变性坏死肿瘤细胞和形成的肉芽肿及纤维组织在影像学上仍表现有阴影存在,且不能与存活的肿瘤细胞所形成的影像学阴影区

20、别，组织学疗效应是疗效的真正反映。     易祥华等12认为,组织病理学的观察,尤其是光镜观察和电镜观察的结合,可以相互弥补各自的局限性,更加客观真实地评价化疗后病理学的变化。例如,当肿瘤细胞出现较轻的细胞毒性损伤时,光镜下瘤细胞的结构可能正常,但在电镜下可能显示超微结构的改变。     CERFOLIO等27则提出可利用FDGPET（fluorodeoxyglucosepositron emission tomography）对新辅助化疗病人进行疗效评估，其SUV（standardized uptake values）最高值水平是预

21、后因子。    5  结语与展望     新辅助化疗的研究已有二十余年的历史,对其临床价值有了一定的共识,目前多项研究已显示其优越性,尤其是在提高肿瘤切除率、无瘤生存率及总生存率方面的报道较多,肯定了其在肿瘤综合治疗中的意义。但由于现有大部分研究的样本较小,随访时间短,关于肿瘤复发率、无瘤生存率、总生存率的观察结果尚难用于评价新辅助化疗的总体优势,还需要更多的临床随机对照试验和更长的随访时间。随着研究的深入,新辅助化疗也慢慢地暴露出一些问题：例如,在行新辅助化疗的一些NSCLC病人中,有一小部分仅通过手术即可治愈,若术前化疗无效而肿瘤

22、进展,会延误治疗,增加手术难度。其次,术前化疗可改变肿瘤界限，或使组织学上阳性结节变为阴性结节而使肿瘤病理分期模糊不清,而模糊的临床分期会使医生难以确定治疗方案,且对化疗结果的判定造成麻烦。另外，新辅助化疗对肿瘤生物学行为影响的研究较少，期待着更多有价值的研究涌现；新辅助化疗对间质影响的研究国内外罕见报道，同体对照的临床病理学观察国内外均少见报道，这一系列问题值得进一步关注。 【参考文献】   1EDELMAN M J, GANDARA D R, ROACH M3 R D,et al. Multimodality therapy in stage nonsmall cell lung

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24、;   2ROSELL，GOMEZ C J，CAMPS C，et al. Pieresectional chemotherapy in stage A nonsmallcell lung cancer：a 7year assessment of a randomized controlled trial J. Lung Cancer， 1999,26（1）：714. 3SPASOVA I，PETERA J，HYTYCH V. The role of neoadjuvant chemotherapy in marginally resectable or unres

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