全膝关节置换中静脉与关节腔内应用氨甲环酸效果比较的Meta分析

1、周恺棣，等. 全膝关节置换中静脉与关节腔内应用氨甲环酸效果比较的Meta分析全膝关节置换中静脉与关节腔内应用氨甲环酸效果比较的Meta分析周恺棣，王弘毅，燕宇飞，洪伟祥，冯建民(上海交通大学医学院附属瑞金医院骨科，上海市伤骨科研究所，上海市 200025)引用本文：周恺棣，王弘毅，燕宇飞，洪伟祥，冯建民. 全膝关节置换中静脉与关节腔内应用氨甲环酸效果比较的Meta分析J.中国组织工程研究，2016，20(35):5313-5320.DOI: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.35.021 ORCID: 0000-0003-1659-2031(周恺棣)文章快速阅读：文献

2、筛选流程编辑检索策略1PubMed周恺棣，男，1989年生，山西省神池县人，汉族，上海交通大学附属医学院在读硕士，主要从事关节外科研究。通讯作者：冯建民，主任医师，教授，上海交通大学医学院附属瑞金医院骨科，上海市 200025中图分类号:R318文献标识码:B文章编号:2095-4344(2016)35-05313-08稿件接受：2016-06-06Ovid编辑检索策略2设置关键词选定研究方向查找目标文献查重编辑检索策略3Web of Science提取数据编辑检索策略4荟萃分析Embase 文题释义：氨甲环酸在全膝关节置换中的应用：有多种应用方法，Benoni等首先提出在全膝置换中静脉滴注氨

3、甲环酸能减少术后出血，随后大量研究和Meta分析推荐在止血带松解前静脉滴注10-20 mg/kg，术后3 h再次于静脉内应用相同剂量的氨甲环酸，能减少全膝置换患者的输血率及术后失血，同时不增加不良事件的发生率。全膝关节置换后失血：主要发生在手术结束至术后第1天早晨之间，到术后第3天失血才趋于停止。由于手术过程中应用全身麻醉、手术区域受损内皮细胞释放纤溶酶原激活物、止血带造成低氧与缺血再灌注等因素，造成了术后持续约18 h的纤溶亢进。当纤溶亢进得到有效抑制时，出血量则可明显减少。摘要背景：研究证实在全膝关节置换中，静脉与关节腔内应用氨甲环酸可显著减少围手术期失血量和输血率，但目前在临床工作中对氨

4、甲环酸的应用方式仍有争议。目的：比较全膝关节置换中静脉与关节腔内应用氨甲环酸的临床效果。方法：检索PubMed、OVID、Web of Science和EMBASE数据库2015年5月1日以前发表的，关于“全膝关节置换中氨甲环酸静脉与关节腔内应用对比”的随机对照临床试验，将输血率、血红蛋白下降值、引流量和血栓并发症发生率等作为评价临床效果的指标，进行Meta分析。结果与结论：共纳入6项随机对照临床试验，包括847例患者。Meta分析结果显示，氨甲环酸静脉与关节腔内应用的输血率、血红蛋白下降程度、引流量、总失血量和血栓发生率比较差异均无显著性意义；亚组分析中，当引流管术后夹闭时间 2 h，局部应

5、用氨甲环酸相比静脉应用有更大的引流量和血红蛋白下降值(P 0.01)。结果表明在全膝关节置换中，静脉与关节腔内应用氨甲环酸的临床效果相似，另外，推荐在关节腔内应用氨甲环酸时夹闭引流管2 h。关键词：骨科植入物；人工假体；全膝关节置换；氨甲环酸；关节腔内应用氨甲环酸；静脉应用氨甲环酸；临床效果；Meta分析 主题词：关节成形术，置换，膝；氨甲环酸；Meta分析；组织工程3 P.O.Box 1200,Shenyang 110004 kf23385083Clinical outcomes of intra-articular route versus intravenous route of tra

6、nexamic acid during total knee arthroplasty: a meta-analysisZhou Kai-di, Wang Hong-yi, Yan Yu-fei, Hong Wei-xiang, Feng Jian-min (Department of Orthopedics, Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai Institute of Traumatology and Orthopedics, Shanghai 200025, China)A

7、bstractBACKGROUND: Tranexamic acid administered either in intra-articular route or in intravenous route can significantly reduce blood loss during total knee arthroplasty. Recent studies are still controversial in application mode of tranexamic acid in the clinic.OBJECTIVE: To compare the clinical o

8、utcomes of tranexamic acid in intra-articular route and intravenous route during total knee arthroplasty.METHODS: PubMed, OVID, Web of Science, and EMBASE were searched to identify randomized controlled trials concerning the comparison of tranexamic acid in intra-articular route and intravenous rout

9、e during total knee arthroplasty published before 1 May 2015. Transfusion rate, hemoglobin decline, drainage volume and thromboembolic complication rate were considered as indexes to evaluate the clinical effect, for meta-analysis. RESULTS AND CONCLUSION: Six randomized controlled trials involving 8

10、47 patients were included. Meta-analysis results showed no significant difference between intra-articular and intravenous administration of tranexamic acid in terms of transfusion rate, hemoglobin decline, drainage volume, total blood loss, and thromboembolic complication rate. Subgroup analysis for

11、 dose regimen showed that when occlusion time of drainage tube was 2 hours. Intra-articular route of tranexamic acid showed high drainage volume and hemoglobin decline compared with the intravenous route of tranexamic acid (P 0.01). Results confirmed that during total knee arthroplasty, clinical eff

12、ects of intra-articular and intravenous routes of tranexamic acid are similar during total knee arthroplasty. Moreover, it is recommended that occlusion of drainage tube can be conducted for 2 hours in intra-articular route of tranexamic acid. Subject headings: Arthroplasty, Replacement, Knee; Trane

13、xamic Acid; Meta-Analysis; Tissue EngineeringCite this article: Zhou KD, Wang HY, Yan YF, Hong WX, Feng JM. Clinical outcomes of intra-articular route versus intravenous route of tranexamic acid during total knee arthroplasty: a meta-analysis. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2016;20(35):5313-5320.Z

14、hou Kai-di, Studying for masters degree, Department of Orthopedics, Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai Institute of Traumatology and Orthopedics, Shanghai 200025, ChinaCorresponding author: Feng Jian-min, Chief physician, Professor, Department of Orthopedics,

15、 Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai Institute of Traumatology and Orthopedics, Shanghai 200025, China3ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH0 引言 Introduction初次全膝关节置换后的一个常见而不可忽视的并发症就是贫血，因为术中应用止血带，全膝置换术中患者仅有少量出血1-2。术后失血主要发生在手术结束至术后第1天早晨之间，到术后第3天失血才趋于停止。术后中至重

16、度贫血患者常需输注浓缩红细胞，以提高血红蛋白水平，改善贫血症状，但临床用血紧张及输血可能造成多种并发症(如肝炎病毒感染、输血反应等)，促使外科医生探索多种方法减少输血率3-5。近几年，应用抗纤溶止血剂成为减少全膝置换后失血的热点，其有效性与安全性已得到大量一级证据的支持。由于手术过程中应用全身麻醉、手术区域受损内皮细胞释放纤溶酶原激活物、止血带造成的低氧及缺血再灌注等因素，造成了术后持续约18 h的纤溶亢进，使血凝块表面的纤维蛋白溶解，进一步加重了术后失血。抑制术后纤溶亢进，使纤溶与凝血回归到合理的动态平衡中是使用抗纤溶药物的目的6-9。抗纤溶止血剂分为2大类：天然抗纤溶制剂(如抑肽酶)和人工

17、合成制剂赖氨酸类似物(包括氨甲苯酸、氨基己酸和氨甲环酸)10-12。这类化合物通过阻抑纤溶酶、纤溶酶原与纤维蛋白结合而抑制纤维蛋白溶解，从而减少术后失血。其中氨甲环酸较其他两种人工合成的抗纤溶制剂拥有更高的效能，相较于抑肽酶有更好的安全性，成为抑制纤溶亢进的主流药物11，13-18。氨甲环酸在全膝关节置换中有多种应用方法19。Benoni等20首先提出在全膝置换中静脉滴注氨甲环酸能减少术后出血，随后大量研究和Meta分析推荐在止血带松解前静脉滴注10-20 mg/kg，术后3 h再次于静脉内应用相同剂量的氨甲环酸，能减少全膝置换患者的输血率及术后失血，同时不增加不良事件的发生率。但许多学者仍然

18、担心纤溶系统受抑制的同时，会增加血栓形成的风险。因此，包括Wong等21在内越来越多的学者开始尝试新的用药方式闭创前将氨甲环酸直接应用于关节腔内，此方式同样能减少全膝置换后患者的输血率和失血量，却不增加不良事件发生率。对氨甲环酸关节腔内应用的血药浓度监测发现，仅有少量入血7, 22-25。近2年内，有多项随机对照临床试验针对氨甲环酸的应用途径做了研究，因此研究旨在筛选出具有较好质量的随机对照临床试验并作系统性回顾与分析，对比在全膝关节置换中静脉与关节腔内应用氨甲环酸的临床效果差异，为临床工作提供参考。1 资料和方法 Data and methods 1.1 文献检索 应用主题词“氨甲环酸”(t

19、ranexamic acid，Cyklokapron)和“全膝关节”(total knee)检索PubMed、OVID、Web of Science和EMBASE数据库。通过筛选文章中参考文献也可进一步检索出文献，必要时与作者联系获取更多相关信息。最后的检索日期为2015年5月1日，同时不限制语种和时间跨度。该Meta分析遵循Cochrane协作组对Meta分析实施与汇报的指导原则26-27。1.2 文献纳入与排除 纳入标准：初期全膝关节置换；患者随机进入静脉用药组或局部用药组；将以下指标中的一项或多项作为临床效果指标：总失血量、输血率或接受输血人数、血红蛋白下降程度和血栓性并发症。排除标准：

20、临床试验招募的患者具有出凝血疾病；未报告上述任何一项临床效果指标。在文献纳入与排除过程中任何异议都交由通讯作者做最终决定。在此Meta分析中，文献纳入与排除过程中未出现争议。1.3 数据提取 数据提取工作由2位作者共同完成。除了1项临床试验中血红蛋白下降值由作者Maniar等直接提供外，其余数据均来自已发表的文献28。输血率或输血人数采用由输血指标决定的预期输血率而非实际输血率。纳入研究中报告的下肢深静脉血栓、脑梗死、心肌梗死和肺栓塞，在研究中被归纳为血栓性并发症一并分析。1.4 统计学分析 所有数据由2位作者采用RevMan 5.1软件分别进行分析。所有连续型变量(总失血量、引流量和血红蛋白

21、下降值)通过标准化平均值差表示，二分类变量(输血率和血栓发生率)则通过相对危险度(RR)，采用随机或固定效应模型进行整合。纳入研究的异质性由I计值评估，将I 50%作为同质性数据，采用固定效应模型进行数据整合；I 50%则为异质性，采用随机效应模型进行整合29。2 结果 Results 2.1 文献检索结果 通过检索数据库总共有522篇文献入选，通过阅读题目、摘要和全文，最后纳入6项随机对照临床试验，包括847例患者28，30-34。对文献的筛选过程见图1。纳入的6项临床研究的资料见表1。6项研究中共涉及10组静脉与关节腔内应用氨甲环酸的对比。2.2 文献质量评价 采用RevMan 5.1版的

22、偏倚风险图评价纳入的6项研究，图2A示纳入的各项研究的方法学偏倚，图2B综合了所有研究对于每一项评价内容的偏倚情况。Additional records identified through other sources(n=0)Identification通过检索数据库，纳入初筛(n=522)图1 文献纳入和排除研究筛选流程图Figure 1 Flow chart of screening inclusion and exclusion studies阅读全文后排除(n=10)排除(n=372)ScreeningEligibilityIncluded最终纳入Meta分析(n=6)纳入质量分析(

23、n=6)依靠题目与摘要筛选(n=388)取得全文并进一步筛选(n=16)去重后(n=388) A B图2 纳入研究的偏倚风险Figure 2 Bias risk of the included studies图注：图中A为偏倚风险概述，每项研究对于各项评估内容的偏倚风险。“+”代表是，“?”代表未知；B为偏倚风险图，综合了所有研究对于每一项评价内容的偏倚情况。2.3 输血率 纳入研究都报告了输血率，共847例患者。合并数据分析得出，关节腔内应用氨甲环酸与静脉应用氨甲环酸在输血率上无差异(RR=1.02，95%CI= 0.70-1.49) ，纳入研究关于输血率的异质性较小(P=0.31，I=15

24、%)，见图3。2.4 血红蛋白丢失量 纳入的研究均有关于血红蛋白丢失量的报告。合并数据分析后发现，关节腔与静脉内应用氨甲环酸的术后血红蛋白丢失量比较无统计学差异(MD=0.38，95%CI=-0.02-0.77)，但关于该指标各项研究之间存在异质性(P 0.000 01，I=90%)，见图4。2.5 总失血量 2项研究包含398 例患者提供了围手术期总失血量的可用数据28，34。合并数据发现，关节腔5321ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH表1 纳入 6篇文献的资料汇总 Table 1 Data sum of six studies作者关节腔内/

25、静脉(n)关节腔内用药组静脉用药组输血标准抗凝措施氨甲环酸(g)止血带松解前氨甲环酸用量氨甲环酸应用方法Maniar N2840/4040/4040/4040/4033335 min10 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg 术中使用术中使用+术后使用术前使用+术中使用术前+术中+术后共3剂血红蛋白 85 g/L；血红蛋白 100 g/L+心脏异常或贫血症状低分子肝素+功能锻炼+膝下弹力袜Seo JG3050/501.5未提1.5 g术中使用血红蛋白 8 0 g/L；血红蛋白 100 g/L+贫血症状未提Soni A3130/3035 min10 mg/kg 术前+

26、术中+术后共3剂血红蛋白 80 g/L低分子肝素+踝关节活动+持续被动活动Patel JN32 47/4222 min10 mg/kg 术中使用血红蛋白 80 g/L低分子肝素+被动活动Sarzaeem MM 33 50/50 50/50 1.5，3 未提1.5 g 术中使用血红蛋白 80 g/L；血红蛋白 100 g/L+贫血症状未提Gomez-Barrena E3439/393未提15 mg/kg 术中使用+术后使用血红蛋白 80 g/L；血红蛋白 100 g/L+贫血症状依诺肝素表2 对静脉内应用氨甲环酸次数的亚组分析 Table 2 Subgroup analysis of appli

27、cation times of tranexamic acid in intravenous route分组关节腔内给药/静脉给药(n)统计学方法关节腔内给药对比静脉给药的效果评价均数差(95%CI)PI血红蛋白丢失量单剂量静脉应用237/232均数差(方差倒数法，随机效应模型)0.72(0.11，1.33)0.0292%多剂量静脉应用189/189均数差(方差倒数法，随机效应模型)0.03(-0.27，0.33)0.8563%引流量单剂量静脉应用237/232均数差(方差倒数法，随机效应模型)-11.01(-197.61，175.60)0.1297%多剂量静脉应用189/189均数差(方差倒

28、数法，随机效应模型)39.41(4.83，74.00)0.0336%表3 对引流管夹闭时间的亚组分析 Table 3 Subgroup analysis of occlusion time of drainage tube分组关节腔内给药/静脉给药(n) 统计学方法关节腔内给药对比静脉给药的效果评价均数差(95%CI)PI血红蛋白丢失量短时间组( 2 h)197/192均数差(方差倒数法，随机效应模型)0.82(0.63，1.00) 0.000 193%长时间组( 2 h)229/229均数差(方差倒数法，随机效应模型)0.03(-0.13，0.20)0.6855%引流量短时间组( 2 h)1

29、97/192均数差(方差倒数法，随机效应模型)151.98(114.05，189.50) 0.000 197%长时间组( 2 h)229/229均数差(方差倒数法，随机效应模型)30.12(5.84，54.40)0.0254%图3 全膝关节置换中关节腔内与静脉内应用氨甲环酸后输血率的比较Figure 3 Comparison of transfusion rate after application of tranexamic acid in intra-articular route and intravenous route during total knee arthroplasty图注

30、：图中IA TXA为关节腔内应用氨甲环酸，IV TXA为静脉内应用氨甲环酸。关节腔内与静脉应用氨甲环酸在输血率上无差异(RR=1.02，95%CI=0.70-1.49)。图4 全膝关节置换中关节腔内与静脉内应用氨甲环酸术后血红蛋白丢失量的比较Figure 4 Comparison of hemoglobin loss after application of tranexamic acid in intra-articular route and intravenous route during total knee arthroplasty图注：图中IA TXA为关节腔内应用氨甲环酸，IV

31、TXA为静脉内应用氨甲环酸。关节腔与静脉内应用氨甲环酸的术后血红蛋白丢失量无统计学差异(MD=0.38，95%CI =-0.02-0.77)。图5 全膝关节置换中关节腔内与静脉内应用氨甲环酸围手术期总失血量的比较Figure 5 Comparison of perioperative total blood loss after application of tranexamic acid in intra-articular route and intravenous route during total knee arthroplasty图注：图中IA TXA为关节腔内应用氨甲环酸，IV

32、TXA为静脉内应用氨甲环酸。关节腔内与静脉内应用氨甲环酸对失血量的影响无统计学差异(MD=8.58，95%CI = 54.59-71.75)。图6 全膝关节置换中关节腔内与静脉内应用氨甲环酸术后引流量的比较Figure 6 Comparison of drainage volume after application of tranexamic acid in intra-articular route and intravenous route during total knee arthroplasty图注：图中IA TXA为关节腔内应用氨甲环酸，IV TXA为静脉内应用氨甲环酸。关节腔内

33、应用氨甲环酸与静脉内应用氨甲环酸对术后引流量的影响无统计学差异(MD=16.68，95%CI =-63.62-96.99)。图7 全膝关节置换中关节腔内与静脉内应用氨甲环酸术后血栓性并发症发生率的比较Figure 7 Comparison of thromboembolic complication rate after application of tranexamic acid in intra-articular route and intravenous route during total knee arthroplasty图注：图中IA TXA为关节腔内应用氨甲环酸，IV TXA为

34、静脉内应用氨甲环酸。关节腔内与静脉内应用氨甲环酸血栓性并发症的相对危险度无显著差异(P=0.77，95%CI=0.21- 2.87)。内与静脉内应用氨甲环酸对失血量的影响无统计学差异(MD=8.58，95%CI=-54.59-71.75)，关于该指标各项研究之间无统计学异质性(P=0.20，I=34%)，见图5。2.6 引流量 所有纳入的临床试验都报告了引流量。合并数据分析发现，关节腔内与静脉内应用氨甲环酸对术后引流量的影响无统计学差异(MD=16.68，95%CI=-63.62-96.99)，但各研究之间存在异质性(P 0.000 01，I=93%)，见图6。2.7 血栓性并发症 所有研究对

35、血栓性并发症都有记录，对患者的平均随访时间为30 d至18.3周。合并数据后，关节腔内与静脉内应用氨甲环酸血栓性并发症的相对危险度无显著差异(P=0.77，95%CI=0.21-2.87)，各项研究之间无统计学异质性(P=0.29，I=19%)，见图7。另外，将各项研究中可疑的下肢深静脉血栓病例合并入血栓性并发症后，得出的结论不变(RR=1.32，95%CI= 0.55-3.19)，且无统计学异质性(P=0.57，I=0)。2.8 亚组分析 亚组分析就静脉应用氨甲环酸的次数和关节腔内应用氨甲环酸后引流管夹闭时间分组。表2示多剂量静脉组较关节腔内应用组减少了引流量，而单剂量静脉组较关节腔内应用组

36、减少了血红蛋白丢失量。在亚组分析中，单剂量与多剂量静脉应用氨甲环酸组的氨甲环酸使用总量相似。在术后夹闭引流管时间的亚组分析中，389例属于短时间组( 2 h)，368例属于长时间组( 2 h)。如表3所示，在长时间情况下，关节内应用氨甲环酸与静脉内应用氨甲环酸止血效果无统计学差异；但当引流管夹闭时间不足2 h，关节腔内应用氨甲环酸组较静脉应用氨甲环酸组有更大的引流量和更多的血红蛋白丢失量。3 讨论 Discussion此Meta分析得出的结论是关节腔内与静脉内应用氨甲环酸在全膝关节置换术中的止血效果相似，并且在随访期间血栓性并发症的发生率也没有显著性差异。在亚组分析中，对静脉应用氨甲环酸的次数

37、与夹闭引流管时间作了进一步讨论，推荐在关节腔内应用氨甲环酸时夹闭引流管2 h。全膝关节置换后失血主要发生在手术结束至术后第1天早晨之间，到术后第3天失血才趋于停止。由于手术过程中应用全身麻醉、手术区域受损内皮细胞释放纤溶酶原激活物、止血带造成低氧与缺血再灌注等因素，造成了术后持续约18 h的纤溶亢进。当纤溶亢进得到有效抑制时，出血量则可明显减少35-36。目前的研究已表明，静脉内与关节腔内应用氨甲环酸都能显著减少膝关节置换后的出血，降低膝关节置换后的失血率20-21，37。静脉内应用氨甲环酸的支持者认为，这种应用方式可多次使用，以更好地覆盖术后纤溶亢进期。而关节腔内应用氨甲环酸的支持者则担心，

38、应用止血药物会增加血栓性并发症的风险，而关节腔内应用氨甲环酸仅有极少量药物进入血液循环。在这篇Meta分析中，由于纳入的研究多数缺乏空白组，因此仅对2种氨甲环酸使用方法的临床效果作了直接对比。空白组的缺失并非试验设计的缺陷，而是这些研究的设计者认为无论静脉与关节腔内应用氨甲环酸的临床效果已得到证实。此Meta分析中关节腔内应 用组总的输血率为10.3%，静脉应用组为10.2%，远低于1篇纳入19项临床试验的Meta分析中空白组的输血率为37.3%38。在此Meta前，已有学者对氨甲环酸不同应用途径的临床效果作了非直接对比，但结论确存在争议。Alshryda等38的结论是关节腔内应用止血效果要优

39、于静脉内应用，而Wang等39-40认为静脉内与关节腔内应用氨甲环酸的临床效果相似。此Meta分析为提高纳入研究的质量，仅纳入随机对照临床试验，并且直接与研究者取得联系，获取了部分未公开发表的数据，最后结果支持两者临床效果无显著差异的结论。临床医生对氨甲环酸在是否增加血栓性并发症的发生率上始终存在顾虑。毕竟，目前临床试验设计的初衷是为检验氨甲环酸的止血效果而非安全性。尤其对于肺栓塞等罕见并发症而言，现在的临床试验样本量都不足以得出确切的结论。有学者认为氨甲环酸关节腔内应用时，其进入血液循环的比例很低，因此认为关节腔应用时的安全性更高。但就Meta分析的数据而言，合并纳入研究的数据，血栓性并发症

40、包括可疑的下肢深静脉血栓发生率在静脉内用药组为1.4%，在关节腔内用药组为2.1%，两者无统计学差异。对比之前Meta分析中的空白对照组，此Meta分析中两个试验组的血栓发生率也明显较低。Alshryda等38就此现象提出观点认为，由于输血率降低造成了血栓性并发症的发生率降低。研究存在的局限性，包括：未包括血栓高风险人群；只检索了主要的数据库，可能存在发表偏倚；对存在异质性的评价指标血红蛋白丢失量和引流量做了亚组分析，但仍不能解释全部异质性的来源。作者贡献：冯建民与周恺棣进行Meta分析设计，实施文献检索与资料收集为王弘毅、燕宇飞、洪伟祥，周恺棣成文，冯建民审校。利益冲突：所有作者共同认可文章

41、无相关利益冲突。伦理问题：未涉及与伦理冲突的内容。文章查重：文章出版前已经过CNKI反剽窃文献检测系统进行3次查重。文章外审：文章经国内小同行外审专家双盲外审，符合本刊发稿宗旨。作者声明：第一作者对研究和撰写的论文中出现的不端行为承担责任。论文中涉及的原始图片、数据(包括计算机数据库)记录及样本已按照有关规定保存、分享和销毁，可接受核查。文章版权：文章出版前杂志已与全体作者授权人签署了版权相关协议。4 参考文献 References1 Blani A,Bellamy L,Rhayem Y,et al.Duration of Postoperative Fibrinolysis after To

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